CZ274898A3 - Azolové sloučeniny, způsob výroby a farmaceutický prostředek - Google Patents
Azolové sloučeniny, způsob výroby a farmaceutický prostředek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ274898A3 CZ274898A3 CZ982748A CZ274898A CZ274898A3 CZ 274898 A3 CZ274898 A3 CZ 274898A3 CZ 982748 A CZ982748 A CZ 982748A CZ 274898 A CZ274898 A CZ 274898A CZ 274898 A3 CZ274898 A3 CZ 274898A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- hydrogen
- methyl
- chloro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 4
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 115
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 22
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 12
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims abstract 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 20
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 19
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 16
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- -1 1,1,2,2-tetrafluoroethyl Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 5
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- 230000001857 anti-mycotic effect Effects 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229940055764 triaz Drugs 0.000 description 27
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 25
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 2-butanol Substances CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 14
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 13
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 13
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 9
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 description 7
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 7
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 5
- 241000235645 Pichia kudriavzevii Species 0.000 description 5
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 5
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 5
- HFGZFHCWKKQGIS-NOZJJQNGSA-N (2r,3r)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-methylsulfonyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol Chemical compound C([C@@](O)([C@@H](C)S(C)(=O)=O)C=1C(=CC(F)=CC=1)F)N1C=NC=N1 HFGZFHCWKKQGIS-NOZJJQNGSA-N 0.000 description 4
- NLAVGDOFBWOXTL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(1,2,4-triazol-1-yl)pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)C(C)(C)N1C=NC=N1 NLAVGDOFBWOXTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 4
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000222126 [Candida] glabrata Species 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 229940091771 aspergillus fumigatus Drugs 0.000 description 4
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 4
- 208000032343 candida glabrata infection Diseases 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHPMCKVQTMMPCG-UHFFFAOYSA-N 5,8-dihydroxy-2-methoxy-6-methyl-7-(2-oxopropyl)naphthalene-1,4-dione Chemical compound CC1=C(CC(C)=O)C(O)=C2C(=O)C(OC)=CC(=O)C2=C1O UHPMCKVQTMMPCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000222178 Candida tropicalis Species 0.000 description 3
- 241001508813 Clavispora lusitaniae Species 0.000 description 3
- 241000223218 Fusarium Species 0.000 description 3
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 3
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 3
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- QXIZZRKWAJWNRM-ZUZCIYMTSA-N (2R,3S)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxymethyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)pentan-2-ol Chemical compound C([C@@](O)([C@H](COC(F)(F)C(F)F)CC)C=1C(=CC(F)=CC=1)F)N1C=NC=N1 QXIZZRKWAJWNRM-ZUZCIYMTSA-N 0.000 description 2
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 2
- QQJIRQMOCFESJB-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol Chemical compound CCC(O)CN1C=NC=N1 QQJIRQMOCFESJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDYFMXXZCARXHE-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4-difluorophenyl)-2,2-dimethyl-4-(1,2,4-triazol-1-yl)butane-1,3-diol Chemical compound C=1C=C(F)C=C(F)C=1C(O)(C(C)(CO)C)CN1C=NC=N1 UDYFMXXZCARXHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RALRVIPTUXSBPO-UHFFFAOYSA-N 4-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-4-ol Chemical compound C=1C=C(Cl)C(C(F)(F)F)=CC=1C1(O)CCNCC1 RALRVIPTUXSBPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001019659 Acremonium <Plectosphaerellaceae> Species 0.000 description 2
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 2
- 201000002909 Aspergillosis Diseases 0.000 description 2
- 241001261360 Aspergillus alliaceus Species 0.000 description 2
- 208000036641 Aspergillus infections Diseases 0.000 description 2
- 241001465318 Aspergillus terreus Species 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 2
- 241001527609 Cryptococcus Species 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000690372 Fusarium proliferatum Species 0.000 description 2
- 241000233732 Fusarium verticillioides Species 0.000 description 2
- 241000159512 Geotrichum Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 241000144128 Lichtheimia corymbifera Species 0.000 description 2
- 241000235395 Mucor Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000223259 Trichoderma Species 0.000 description 2
- 241001045770 Trichophyton mentagrophytes Species 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 2
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 235000015141 kefir Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- HOLRRUHNURKNFA-HNNXBMFYSA-N (2S)-2-(4-fluorophenyl)-3,3-dimethyl-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethylsulfanyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol Chemical compound C([C@@](O)(C(C)(CSC(F)(F)C(F)F)C)C=1C=CC(F)=CC=1)N1C=NC=N1 HOLRRUHNURKNFA-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- QDDHDJWGQRHCPF-RNCFNFMXSA-N (2r,3s)-3-(2,4-dichlorophenyl)-2-methyl-4-(1,2,4-triazol-1-yl)butane-1,3-diol Chemical compound C([C@](O)([C@@H](CO)C)C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)N1C=NC=N1 QDDHDJWGQRHCPF-RNCFNFMXSA-N 0.000 description 1
- QDDHDJWGQRHCPF-TVQRCGJNSA-N (2s,3r)-3-(2,4-dichlorophenyl)-2-methyl-4-(1,2,4-triazol-1-yl)butane-1,3-diol Chemical compound C([C@@](O)([C@H](CO)C)C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)N1C=NC=N1 QDDHDJWGQRHCPF-TVQRCGJNSA-N 0.000 description 1
- 125000006002 1,1-difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromo-4-chloroiminocyclohexa-2,5-dien-1-one Chemical compound ClN=C1C=C(Br)C(=O)C(Br)=C1 JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLVALLQETQTQMV-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethanol Chemical compound OCCN1C=NC=N1 CLVALLQETQTQMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBDUVQFCLIBWLZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenyl)-3-methyl-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol Chemical compound C=1C=C(F)C=C(F)C=1C(O)(C(COC(F)(F)C(F)F)C)CN1C=NC=N1 JBDUVQFCLIBWLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEVZWVIVHOVSJK-UHFFFAOYSA-N 4-(1,2,4-triazol-1-yl)butane-1,3-diol Chemical compound OCCC(O)CN1C=NC=N1 IEVZWVIVHOVSJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 241001480043 Arthrodermataceae Species 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006414 CCl Chemical group ClC* 0.000 description 1
- 244000197813 Camelina sativa Species 0.000 description 1
- 241000222173 Candida parapsilosis Species 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N F[CH]F Chemical compound F[CH]F JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 108010081348 HRT1 protein Hairy Proteins 0.000 description 1
- 102100021881 Hairy/enhancer-of-split related with YRPW motif protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 244000285963 Kluyveromyces fragilis Species 0.000 description 1
- 235000014663 Kluyveromyces fragilis Nutrition 0.000 description 1
- 241001539803 Magnusiomyces capitatus Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 206010065764 Mucosal infection Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910004803 Na2 WO4.2H2 O Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000058882 Rhinolophus pusillus Species 0.000 description 1
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 206010042938 Systemic candida Diseases 0.000 description 1
- 241000223230 Trichosporon Species 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000179532 [Candida] cylindracea Species 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000002543 antimycotic Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007980 azole derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDQSJQSWAWPGKG-UHFFFAOYSA-N butane-1,1-diol Chemical compound CCCC(O)O CDQSJQSWAWPGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N butanethiol Chemical compound CCCCS WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFLBHTZRLVHUQC-UHFFFAOYSA-N butyl methanesulfonate Chemical compound CCCCOS(C)(=O)=O LFLBHTZRLVHUQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000037304 dermatophytes Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 229940124452 immunizing agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J sodium diphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-N sodium;hydron;carbonate Chemical compound [Na+].OC(O)=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001650 tertiary alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- BFKJFAAPBSQJPD-UHFFFAOYSA-N tetrafluoroethene Chemical group FC(F)=C(F)F BFKJFAAPBSQJPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYCLIXPGLDDLTM-UHFFFAOYSA-J tetrapotassium;phosphonato phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O RYCLIXPGLDDLTM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M thioacetate Chemical compound CC([S-])=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D233/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Devices For Medical Bathing And Washing (AREA)
Description
Předkládaný vynález se týká antimykotických sloučenin pro s humánní a veterinární použití a zvláště azolových sloučenin s antimykotickými účinky pro léčení a prevenci infekcí lidí a zvířat způsobených houbami a kvasinkami.
Dosavadní stav techniky io Mezi v literatuře známými antimykotickými sloučeninami tvoří důležitou třídu tzv. azoiové deriváty, které zahrnují některé sloučeniny používané v,terapii..jako.-jsou fluconazol (The Merck Index, XI vyd., No. 4054, str. 645), itraconazol (The Merck Index, XI ěd, No. 5131, str. 825) a ketoconazol (The Merck Index, XI ed, No. 5181, str. 835).
Pokud je však známo, žádná z těchto sloučenin nemá vyznačený antimykotický účinek proti některým příležitostně patogenním kmenům hub, které u některých pacientu se sníženou imunitou způsobují dokonce smrtelné infekce.
Mezi azoiové deriváty známé jako antimykotika pro humánní nebo veterinární použití patří velký počet sloučenin charakterizovaných přítomností skupiny terciárního alkoholu ve svém vzorci:
R OH R' k 1 ( '%-C—C-Y-A (1)
CH2 R I
Az
• · ·#·»·*<
« · 9 9 9 99 999 9 · * * ·*· 9 9 · ··· ·«·· »·· ·· ·· ·*
-2 ., ,kde Az znamená triazolovou nebo. imidazolovou skupinu, X’ je s výhodou chlor, fluor nebo trifluormethyl, R je s výhodou atom vodíku, chlor nebo fluor, R’ a R, které jsou stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo alkylové skupiny, Y je S, SO, SO2 nebo
O a A je alkyl; které budou dále označovány jako azoly terciárních alkoholů.
Mezi těmito azoly terciárních alkoholů uvádíme jako příklad sloučeniny popisované v evropských patentových přihláškách No. 54974 (Sumitomo Chemical Company Limited), No. 61835 (Imperiál
Chemical Industries PLC), No. 107392 (Pfizer Limited), No. 140154 (Sumitomo Chemical Company Limited), No. 178533 (Sumitomo Pharmaceutical Company Limited), No. 435081 (SS Pharmaceutical Co. Ltd.) a No. 473387 (Sankyo Company Limited).
U některých z těchto sloučenin se popisuje významný antimykotický účinek, i když někdy jen obecně, a to jak místní tak systémový. Pokud je však autorům vynálezu známo, jediná sloučenina, na jejímž vývoji se pracuje, je sloučenina známá jako genaconazol (2R,3R) a-(2,4-difluorfenyl-a-[1 -(rnethylsulfonyl)ethyl]. 1H-1,2,4-triazol-1 -ethánol, popisovaná v evropské patentové přihlášce
No. 178533.
V poslední době byly v evropské patentové přihlášce No. 679647 (Nihon Nohyaku Co. Ltd.) popisovány vyšší homology azolů terciárních alkoholů vzorce I jako sloučeniny s dobrými antimykotickými účinky proti Candida albicans, a charakterizované tím, že skupina A je popřípadě substituovaný fenyl nebo heterocykl.
Nyní bylo zjištěno, že jednotlivé enantiomery azolových derivátů vzorce • · ♦ · « · · · • · · « « · *
kde
Ri znamená chlor, fluor, brom nebo trifluormethyl;
R2 znamená atom vodíku, chlor, fluor, brom nebo trifluormethyl;
Z znamená CH nebo N;
R3l R4 a RSl které jsou stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo C1-C4 alkyl, s podmínkou, že R4 je různé od Rs, jestliže R3 znamená atom vodíku;
X znamená O, S, ŠO nebo S02;
R6 znamená C1-C5 polyfluoralkyiovou skupinu obsahující alespoň dva atomy fluoru a popřípadě další atomy halogenu, zvolené z chloru a bromu;
mají vyznačený široký antimykotický účinek proti houbám patogenním pro lidi i zvířata, zvláště také proti houbovým kmenům rezistentním k antirnykotikům používaným při léčení, a zvláště proti příležitostně patogenním houbovým kmenům způsobujícím infekce u pacientů s oslabenou imunitou, a jsou účinné jak místně tak i systémově.
Některé ze sloučenin vzorce II, zvláště sloučeniny kde X znamená O nebo S, jsou obsaženy v evropské patentové přihlášce
No. 315946 (Presidenza del Consiglio dei Ministři - Uffcio de! Ministero per ii Coordinamento delle Iniziative ,per la Ricerca Scientifica e .Tecnologica) a udává se o nich, že'jsou použitelné i· . .· · zemědělství jako . imunizační prostředky proti, patologickým^ stavům • 9 · • · « · • · 9
9· · * * * «· ®
-4způsobeným houbami a jako fytoreguiátory pro dosažení výhodného růstu.
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu jsou proto sloučeniny vzorce
kde
Rí znamená chlor, fluor, brom nebo trifluormethyl;
R2 znamená atom vodíku, chlor, fluor, brom nebo trifluormethyl;
Z znamená CH nebo N;
R3, R4 a Rs, které jsou stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo C1-C4 alkyl, s podmínkou, že R4 je různé od Rs jestliže.R3 je atom vodíku;
X znamená O, S, SO nebo SO2;
R6 je C1-C5 polyfluoralkylová skupina obsahující alespoň dva atomy fluoru a popřípadě jiné atomy halogenu zvolené ze skupiny chloru a bromu;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli s kyselinami.
Podmínka ve vzorci ll-A má za cíl vylaučit sloučeniny . nárokované v evropské patentové přihlášce No.- 272679.
• 4 444 4 · · *
44 »«4444444
4 444 4 · 4
4444 4444 444 44 44 4«
-5Dalším předmětem předkládaného vynálezu jsou sloučeniny vzorce ll-A a jejich farmaceuticky přijatelné soli pro použití jako léčiva.
Atom uhlíku označený hvězdičkou má absolutní konfiguraci definovanou ve vzorci. Podle konvence Cahna, Ingolda a Preloga je konfigurace tohoto atomu uhlíku R nebo S v závislosti na uspořádání priority dalších substituentů.
Sloučeniny vzorce ll-A mohou také obsahovat druhé centrum chirality, jestliže R3 a R4 jsou od sebe odlišné a mohou tedy tvořit diastereoizomery. Diastereoizomery vzorce ll-A podle předkládaného vynálezu jsou diastereoizomery threo.
Sloučeniny vzorce ll-A mají silné antimykotícké účinky s širokým spektrem, zvláště proti kmenům Candida spp a Cryptococcus neoformans rezistentním na fluconazol a itraconazol, proti Candida glabrata, Candida krusei, Aspergillus spp a Fusarium spp rezistentním na itraconazol a stejně jako předchozí sloučeniny proti patogenním kmenům odpovědným za houbové infekce u pacientů s oslabenou imunitou, a jsou použitelné pro léčení a prevenci houbových a kvasinkových infekcí u lidí a zvířat.
Termín CtC4 alkyl pro R3, R4 a R5 znamená methyl, ethyl, n20 propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek.-butyl a t.-butyl, kde skupiny methyl a ethyl jsou výhodné.
Termín C1-C5 polyfluoralkylová skupina obsahující alespoň dva atomy fluoru s výhodou znamená difluormethyl, trifluormethyl, 1,1,2trif luor-2-chlorethyl, 1,1-difluorethyl, 2,2,2-trif luorethyl, 1,1,225 trif luorethyl, 1,1,2,2-tetrafluorethyl, 1,1,2,3,3,3-hexafluorpropyl,
2,2,3,3-tetrafluorpropyl a jejich izomery, přičemž nejvýhodnější je skupina 1,1,2,2-tetrafluorethylová.
Soli sloučenin vzorce ll-A jsou soli s farmaceuticky přijatelnými organickými a anorganickými kyselinami jako je kyselina ,30 chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková; dusičná, fosforečná, • « * * » ·· • · · · ·♦· · · • « · · · · *·» ·· ·· ··
octová, šťavelová, jablečná, benzoová, benzensulfonová, methansulfonová, 4-methylbenzénšulfonová, fumarová, mléčná, vinná, citrónová a glukonová.
Výhodné sloučeniny vzorce II-A jsou sloučeniny, kde Rí je chlor 5 nebo fluor, R2 je atom vodíku, chlor nebo fluor, R3 je methyl nebo ethyl, R4 a Rs, které jsou stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, methyl nebo ethyl, Z je N a Re je 1,1,2,2-tetrafluorethylová skupina.
Výhodnější sloučeniny vzorce ll-A jsou sloučeniny, kde Rí je chlor nebo fluor, R2 je atom vodíku, chlor nebo fluor, R3 je methyl . .·. w m Lm, λ λ X l*i t J Cl C? L· X * «** ί « Λ( i m X λ « μ Λ Λ 1¾ Λ »*ι iwrt A w Λ Λ Α η rt I I A ιυ n6D0 cuiyi, 1X4 3 γ\5» Kl5i5 jouu oicjnc iicuu 1 utne,, dium vodíku, methyl nebo ethyl, Z znamená N, R6 je 1,1,2,2tetrafluorethylová skupina a X je O nebo S02.
Specifické příklady výhodných sloučenin vzorce ll-A jsou následující sloučeniny:
(2R, 3S) 1 -(1H-1,2,4-triazolyl-2-(2,4-difluorfenyl)-3-ethyl-4-(1,1,2,2,tetrafluorethoxy)-2-butanol (2R.3S) 1 -(1 H-1,2,4-triazo ly 1)-2-(2,4-d ichlo rfenyl)-3-methy 1-4-(1,1,2,2tetrafluorethoxy)-2-butanol (2R,3R) 1-(1H-1,2,4-triazolyl)-2-(2,4-dichlorfenyl)-3-methyl-4-(1,1,2,220 tetrafluorethylthio)-2-butanol (2R.3S) 1 -(1 H-1,2,4-triazolyl)-2-(2,4-dif luorfenyi)-3-methyl-4-(1,1,2,2tetrafluorethoxy)-2-butanol (2R,3R) 1-(1 H-1,2,4-triazolyl-2-(2,4-difluorfenyl)-3-methyl-4-(1,1,2,2tetrafluorethyithio)-2-butanol (2R,3S) 1 -(1 H-1,2,4-triazo lyl)-2-(4-ch lorfeny l)-3-methy l-4-( 1,1,2,2tetrafluorethoxy-2-butanol (2R, 3 R) 1 -(1 H-1,2,4-triazolyl)-2-{4-chlorfenyl)-3-methyj-4-(1,1,2,2,tetrafluorethylthio)-2-butanoi
AAAA AAAA
A A * A A * · • A A A A AA· A · • * · AAA • · · A A A A A*
- 7 (2R) 1 -(1H-1.2,4-triazolyí)-2-(2,4-dif(uorfenyl)-3,3-dimethyl-4(1,1,2,2,tetrafluorethoxy)-2-butanol (2R.3S) 1 -(1 H-1,2,4-triazolyi)-2-(4-fluorfenyl)-3-methyl-4-(1,1,2,2tetrafluorethoxy)-2-butanól (2R,3R) 1-(1H-1,2,4-triazolyl)-2-(4-fluorfenyl)-3-methyí-4-(1,1,2,2tetrafluorethylthio)-2-butanol
- (2S) 1 -(1 H-1,2,4-triazolyl)-2-(4-chlorFenyl)7-3,3-dimethyl-4-(1,1,2,2tetrafluoretho'xy)-2-butanoí (2S) 1-(1H-1,2,4-triazolyl)-2-(4-chlorfenyl)-3,3-dimethyl-4-(1,1.2,2io tetrafluorethylthio)-2-butanol (2S) 1-(1 H-1,2,4-triazolyl)-2-(4-fluorfenyl)-3,3-dímethyl-4-(1,1,2,2tetrafluorethoxy)-2-butáriol· ' · · · (2S) 1 -(1 H-1,2,4-triazolyl)-2-(4-f luorf enyl)-3,3-diméthyl-4-(1,1,2,2tetrafluorethylthio)-2-butanol (2R,3R) 1 -(1 H-1,2,4-triazo lyl)-2-(2,4-dichlorfenyl)-3-methy 1-4-(1,1,2,21 tetrafuorethylsulfonyl)-2-butanol
Sloučeniny vzorce ll-A kde X je 0 nebo S, je možno vyrobit podle syntetického schématu popsaného v. již citované evropské patentové přihlášce No. 315946 vycházeje z vhodných meziproduktů v opticky aktivní formě.
Sloučeniny vzorce ll-A kde X je SO nebo SO2 je možno získat z odpovídajících sloučenin vzorce ll-A kde X je S běžnými způsoby oxidace. Jako oxidační činidla se s výhodou používá peroxidu vodíku halogenanů nebo peroxokyselin popřípadě v přítomnosti katalyzátoru.
S výhodou se příprava sloučenin vzorce ll-A kde X je O nebo S
I provádí přídavkem polyfluorolefinu vzorce i
CF2=C-X1 , .
(III) '
X2 « · ♦ ♦ < kde X i a X2, které jsou stejné nebo různé, znamenají F, Cl nebo CF3;
nebo reakcí polyfluorovaného alkoholu vzorce
R7-CH2-OH (IV) kde R7 je Ci-Cí polyfluoralkylová skupina obsahující alespoň dva atomy fluoru, popřípadě další atomy halogenu zvolené ze skupiny chloru a bromu;
s opticky aktivním meziproduktem vzorce
kde Rt, R2, R3, R4, Rs a Z jsou jak definováno výše a X znamená O nebo S;
nebo s jejich reaktivními deriváty, jako je například mesylát, tosylát nebo trifluormethansulfonát.
Opticky aktivní meziprodukty vzorce V mohou být'připraveny následujícími známými způsoby.
Například sloučeninu vzorce V je možno připravit rozštěpením odpovídajících racemických směsí jako jsou směsi popisované ve výše citované evropské patentové přihlášce No. 315946 nebo v US patentu No. 5134152.
Alternativně mohou být sloučeniny vzorce V kde X je S, připraveny z odpovídajících sloučenin vzorce V kdé X je O známými způsoby. - :
-9<0*· 000* ( i * Dále bylo zjištěno, že zvláště výhodné pro přípravu sloučenin vzorce V, kde X je O a R3 a R4 znamenají obě methyl, je enzymatické rozštěpení stereoselektivní acylací a následná hydrolýza.
Ačkoliv enzymatické štěpení stereoselektivní acylací je známo 5 pro výrobu nižších homologů terciárních alkoholů sloučenin vzorce V (viz např. mezinárodní patentová přihláška WO 94/24305 - Zeneca Limited), je překvapující, že je ho možno také použít pro výrobu sloučenin vzorce V, kde X je O a R3 a R4 znamenají obě methyl.
Ve skutečnosti nejsou v těchto sloučeninách pouze přítomny io dvá uhlíkové atomy mezi skupinami určenými k acylací a asymetrickým atomem uhlíku, ale navíc je jeden z těchto uhlíků disubštituovaný, což představuje významnou sterickou zábranu.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je . proto způsob enzymatického rozštěpení sloučenin vzorce V kde X je O, a R3 a,R4 is jsou obě methyl, který zahrnuje jejich stereoselektivní. acylací a následnou hydrolýzu.
Alternativně mohou být sloučeniny vzorce V kde X je O a R5 je atom vodíku, připraveny redukcí odpovídajících kyselin vzorce
kde R1t R2i R3, R4 a Z jsou jak definovány výše.
Sloučeniny vzorce VI jsou známé a mohou být snadno připraveny známými způsoby (Bártroli J. a další, J. Qrg. Chem. 1995, 60, 3000-3012). Γ. · '? č · \r'
Soli sloučenin vzorce ll-A mohou být vyrobeny běžnými způsoby, například míšením ekvimolárních množství sloučeniny ll-A a zvolené kyseliny v roztoku a oddělením soli srážením a filtrací nebo odpařením rozpouštědla.
. Sloučeniny vzorce ll-A a jejich soli jsou antimykotické sloučeniny použitelné při léčení a prevenci houbových a kvasinkových infekcí u lidí a zvířat. Sloučeniny vzorce ll-A podle předkládaného vynálezu mají antimykotický účinek proti kvasinkám, vláknitým houbám, dermatofytům a dimorfním houbám.
Antimykotický účinek by! vyhodnocován in vitro jako hodnota
ICgo a jako hodnota MIC (minimální inhibiční koncentrace) pro velký počet kmenů, jako např. Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Trichophyton mentagrophytes, Aspergillus fumigatus, Candida parapsitosis, Candida lusitaniae, Candida kefyr, Candida tropicalis, is Candida krusei, Candida glabrata, Aspergillus niger a Fusarium spp.
Je důležité zdůraznit, že sloučeniny vzorce ll-A podle předkládaného vynálezu se ukázaly jako účinné proti všem kmenům Candida spp. a Cryptococcus neoformans, které byly brány v úvahu včetně kmenů rezistentních na fluconazol, itraconazol a genaconazol.
Zvláště významný antimykotický účinek byl zjištěn také proti kmenům Candida glabrata a Fusarium spp, rezistentním na itraconazol a genaconazol, a proti Candida krusei a Aspergillus fumigatus, rezistentním na fluconazol a genaconazol, přičemž všechny tyto kmeny jsou patogeny odpovědné za infekce u pacientů s oslabenou imunitou.
Antimykotický účinek sloučenin vzorce ll-A podle předkládaného vynálezu byl hodnocen také ve srovnání s účinkem odpovídajících enantiomerů.
V některých případech byl účinek těchto enantiomerů áó i Srovnatelný s~ účinkem, referenčních· sloučen i ri; nicméně byl ve všech
9 9 9 · ·· • · · 9 99 · 9 ·
9 9 · · ·
9·· 99 99 ··
9 9 ·9··
-11 případech výrazně nižší než účinek sloučenin vzorce ll-A podle předkládaného vynálezu.
Antímykotický účinek in vivo byl určován jak intraperitoneálně tak i orálně na modelu Candida experimentálně indukovaném u myši i 1 s proti kmenům Candida aibicans citlivým na fluconazol a itraconazol.
Ochranná dávka 50 % (PD5o) sloučenin vzorce ll-A byla určována v testech in vivo a bylo zjištěno, že je alespoň srovnatelná s jednou z referenčních sloučenin.
Sloučeniny vzorce ll-A podle předkládaného vynálezu jsou proto ic účinné na-,-. široké rozmezí · hlubokých mykóz, zvláště proti příležitostným patogenním činitelům odpovědným za infekce u pacientů se sníženou imunitou, je možno je podávat místně, orálně a párěntařálně a mají dobrý terapeutický index.
Sloučeniny vzorce ll-A jsou tedy použitelné u lidí i zvířat pro u is léčení a prevenci systémových a mukózních infekcí způsobených '' houbami a kvasinkami.
Jak bylo zdůrazněno, silný farmakologický účinek sloučenin vzorce ll-A, který se ukázal také proti kmenům rezistentním na antimykotika používaná při léčení a proti izolovaným kmenům ao odpovědným za infekce u pacientů se sníženou imunitou je zvláště překvapující vezmeme-lí v úvahu, že u sloučenin popisovaných v evropské patentové přihlášce No. 315946 se udávalo, že jde o imunizační činidla pro patologické stavy způsobené houbami a fytoregulátory pro zlepšení růstu a oba tyto účinky jsou omezeny pro zemědělské použití.
Farmakologický účinek sloučenin vzorce ll-A je ještě více překvapující vezmeme-li v úvahu, že sloučeniny, které mají některé strukturní skupiny společné s azoly terciárních alkoholů popisovanými v literatuře, jsou současně charakterizovány přítomností řetězce ť a . . 30-; obsahujícího;- d,va? ? atomy uhlíku mezi i atomem uhlíku nesoucím :
* · 0 • 0 e • 0 ·
000 ·
0 00 *0 0 0 ·
0 0 00 ·
-12hydroxylovou skupinu a atom kyslíku nebo. síry a jednoduše } polyfiuorovaným alkylem ve skupině obsahující ether nebo síru.
Pokud je nám známo, kombinace těchto strukturních rysů dosud nebyla v literatuře mezi sloučeninami třídy azolových terciárních alkoholů s antimykotickým účinkem pro použití pro léčení lidí a zvířat popsána.
Pro použití při léčení lidí a zvířat mohou být sloučeniny vzorce ll-A podávány ve směsi s vhodným nosičem zvoleným podle cesty podání. Proto další předmět předkládaného vynálezu zahrnuje . I.
io farmaceutické prostředky obsahující terapeuticky účinné množství jedné ze sloučenin vzorce ll-A ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Například sloučeniny vzorce ll-A nebo jejich soli mohou být orálně podávány ve formě tablet, kapslí, roztoků nebo suspenzí. Co se is týče parenterálního podávání, například intravenóžní, intramuskulární • 1 nebo subkutánní cestou, sloučeniny vzorce ll-A nebo jejich soli jsou ve formě sterilního vodného roztoku. Alternativně mohou být sloučeniny vzorce ll-A nebo jejich soli podávány ve formě čípků nebo pesarú. Pokud se týká místního podávání, sloučeniny vzorce ll-A nebo <
jejich soli jsou s výhodou formulovány jako krémy nebo prášky. Pro orální nebo parenterální podávání je denní dávka sloučeniny vzorce ΙΙΑ obecně v rozmezí 0,1 až 50 mg/kg* s výhodou mezi 1 a 20 mg/kg, která může být rozdělena do jedné nebo více rozdělených dávek.
Pro lepší ilustraci vynálezu se uvádějí následující příklady.
9999 9999 ,3
- 13 • . A' « 9 9 » · 99« 9 * '·’·«
9 . · * 9 9 9 . '*!
999 «9 9 9 »« ψ ’ ·’ι
Příklady provedení vynálezu ,
Příklad 1 \
Enzymatické kinetické rozštěpení (±) 3-(2,4-difluorfenvl)-2,2-dimethyl- 4
4-(1 H-1,2,4-triazol-1 -yl)-1,3-butandiolu 5 a) Izomer (+)
Enzym (3 g; lipáza z Candida cilindracea typ VII - Sigma) byl přidán za důkladného míchání při teplotě 30 °C k roztoku (±) 3-(2,4difluorfenyl)-2,2-dimethyl-4-(1 H-1,2,4-triazol-1 -yl)-1,3-butandiolu (2,97 g; 10 mmol) v chloroformů (60 ml) a vinylacetátu (1,9 ml; 20 mmol).
Po 72 hod byla suspenze zfiltrována a byl přidán další enzym (3 g) za stálého míchání při teplotě 30 ’C po dalších 24 hod.
Suspenze byla zfiltrována, pevná fáze promyta chloroformem ;
(20 ml) a organická fáze odpařena za sníženého tlaku.
Zbytek byl čištěn chromatograficky na silikagelu (eluent 15 ethylacetáfchexan = 60:40) za získání (-) 3-(2,4-difluorfenyl-3-hydroxy2.2- dimethyi-4-(1H-1I2,4-triazol-1-yl)butylačetátu (1,63 g; e.e. 88% chirální HPLC - kolona CHIRACEL-OD, eluent. hexandzoprúpanol =
70:30) a (+)3-(2I4-difÍuorfenyl-2,2-dimethyl-4-(1H-1,2,4-trÍazol-1-yl)1.3- butandiolu (1,3 g; e.e. 79 % chirální HPLC).
Izomer (+), který byl takto získán (1,3 g), byl zpracován za stejných podmínek působením lipázy po dobu 17 hod.
Za stejných podmínek působení enzymů a izolace bleskovou chromatografií byl získán (+) 3-(2,4-difluorfenyl-2,2-dimethyl-4-(1H1,2,4-triazol-1 -yl)-1,3-butandiol (0,92 g; výtěžek 62 %) jako bílá pevná látka.
[α]ο2θ= + 43,4 °C (c =1 %, methanol)
Chirální HPLC = e.e. 95 % *
Teplota tání 1 Í6,5 < 117,5’C ; J , ;; ř £
- 14 • · * to • to·· ···· . 1H-NMR identická jako pro racemickou směs. b) Izomer (-) (-) 3-(2l4-dlfluorfenyl)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-(1H-1,2,4triazol-1 -yl)butylacetát pískaný v předcházejícím kroku (a) (1,63 g) byl rozpuštěn v 0,05M pH 7 fosfátového pufru (400 ml) a acetonu (50 ml)..
K roztoku byl za míchání při 30 °C přidán enzym (1,6 g; lipáza z Candida cilindracea typ VII) a pH bylo udržováno v průběhu reakce přidáváním 0,1 M hydroxidu sodného.
Po 5 hod bylo pH upraveno na 4 koncentrovanou kyselinou ίο . chlorovodíkovou a extrakce byla provedena ethylacetátem (3 x
100 ml).
Z organické fáze byla nad síranem sodným odstraněna voda a odpařením za sníženého tlaku byl získán olejovitý zbytek.
Po bleskové chromatografií . na silikagelu (eluent is ethylacetáthexan = 60:40) byl získán (-) 3(2,4-difluorfenyl-2,2dimethyl-4-(1 H-1,2,4-triazol-1-yl-1,3-butandiol (1,20 g; výtěžek 80 %) jako bílá pevná látka.
[a]D 20 = - 46,2 ’C (c = 1 %, methanol)
Chirální HPLC = e.e. 98,4 %
2o Teplota tání 117-118 °C 1H-NMR identická s racemickou směsí.
Příklad 2
Výroba (-) (2S.3R)-3-(2.4-dlfluórfenyl)-2-methvl-4-(1 H-1,2,4-triazol-1 25 yl)-1,3-butandiolu
K roztoku kyseliny (2R,3R-3-(2,4-difluorfenyl-3-hydroxy-2methyl-4-(1 H-1,2,4-triazol-1 -yl)butanové (0,88 g; Ž,97 mmol) v ’bézvodém'7 tetrahydrofuranu (6,5;;ml) byl po> kapkách’ přidáván 7
0 00
00 00*0 0
0 0 0 0
0 0
-15 trifluoretherát boru (0,365 ml; 2,97 ΐ mmol) a směs byla vařena pod zpětným chladičem 30 min.
K výslednému roztoku byl po kapkách přidán při 55 °C 10M roztok borandimethylsulfidu v tetrahydrofuranu (0,356 ml; 3,56 mmol) a var pod zpětným chladičem byl udržován 6 hod.
Po ochlazení na 4 C, byl přidán roztok voda:tetrahydrofuran = 1:1 (3 ml) a potom 5M soda (8 ml) a směs byla vařena pod zpětným chladičem 12 hod.
Tetrahydrofuran byl odpařen za sníženého tlaku, směs byla .10 extrahována chloroformem (5x10 ml), z organické fáze byla a , . odstraněná voda a odpařením byl získán pevný zbytek, který byl krystalizován ze směsi benzen:hexan = 1:1 (20 ml) za získání () (2S,3R)-3-(2,4-difluorřenyf)-2-methyl-4-(1H*1I2,4-triazol-1-yl)-1,3butandiolu (0,76 g; výtěžek 90 %).
Teplota tání 93 - 95 °C [a]o20 = - 59,6 °C (c = 1 %, methanol) 1H-NMR (CDCIa): 7,93 (s,1H); 7,74 (s,1H); 7,48-7,33 (m, 1H); 6,836,68 (m, 2H); 5,40 (s-široký, 1H); 4,97 (d,ÍH); 4,78 (d,1H); 4,00 (dd,1 H); 3,80 (dd, 1H); 3,10 (s-široký, 1H); 2,45-2,25 (m,1H); 0,85 (d,
3H).
Podobným postupem byly připraveny následující sloučeniny:
(-) f2S.3R)-3-(2,4-dichlorfenyl)-2-methvl-4-(1H-1,2,4-trÍazol-1-yl)-1,3butandiol
Výtěžek 87 %
Teplota tání 108 -110’C [a]D 20 = - 90,7 °C (c = 1 %, methanol)
» * · ·* · » ·· • » » * · · * ··* · · « · · · · · · · ···· ···» ·· ·· 99 ♦ ·
-16 ....... (+) (2R,3S)-3-(2,4-dichlorfenyl)-2-methvl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-vl)-1.3- _ .
butandiol
Výtěžek 91 %
Teplota 110-111 °C s [a]D 20 = + 87,0 °C (c = 1 %, methanol) (-) (2S,3R)-2-ethvi-3-(2,4-difluorfenvl)-4-(1H-1,2.4-triazol-1-yl)-1.3butandiol Výtěžek 90 %
Teplota tání 75 - 77 °C io [a]D 20 = - 41,1 °C (c = 1 %, methanol)
Chirální HPLC (hexan:izopropanol - 70:30) -e.e. 92 % 1H-NMR (CDCI3): 7,89 a 7,71 (2s, 2H, 2CH-triaz.); 7,40-6,62 (m; 3H,
Ar); 5,30 (s-široký, 1H, OH); 4,98-4,70 (m, 2H, CH2-triaz.); 4,12-3,87 (m, 2H, CH2-0H); 2,80 (s-široký, 1H, CH2-OH); 2,05-1,93 (m, 2- *CH15 CH2-CH3); 1,60-0,98 (m, 2H, CH-*CH2-CH3); 0,81 (t, 3H, CH-CH2*CH3).
Příklad 3
Výroba (-) 2-(2.4-difluorfenyl)-4-(1.1.2.2-tetrafluorethoxy)-3,320 dimethyl-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanolu (sloučenina 1A)
Roztok (-) 3-(2,4-difluorfenyl)-2,2-dimethyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1yl)-1,3-butandiol (5 g;16,8 mmol), připravená podle popisu v příkladu 1, a dimethylsulfoxid (8 ml) v toluenu (60 ml) byl za míchání smísen při - 5 °C s práškovým hydroxidem draselným (533, mg; 9,5 mmol).
Reakční atmosféra byla nahrazena tetrafluorethylenem a směs byla za míchání udržována při - 5 °C 90 min. 1
-17. Po přidání vody (120 ml) byla organická fáze promyta 5% kyselinou chlorovodíkovou (80 ml) a potom smísena s bezvodým hydrogenuhličitanem sodným (6,5 g) a míchána 30 min.
Kapalná fáze byla odfiltrována a rozpouštědlo odpařeno za s sníženého tlaku za získání olejovitého zbytku, který byl čištěn bleskovou chromatografií (eluent hexamethylacetát = 6:4) za získání sloučeniny 1A (5,2 g; výtěžek 79 %) jako bílé pevné látky.
[α]ο2θ = - 48,5 °C (c = 1 %, methanol)
Chirální HPLC = e.e. >99,8 % io Teplota táni 46 - 47 eC 1H-NMR (CDCI3): 8,01 (d,1H, CH-Tetr.); 7,69 (s, 1H. CH-Cat); 7,636,56 (ni, 3Ή, Ar); 5,70 (tt, 1H, JHF=53,4 Hz, CHF2); 5,33 (s-široký, 1H, . OH); 5,29-4,41 (m, 2H, CH2-triaz.); systém AB: VA=4,19, VB=3,75, JAB=9,8 Hz, CH2-O; 1,06 (d, 3- JHF=2,4 Hz, CH3); 0,98 (s, 3H, CH3).
is Podobným způsobem byly připraveny následující sloučeniny.
(+) 2-(2,4-difluorfenyl)-4-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)-3,3-dimethvl-1-2,4triazol-1-yl-)-2-butanol (sloučenina 1B)
Výtěžek 74 % [cc]D 20 = + 45,9 °C (c = 1 %, methanol)
Chirální HPLC (hexan:izopropahol = 85:15) = e.e. 99,2 %
Teplota tání 47,1 - 49,1 °C 1H-NMR byla identická se sloučeninou 1A (-) f2R,3S)-2-f2,4-difluorfenyl)-4-f1.1,2,2-tetrafluorethoxv)-3-methvl-1(1H-2,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol (sloučenina 2A)
Bezbarvý olej - výtěžek 72 % [a]o20 = - 54,7 °C (c = 1 %, methanol) ’ í { Chirální HRLC (hexartizopropanol =:80:20) =ie.e.· 99 % 7 ; v < •i
• ·
-18, nitrát, (krystalizovaný z izopropyletheru) , .
Teplota tání 147,5 - 148,5 °C 1H-NMR (CDCb): 9,77 a 8,09 (2s, 2H, triaz.); 7,39-6,69 (m, 5H, OH e HNO3); 5,76 (tt, 1H, JHF=53,1 Hz, CHF2); systém AB: Va=5,12,
Vb=4,95, Jab=14,4 Hz, *CH2-triaz.; část AB systému ABX: Va=4,37,
Vb=3,96, Jáb=10,5 Hz, Jax=7,4 Hz, Jbx=4,8 Hz; CH2-O; 2,72-2,55 (m, 1H, *CH-CH3); 0,86-0,81 (s, 3H, *CH3-CH).
(-) (2R,3S)-2-(2,4-dichlorfenyl)-4-(1,1.2,2-tetrafluorethoxy)-3-methvl-11H-1.2,4-trÍazol-1-vl)-2-butanol (sloučenina 3A) io Bezbarvý olej - výtěžek 73 % [a]D 20= - 77,7 °C (c = 1 %, methanůl) . . Chirální HPLC (hexan:izopropanol = 90:10) = e.e. > 99,8 % nitrát (krystalizovaný z izopropyletheru)
Teplota tání 120,3 - 121,3.°C 1H-NMR (CDCIa):.9,74 a 8,07 (2s, 2H, triaz.); 7,44,(d, 1H, JHH=8,6 Hz,
C*-CH-CH-C-CI); 7,35 (d, 1H, JHH =2,2 Hz, C-CI-CH-C-CI); 7,08 (dd, 1H, C-CH*-CH-C-CI); 5,82 (tt, 1H, JHF=53,2 Hz, CHF2); systém AB: Va=5,67, Vb=4,89, Jab=14,3 Hz, *CH2-triaz; část AB systému ABX: Va=4,44, Vb=4,09, Jab=10,8 Hz, Jax=8,4 Hz, Jbx=4 Hz; CH2-O; 3,332o 3,16 (m, 1H, *CH-CH3); 0,72 (d, 3H, JHH=7 Hz, *CH3-CH)..
(+) (2S,3R)-2-(2,4-dichlorfenyl)-4-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)-3-methyl·
1-f1H-1.2,4-triazol-1-yl)-2-butanol (sloučenina 3B)
Bezbarvý olej - výtěžek 63 % [α]ο2θ = + 76,5 °C (c = 1 %, methanol)
Chirální HPLC (hexan:izopropahol = 90:10) = e.e. 99,8% nitrát (krystalizovaný z izopropyletheru) 1 » Teplota tání’120,9 -121,9 °'C . i»* ···« ····
- 19 • · ·» • · a »· ·· 1H NMR (CDCI3): 9,67 a 8,05 (2s,.2H-triaz.); 8,21 (s-široký, 2H,.0H e HNO3); 7,44 (d,1H, JHH=8,6 Hz, C-*CH-CH-C-CI); 7,35 (d,1H, JHH=2,2 Hz, C-CI-CH-CCI); 7,09 (dd, 1H, C-CH-*CH-C-CI); 5,82 (tt, 1H, JHF=52,8 Hz, CHF2); systém AB: Va=5,67, Vb=4,89, Jab=14,3 Hz, *CH2-triaz; část AB systému ABX: Va=4,44, Vb=4,09, Jab=10,8 Hz, Jax=8,4 Hz, Jbx=4,0 Hz; CH2-0; 3,32-3,16 (m, 1H, *CHCH3); 0,71 (d, 3H, JHH=7,0 Hz, *CH3-CH).
(-) (2R,3S)-3-ethvl-2-(2,4-difluorfenvl)-4-(1.1,2,2-tetrafluorethoxy)(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol (sloučenina 4A) io Výtěžek 87 % [a]D 20 = 56,1 °C (c = 1 %, methanol)
Chirální HPLC (hexan.izopropanol = 90:10) = e.e. 99. % nitrát (krystalizovaný ze směsi izopropylether/acetonitril)
Teplota tání 89 - 91 °C is 1H-NMR (CDCI3): 9,70 (s, 1H, CH-triaz); 8,05 (s, 1H, CH-triaz.); 7,376,67 (m, 3H, Ar); 6,77 (s-široký, H+); 5,80 (tt, 1H, JHF=52,6 Hz, CHF2); systém AB: Va=5,11, Vb=4,87, Jab=14,2 Hz, *CH2-triaz.; část systému ABX: Va=4,42, Vb=4,21, Jab=11,1 Hz, Jax=7,7 Hz, Jbx=2,6 Hz; CH2O; 2,41-2,30 (m, 1H, *CHCH2); 1,32-1,18 (m, 2H, CH-*CH2); 0,83 (d,
3H, JHH=7,1, CH3),
Příklad 4
Výroba (-) f2R,3S)-2-(2,4-dichlorfenvl)-4-(1.1,2,2-tetrafluorethoxv)-3methyl-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanolu (sloučenina 3A)
Alternativně ke kroku čištění z příkladu 3 byla rozpuštěna, surová sloučenina uvedená v názvu (86,2 g) v 173 ml ethanolu při teplotě udržované mezi 30 a 35 °C, potom byla směs zfiltrována pro získání zcela čirého roztoku,, který byla při 20 °C v průběhu 9.0 min přikapávándo směsi vódý (260 ml) a ethánólú (87 ml). > ·' ’
-20• « · ί · · **· • · · · · · · · · · 4
Směs byla zahřáta na 35’C, udržována za míchání 90 min, ochlazena na 2 °C a opět míchána 60 min.
Nerozpustná pevná látka byla odfiltrována, promyta směsí éthanol/voda 1:1 a sušena v sušárně ve vakuu při 50 °C do konstantní hmotnosti za získání 74 g (-) (2R,3S)-2-(2,4-dichlorfenyl)-4-(1,1,2,2tetrafluorethoxy)-3-methyl-1 -(1H-1,2,4-trí ažo I-1 -yl)-2-butanolu sloučenina 3A) s čistotou > 99 %.
[a]D 22 - - 83,6 °C (c = 1 %, methanol)
Chirální HPLC (hexan:izopropanol = 90:10) = e.e. 99,5 % io Teplota tání 79 - 80 °C 1H-NMR (CDCI3): 7,80 a 8,05 (2s, 2H, trlaz.); 7,42 (d, 1H, JHH=8,6 Hz, C*CH-ČH-C-CI); 7,27 (d, ÍH, JHH=2,1 Hz, C-CI-CH-C-CI); 7,05 (dd, 1H, C-CH*CH-C-CI); 5,75 (tt, 1H, JHF=53,4 Hz, CHF2); systém AB=VA=5,48, VB=4,54, JAB=14,4, Hz, *CH2-triaz.); 5,09 (široký signál,
1H, OH); 4,54-3,98 (m, 2H, CH20); 3,14-2,97 (m,1H, *CH-CH3); 0,67 (d, 3H, JHH=7,1 Hz. *CH3-CH ).
Příklad 5
Výroba butvlesteru kyseliny 3-(2,4-dichlorfenvl)-3-hvdroxv-2-methvl-420 (1H,1,2,4-triazol-1-vl)- methansulfonová
K roztoku (+) (2R,3S)-3-(2,4-dichlorfenyl)-2-methyl-4-(1H-1,2,4triazol-1 -yl)-1,3-butandiolu (2,95 g; 9,31 mmol), vyrobený podle popisu v příkladu 2, v methylenchloridu (90 ml) byl přidán v atmosféře dusíku triethylaminem (1,94 ml; 13,9 mmol), potom mesylchlorid (0,735 ml;
9,46 mmol) při 0 eC. Reakce byla prováděna 20 min při udržování teploty na 0 °C, a potom byla reakčni směs vlita do vody (60 ml).
Fáze byly odděleny a vodná fáze byla dvakrát extrahována methy lenchloridem.
• *
4 4 * 4
4 «Μ · · ♦ • · · · • 4 44
-21 ··
Spojené organické fáze byly promyty 5 %, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a voda byla odstraněna nad síranem sodným.
Odstraněním rozpouštědla bylo získáno 3,64 g (100 %) s butýlesteru kyseliny 3-(2,4-dichlorfenyl)-3-hydroxy-2-methyl-4-(1H1,2,4-triazol-1-yl)methansulfonové jako bílé pevné látky, která byla použita v dalším kroku.
1H-NMR (CDCI3): 7,84 a 7,79 (2s, 2H, H-triaz.); 7,50-7,00 (m, 3H, Hfenyl); 5,56 a 4,56 (2d, 2H, CH2-triaz.); 4,77 a 4,28 (2dd, 2H, CH210 OMs); 3,20-3,10 (m, 1H, CH); 3,10 (s, 3H, CH3 mesylát); 0,70 (d, 3H, CH3).
Příklad 6
Výroba S-f3-(2.4-dÍchlorfenyl)-3-hvdroxv-2-methvl-4-(1 H-1,2,4-triazol15 1-yl)butylesteru1 kyseliny thiooctové
Butylester kyseliny 3-{2,4-dichlorfenyl)-3-hydroxy-2-methyl-4(1H-1,2,4-triazoI-1-yl)methansulfonové (9,3 mmol) připravený podle popisu v příkladu 5 byl rozpuštěn v ethanolu (95 ml) a byl přidán thiooctan draselný (2,12 g). Směs byla 2 hod vařena pod zpětným chladičem, potom ochlazena v ledu a vzniklá sraženina byla zfiltrována a promyta ledovým methylenchloridem. Filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku, byla přidána voda (60 ml) a směs byla vícekrát extrahována methylenchloridem. Organické fáze byly spojeny a voda byla odstraněna nad síranem sodným za získání 3,5 g červenavé surové látky, která byla Čištěna bleskovou chromatografií na silikagelu (eluent ethylacetát:hexan - 1:1) za získání 1,72 g (49 %) S-[3-(2,4-dichlorfenyl)-3-hydroxy-2-nnethyl-4-(1 H-1,2;4-triazol-1 yl)butylesteru] kyseliny thiooctové.
1H-NMR (CDCI3): 7,85 a 7,76 (2s, 2H, H-triaz.); 7,50-7,00 (m, 3H, HV, ‘30· ifenyí); 5;62?a 4,75 (2d, 2H, CH2.-triaz.); 3,60-3:,45 a 2,80-2,.65'(2m, 2H,.
•ί A a « • ·· · a aa·· • ♦ v : · a tesá
0 » 0» 00 · · · *
CH2SCOCH3); 2,75 (m, 1H. CH); 2,39 (s, 3H, CH3 thioacetát); 0,70 (d, 3H, CH3).
Příklad 7
Výroba (2R.3R)-3-(2,4-dichlorfenvl)-3-hvdroxv-2-methy[-4-( 1H-1,2,4triazol-1 -yl)-1 -butanthiolu
V atmosféře dusíku byl roztok hydroxidu draselného (0,266 g; 4,74 mmol) v methanolu (40 ml) při pokojové teplotě přikapáván do roztoku S-[3-(2,4-dichlorfenyl-3-hydroxy-2-methyl-4-(1 H-1,2,4-triazol10 1 -yl)butylesteru] kyseliny thiooctové připraveného .podle popisu v příkladu 6 (1,72 g; 4,6 mmol) v methanolu (40 ml). Po 10 min reakce byla reakce přerušena 5 % HCI (4 ml) zředěnou vodou (20 ml), a reakční směs byla koncentrována za sníženého tlaku, potom dále zředěna vodou a vícekrát extrahována methylenchloridem.
Odstraněním vody a odpařením spojených organických fází bylo získáno 1,6 g surové látky, která byla čištěna bleskovou chromatografií na silikagelu (eluent ethylacetáthexan = 1:1). Tak bylo získáno 1,2 g (80%) (2R,3R)-3-(2,4dichlorfenyl-3-hydroxy-2-methyí4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-1-butanthiolu jako světlého oleje, 1H-NMR (CDCIs): 7,85 a 7,79 (2s, 2H. H-triaz.); 7,50-7,00 (m, 3H, Hfenyl); 5,55 a 4,60 (2d, 2H, CH2-triaz.); 3,10-2,90 a 2,80-2,60 (2m, 2H, CH2-SH); 2,75 (m, 1H, CH); 1,58 (t, 1H, SH); 0,78 (d, 3H, CH3).
Příklad 8
Výroba (-) (2R,3R)-2-(2,4-dichlorfenyl)-3-methyl-4-(1,1.2,2-tetrafluorethvlthio)-1-(1H-1,2.4-triazol-1-yl)-2-butanolu (sloučenina 5)
Vycházeje z (2R,3R)-3-(2,4-dichlorfenyl)-3-hydroxy-2-methyl-4f (1 H-1,2,4-triazol-1-yl-)-1-butanthiolu (1,85 g; 5,57 mmol) připraveného ;;ι ϊ vr/pódle popišu v příkladu 7, á postupem podle příkladu >3, bylaťzískána ·♦·· ····
-23 • * · · · ·« • · · Φ 4 ♦·· » · • · · · · · *·φ ·· ·· 4· surová látka, která byla čištěna bleskovou chromatografií (eluent petrolether:ethylacetát 6:4) za získání 2,15 g (-) (2R,3R)-2-(2,4dichlorfenyl)-3-methyl-4-(1,1,2,2-tetrafluorethy Ith io)-1 -(1H-1,2,4triazol-1-yl)-2-butanolu (sloučenina 5) jako bílé pevné látky.
A 5 [a]D 22 = - 105,7 °C (c = 1 %, methanol)
Chirální HPLC (hexan:izopropanol = 90:10) = e.e. 99,78 %
Teplota tání 61 - 63 °C 1H-NMR (CDCI3): 7,84 (s, 1H, CH-triaz.); 7,75 (s, 1H, CH-triaz.); 7,43 (d, 1H. JHH=8,6 Hz, *CH-CH-CCI); 7,265 (d, 1H, JHH=2 Hz, CLC-CHio C-CI); 7,08 (dd, 1H, CH-*CH-CCI); 5,83 (tt, 1H, JHF=53,8 Hz, CHF2): systém AB= Va=5,50, Vb=4,57, JAB=14,0 Hz, CH2-triaz.); 5,06 (široký signál, 1H, OH); 3,47-3,35 (m, 1H *CH-CH3); 3,07-2,90 (m, 2H, CH2. S); 0,77 (d, 3H, JHH=6,3 Hz, *CH3-CH ).
is Příklad 9
Výroba (-) (2R,3R)-2-(2.4-dichlorfenvl)-3-methvl-4-(1,1,2,2-tetrafluorethvlsulfinyl-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl-2-butanolu (sloučenina 6)
Roztok (-) {2R,3R)-2-(2,4-dichlorfenyl-3-methyl-4-(1,1,2,2tetraf!uorethylthio)-1-(1H-1,2,4-triazoM -yl-2-butanolu (0,48 g;
1,11 mmol) připraveného podle popisu v příkladu 8 v methanolu (2,5 ml) byl smísen s 40 % peroxidem vodíku (0,073 ml; 0,89 mmol) v přítomnosti katalytického množství Na2WO4 -2H2O a ponechán za míchání při pokojové teplotě 3 dny, potom byl k reakční směsi přidán disíran sodný (Na2S2O5) ve vodě, a roztok byl zalkalizován 10 % hydroxidem sodným.
Směs byla extrahována etherem, sušena a koncentrována ve vakuu za získání 0,41 g oleje, který byl čištěn bleskovou chromatografií (eluent ethylacetát:petrolether 4:6). ’ • · · «ί · · « .
··· »«·* ··« ·· ♦· ·
-24Získaný olej (0,35 g) byl rozpuštěn v ethanolu a byla přidána 70 % kyselina dusičná. Směs byla koncentrována ve vakuu za poskytnutí tuhé látky, která byla rozdrcena s horkým izopropyletherem za získání 0,32 g (-) (2R,3R)-2-{2,4-dichlorfenyl)-3-methyl-4-(1,1,2,25 tetrafluorethylsulfinyl)-1-(1 H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanolu (sloučenina 6) jako bílé pevné látky.
Teplota tání 153 - 155 °C 1H-NMR (CDCI3): 9,56 a 9,51 (2s, 1H, CH-triaz.); 8,13 a 8,10 (2s, 1H, CH-triaz.); 7,58 (s-široký, H+); 7,50-7,08 (m, 3H, Ar); 6,57-5,98 (m, ίο 1H, CHF2); 5,66-4,87 (m, 2H, CH2-triaz; 3,57-2,79 (m, 3H, *CH-CH3);
3,07-2,90 (m, 2H, CH2-S); 0,77 (d, 3H, JHH=6,3 Hz,*CH3-CH ).
Příklad 10
Výroba (-) f2R,3R)-2-f2,4-dichlorfenvl)-3-methvl-4-f1,1,2,2-tetrafluor15 ethvlsulfonyl)-1 -(1 H-1,2,4-triazoI-1 -vl-2-butanolu (sloučenina 7)
Roztok (-) (2R,3R)-2-(2,4-dichlorfenyl)-3-methyl-4-(1,1,2,2tetraf I u o rethy I th io)-1 -(1 H-1,2,4-triazó I-1 -yl)-2-butanolu (0,5 g;
1,15 mmol), připraveného podle postupu v příkladu 8, v methanolu (2,5 ml), v přítomnosti katalytického množství Na2WO4.2H2O a byla
2o přidána koncentrovaná HCI (0,19 ml; 2,3 mmol) s 40% peroxidu vodíku (0,9 ml; 10,35 mmol) a směs byla zahřívána na 60 °C 14 hod, a potom ponechána při pokojové teplotě přes noc.
K reakční směsi byl přidán roztok disíranu sodného (Na2S2O5), směs byla zalkalizována 10% hydroxidem sodným a extrahována etherem, sušena a koncentrována ve vakuu za získání 0,49 g oleje, který byl dále čištěn bleskovou chromatografií (eluent ethylacetát: petrolether 1:1).
Získaný olej (0,45 g) byl rozpuštěn v ethanoli/ a byla přidána ·, .t i. 70 % kyselina,dusičná., Směs byla koncentrována ve vakuu, za získání: . 3o 0,42 g ’ ’ (-) (2R,3R)-2-(2,4dichlorferiyl)-3-methyl-4-(1,1,2,2-tetra- 1
-25• 0 000 0 0 0 0 0 0 0 0 · · fluorethylsulfonyl)-1 -(1 H-1,2,4-triazoH-yl)-2-butanolu (sloučenina 7) jako bílé pevné látky.
[a]D 22= - 63,4 0 (c = 1 %, methanol)
Chirální HPLC (hexamizopropanol = 90 : 10) = e.e. 99,7 % s Teplota tání 192-194 °C 1H-NMR (CDCIa): 8,52 (s, 1H, CH-triaz.); 7,84 (s, 1H, CH-triaz.); 7,587,25 (m, 3H, Ar); 7,19 (dt, 1H, JHF=51 Hz, CHF2); 6,51-6,30 (široký signál H+); 5,10-4,74 (m, 2H, *CH2-triaz-AB systém); 4,10-3,39 (m, 1H, *CH2-*CH3); 0,84 (2d, 3H, JHH=6,1 Hz, CH3).
Příklad 11 i
Antimykotícky účinek in vitro
A) Aktivita inhibující růst mycet byla vyhodnocována makrometodami skalárního ředění půdy s geometrickým přírůstkem (M. R. McGinnis a M. G. Rinaldi, Antimycotic drugs: mechanisms of action, drug resistance, susceptibility testing a assay of activity in biological fluids, v Antibiotic in Laboratory Medicíně, ed. V. Lorian, Baltimore 1991).
Jako růstové médium bylo použito médium Yeast Nitrogen Base broth (YNB) a médium Sabouraud Dextrose broth (SDB), která byla použita pro kvasinky, popřípadě plísně.
Výsledky získané v SDB (po inkubaci 28 °C 7 dní) jsou vyjádřeny jako minimální inhibiční koncentrace (MIC) růstu mycet, zatímco výsledky získané v YNB (po inkubaci při 35 °C 48 hod) jsou vyjádřeny jako koncentrace inhibující při 50 % (ICSo) růst kvasinek.
Jako referenční sloučenina byl použit fluconazol.
V následující tabulce jsou uvedena data antimytotického účinku • ; iri Vitro. proti Candida albicans, Ašpergillus fumigatus, Cryptócoccus • «
-26• toto • » to to to to · · neoformans a Tríchophyton mentagrophytes a některé reprezentativní sloučeniny vzorce II.
Tabulka 1a s Antimykotický účinek in vitro sloučenin 1A, 3A, jejich případných enantiomerů 1 Β, 3B, sloučeniny 2A a referenční sloučeniny fluconazolu proti C. albicans, C. neoformans, T. mentagrophytes a A. fumigatus.
| Sloučenina | ICso (pg/ml) | MIC (pg/ml) | ||
| C. albicans | C. neoformans | T.mentagroph. | A. fumigatus | |
| 1A | 0,0078 | 0,0078 | 0,125 | 4 |
| 1B | 1 | 1 | 32 | >128 |
| 2A(*) | 0,0312 | 0,0312 | 0,25 | 8 |
| 3(A*) | 0,0078 | 0,0078 | 0,0625 | 2 |
| 3(*) | 0,25 | .1 | 16 | >128 |
| Fluconazol | 0,5 | 2 | 16 | >128 |
(*) testované sloučeniny byly ve formě nitrátů.
Data uvedená v tabulce ukazují, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají výrazně vyšší antimykotické účinky než referenční sloučenina.
B) Aktivita inhibujíci růst kvasinek a vláknitých hub byla vyhodnocována metodou zředění v agaru. Minimální inhibiční koncentrace při 50 % (MICso) byla měřena přídavkem klesajících koncentrací testovaných sloučenin do růstového média za získání 1 skalární koncentrace při základě 2 od 64 do 0,00085 pg/ml.
• · · · · • · · · · · *·· * · • · « » · · · ··· «·* *· ·* · · '
-27Jako růstového média .bylo použito casitonového agaru . . · pufrovaného při pH = 7 (casiton 9 g, glukóza 20 g, citrát sodný 10 g, kvasničný extrakt 5 g, agar 18 g, dvojfosforečnan draselný 0,54 g dvojfosforečnan sodný 3,34 g, destilovaná voda 1,000 ml).
Pro vyhodnocení aktivity proti kvasinkám byla zaočkována růstová média obsahující skalární koncentrace testovaných sloučenin 1 pl suspenze o koncentraci 5 x 10s blastospor/ml suspenze získané z 24 - 48 hod kultur na médiu Sabourad glucosate agar. Zaočkovaná růstová média byla inkubována při 32 °C a měření byla prováděna po io 24, 48 hod, po 72 hod pro pomalu rostoucí kvasinky jako je
Cryptococcus neoformans.
Jako referenčních sloučenin byly použity fluconazol a itraconazol. ' - - ........
V následující tabulce jsou uvedena data antimykótického účinku / in vitro proti Candida albicans, Candida tropicalis, Candida krusei, --¾ i
Candida glabrata, Candida parapsitosis, Candida lusitaniae, Candida kefyr, Cryptococcus neoforormas. Trichósporon spp, Biastoschizomyces capitatus, Geotrichum spp, Prototecha i wicherhamii.
:
» t • · • « • · · ♦
-28Tabulka 1b
Antimykotický účinek vyjádřený jako MICso sloučenin 3A a 2A, a referenčních sloučenin fluconazolu a itraconazolu proti uvedeným kvasinkám.
| Kmeny | MICso (pg/rňl) | |||
| Slouč. 2A | Slouč. 3A | Fluconazol | Itraconazol | |
| C.albicans | 0,015 | 0,015 | 2 | 0,015 |
| C.tropicalis | 0,06 | 0,03 | 4 | 0,03 |
| C. krusei | 0,12 | 0,007 | 16 | 0,03 |
| C.glabrata | 0,12 | 0,12 | 16 | 4 |
| C.parapsilosis | 0,007 | 0,007 | 2 | <0,03 |
| C.lusitaniae | 0,015 | 0,035 | 1 | 0,03 |
| C.kefyr | 0,017 | 0,017 | 1 | <0,03 |
| C. neoformans | 0,06 | 0,06 | 16 | 0,12 |
| Trichosporum spp | 0,06 | 0,12 | 16 | 0,12. |
| B.capitatus | 0,25 | 0,06 | 8 | 0,25 |
| Geotrichum spp | 0,5 | 0,12 | 16 | 0,1 |
| P.wicherhamii | 2 | 0,5 | >64 | - |
Pro vyhodnocení účinku proti mycetám byla růstová média obsahující skalární koncentrace testovaných sloučenin zaočkována 1 μ) suspenze 5x10s spor/ml (konidií nebo endospór) získaných z řádně sporulovaných kultur. ZaoČkovaná růstová média byla inkubována při 32 ’C a měření byla prováděna po 1, 2, 3, 5, 7 a 10 io dnech.
i
Jako referenční sloučeniny byly použity fluconazol, itraconazol a amfotericin B.ť • 9 *»»»»»’ • 9 · 9 · 9 9 · 9 9 · 9 • 9 999 999
9999 9999 999 99 · ··
- 29 - .
> V následující tabulce jsou uvedena data antimykotickéhoúčinku in vitro proti Aspergillus fumigatus, AspergiHus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus terreus, Aspergillus alliaceus, Fusaríum verticilloides, Fusarium proliferatum, Pseudoallescheria, Absidia corymbifera, Mucor, Rhyzomucor pusillus, Acremonium, Trichoderma.
Tabulka 1c
Antímykotický účinek iň vitro vyjádřený jako MICso sloučenin 3A a 2A, a referenčních sloučenin fluconazolu, itraconazolu a amfotericínu B proti uvedeným houbám.
| Kmeny | MICso (pg/pl) | ||||
| Slouč.2A | S louč. 3 A | Flucona zol | Itracona zol | Amfote ricin B | |
| A. fumigatus | 0,5 | 0,5 | >64 | 0,03 | 0,25 |
| A.flavusalis | 2 | 0,5 | >6 | 0,016 | 0,25 |
| A. niger | 0,06 | 0,03 | >64 | 0,016 | 0,12 |
| A. terreus | 0,25 | 0,12 | >64 | 0,016 | 0,25 |
| A.alliaceus | 0,5 | 0,12 | >64 | 0,016 | 16 |
| F. verticilloides | 0,12 | 0,12 | >64 | >8 | 2 |
| F.proliferatum | 0,25 | 0,25 | >64 | >8 | 1 |
| Pseudoallescheria | 0,06 | 0,06 | >64 | >16 | 8 |
| A.corymbifera | 0,25 | 0,06 | - | 0,03 | 0,06 |
| Mucor | 2; | 0,5 | >64 | >16 | 0,03 |
| R. pusillus | 0,25 | 0,016 | >64 | 0,16 | 0,06 |
| Acremonium | 4 | 4 | - | >16 | 16 |
| Trichoderma | 0,25 \ | 0,12 | 16 | 1 |
4 ♦ · 44 444
-30Data uvedená v tabulkách ukazují, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají podstatně vyšší celkový antimykotický účinek než referenční sloučeniny.
Příklad 12
Antimykotický účinek in vivo
Byly použity myši Albino Charles River (kmen CD 1) s hmotností od 23 do 25 g, které byly normálně krmeny standardní dietou a vodou io podle libosti.
Každému zvířeti bylo podáno intravenózně (pro systémovou kandídózu, kryptokokózu, aspergilózu) intrákraniálně (pro intrakraniální kryptokokózu) nebo nazálně (pro pltcní aspergilózu) 0,2 ml suspenze obsahující 2,5x107 buněk/ml) příslušného mikroorganismu ve fyziologickém roztoku. Ihned po injekci a po 4, 24 a 48 hod byly zvířatům podány orálně (v 2 % arabské gumě) geometricky vzrůstající dávky testované sloučeniny. Infikovaná skupina byla použita jako kontrola.
Monitorování úmrtnosti myší bylo prodlouženo až na 14 dní. Na základě počtů zvířat, která přežila při každé koncentraci, byla vypočtena střední ochranná dávka (PD50) na základě analýzy typu probits (L. Lison - Statistica applicata alla biologia sperimentale. La programmazione dell'esperimento e ranalisi dei risultati” - Casa Editrice Ambrosiana,1961).
Jako referenční sloučeniny byly použity fluconazol a itraconazol.
Následující tabulka uvádí data antimykotického účinku in vivo pro některé sloučeniny reprezentující vynález při podání in vivo.
to to * ··· · • •to* ♦ ··· tototo • ··«· • to · ··· «·· ·· ·· ··
I
CM ra
-x ' □ jQ ra
I.c o
Έ >u c
ra
LV *ra in* ra <
CM >
c c
ra >o □
o tn
CQ co
CD* »_ ra ε
o c
ra c
ra
o.
>1^ )fcQ.
r
O
Λ <
CO <
c c
ra >cj □
o
0)
0)
O
C c
>u 'to o
o >
ε c
ra c
'(0 u
O
-32fc * « « · « · · ··· · · « · » · » · · • ·»·· ·♦· ·· ·» ··
Uvedená data ukazují, že sloučeniny vzorce II podle předkládaného vynálezu jsou po orálním podání účinné při střední , ochranné dávce nižší než je dávka itraconazolu a alespoň stejné jako je,dávka fluconazolu.
Claims (6)
- Sloučenina vzorceRí znamená chlor, fluor, brom nebo trifluormethyl;R2 znamená atom vodíku, chlor, fluor, brom nebo trifluormethyl;Ž znamená CH nebo N;R3, R4 a Rs, které jsou stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo C1-C4 alkyl, s podmínkou, že R4 je různé od Rs, jestliže R3 je atom vodíku;X znamená O, S, SO nebo SO2;Re znamená C1-C5 polyfluoralkylovou skupinu obsahující alespoň dva atomy fluoru a popřípadě další atomy halogenu, zvolené ze skupiny chloru a bromu;a její farmaceuticky přijatelné soli.
- 2. Sloučenina podle nároku 1, kde Rt je chlor nebo fluor, R2 je atom vodíku, chlor nebo fluor, R3 je methyl nebo ethyl, R4 a Rs,25 které jsou stejné nebo různé, znamenají atdm vodíku, methyl1. . .nebo ethyl, Z znamená W a R6. je 1-1,2v2-tetrafluorethylo..vá.; skupina.• 4 44 ·
- 4 4 4 · 4,4 4 ·4 4 4 .41 · 4 44 4 4 · 44* 4 4 • · I » 4 4 44*4 44 44 44-343. Sloučenina podle nároku 2, kde Ri je chlor nebo fluor, R2 je , atom vodíku, chlor nebo fluor, R3 je methyl nebo ethyl, R4 a Rs, které jsou stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, methyl s nebo ethyl,ťZ znamená N, R6 je 1,1,2,2-tetrafluorethylová skupina a X je O nebo S02.4. Způsob výroby sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že se provede reakce io pólyfluorolefinu vzorceCF2=C-X Ί ~'· “ ' X2 ...........· '. - ‘ ’ '·...... ·”'·. ” ·' . 1 kde X i a X2, které jsou stejné nebo různé, znamenají F, Cl nebo CF3;15 nebo reakce polyfluorovaného alkoholu vzorceR7-CH2-OH (IV) kde R? je CrC4 polyfluoralkylová skupina obsahující alespoň dva atomy fluoru, popřípadě další atomy halogenu zvolené ze skupiny chloru a bromu;20 s opticky aktivním meziproduktem vzorceN (V)4 v « · · V >» «toto · · toto · · toto·· ··. to ·· · *«* • •toto ·*·· ··« ·· ·· toto-35 kde R1( R2; R3i R4, R5 a Z jsou jak definováno v nároku 1 a X znamená O nebo S;nebo jeho reaktivním derivátem a potom se popřípadě provede oxidace.
- 5. Způsob enzymatického štěpení pro výrobu sloučenin vzorceR2 OH R3 R5 ' = I i .-*C—C—-CH-XH i :CH2 R4 (V) rZ kde R1( R2, Rs a Z mají význam definovaný v nároku 1, X znamená atom kyslíku, a: R3 a R4 oba znamenají methyl, vyznačující se t í m , . ž e zahrnuje stereoselektivní acylaci racemických sloučenin vzorce V a následnou hydrolýzu.
- 6. Sloučenina vzorceR2 OH R3 Rj ' f I iC—C—CH-X-Ra l =CH2 R4 (Π-Α) v?í—-N kde ··«· »9*9 > Τ' ·!»» .·; | • 9 9 9 99 9 9.·'. 9 '</9 9 9 9 9 9 . * .9 9 9.99 99 99 /-36*5Ri znamená chlor, fluor, brom nebo trifluormethyl;R2 znamená atom vodíku, chlor, fluor, brom nebo trifluormethyl;Z znamená CH nebo N;R3, R4 a R5, které jsou stejné nebo různé,· znamenají atóm vodíku nebo C1-C4 alkyl, s podmínkou, že R4 je různé od R5, jestliže R3 je atom vodíku;X znamená O, S, SO nebo SO2;R6 znamená C^Cg polyfluoralkylovou skupinu obsahující \ · |l alespoň dva atomy fluoru, a popřípadě (další atomy halogenu, zvolené ze skupiny chloru a bromu; a její farmaceuticky přijatelné soli pro použití jako léčivo.
- 7. Farmaceutický prostředek v y z n a č u j í c í s e tím, is že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT96MI000371A IT1283038B1 (it) | 1996-02-28 | 1996-02-28 | Composti azolici ad attivita' antimicotica per uso umano e veterinario |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ274898A3 true CZ274898A3 (cs) | 1999-01-13 |
| CZ291790B6 CZ291790B6 (cs) | 2003-05-14 |
Family
ID=11373418
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19982748A CZ291790B6 (cs) | 1996-02-28 | 1997-02-25 | Azolová sloučenina, způsob výroby a farmaceutický prostředek |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5869512A (cs) |
| EP (1) | EP0877739B1 (cs) |
| JP (1) | JP2000505466A (cs) |
| KR (1) | KR19990087363A (cs) |
| CN (1) | CN1082050C (cs) |
| AP (1) | AP9801328A0 (cs) |
| AT (1) | ATE219066T1 (cs) |
| AU (1) | AU713049B2 (cs) |
| BG (1) | BG102711A (cs) |
| BR (1) | BR9707773A (cs) |
| CA (1) | CA2247390A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ291790B6 (cs) |
| DE (1) | DE69713276T2 (cs) |
| DK (1) | DK0877739T3 (cs) |
| EA (1) | EA003189B1 (cs) |
| EE (1) | EE03684B1 (cs) |
| ES (1) | ES2176689T3 (cs) |
| GE (1) | GEP20002091B (cs) |
| HU (1) | HUP9900569A3 (cs) |
| IL (1) | IL125701A (cs) |
| IT (1) | IT1283038B1 (cs) |
| NO (1) | NO983953L (cs) |
| NZ (1) | NZ331919A (cs) |
| OA (1) | OA10847A (cs) |
| PL (1) | PL328582A1 (cs) |
| PT (1) | PT877739E (cs) |
| SI (1) | SI0877739T1 (cs) |
| SK (1) | SK283391B6 (cs) |
| TR (1) | TR199801688T2 (cs) |
| UA (1) | UA55405C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997031903A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA971665B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1296925B1 (it) * | 1997-12-05 | 1999-08-03 | Zambon Spa | Procedimento per la preparazione di composti ad attivita' antimicotica |
| US6297115B1 (en) * | 1998-11-06 | 2001-10-02 | Advanced Micro Devices, Inc. | Cmos processs with low thermal budget |
| AU2003211498A1 (en) | 2002-02-15 | 2003-09-04 | Mitsui Chemicals, Inc. | Optically active azole derivative and process for producing the same |
| GB0222964D0 (en) | 2002-10-03 | 2002-11-13 | Unilever Plc | Polymeric film for water soluble package |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1162540A (en) * | 1980-12-24 | 1984-02-21 | Ikutaro Saji | Imidazolylpropanol compounds and their acid addition salts, and production and use thereof |
| EP0061835B1 (en) * | 1981-03-18 | 1989-02-01 | Imperial Chemical Industries Plc | Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant fungicides and fungicidal compositions containing them |
| EP0086304B1 (en) * | 1982-02-03 | 1986-07-02 | Imperial Chemical Industries Plc | Heterocyclic compounds useful as pesticides and processes for making them |
| US4505919A (en) * | 1982-10-09 | 1985-03-19 | Pfizer Inc. | Antifungal S-arylmethyl- and S-heterocyclylmethyl ethers of 2-aryl-3-mercapto-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl) propan-2-ols |
| AU572889B2 (en) * | 1983-09-26 | 1988-05-19 | Sumitomo Chemical Company, Limited | 1,2,4 - triazolyl propanols |
| KR930004193B1 (ko) * | 1984-10-02 | 1993-05-21 | 스미또모 세이야꾸 가부시끼가이샤 | N-치환된 트리아졸 유도체의 제조방법 |
| US5081138A (en) * | 1986-12-17 | 1992-01-14 | Merck Frosst Canada, Inc. | 3-hetero-substituted-n-benzyl-indoles and prevention of leucotriene synthesis therewith |
| IT1198240B (it) * | 1986-12-23 | 1988-12-21 | Agrimont Spa | Azolilderivati fungicidi |
| IT1232943B (it) * | 1987-11-09 | 1992-03-10 | Mini Ricerca Scient Tecnolog | Azolilderivati fungicidi. |
| US5134152A (en) * | 1989-12-07 | 1992-07-28 | Sankyo Company, Limited | Oxetane derivatives and their use as anti-fungal or fungicidal agents |
| CA2031892C (en) * | 1989-12-25 | 2000-08-01 | Minoru Tokizawa | Triazole derivatives |
| TW198027B (cs) * | 1990-08-26 | 1993-01-11 | Sankyo Co | |
| GB9307924D0 (en) * | 1993-04-16 | 1993-06-02 | Zeneca Ltd | Chrial synthesis |
| CA2145458A1 (en) * | 1994-03-28 | 1995-09-29 | Hiroki Kodama | Triazole compound and production process and use thereof |
| IT1273509B (it) * | 1995-04-07 | 1997-07-08 | Zambon Spa | Composti azolici ad attivita' antimicotica per uso umano e veterinario |
-
1996
- 1996-02-28 IT IT96MI000371A patent/IT1283038B1/it active IP Right Grant
-
1997
- 1997-02-25 NZ NZ331919A patent/NZ331919A/en unknown
- 1997-02-25 CZ CZ19982748A patent/CZ291790B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-02-25 HU HU9900569A patent/HUP9900569A3/hu unknown
- 1997-02-25 JP JP9530577A patent/JP2000505466A/ja active Pending
- 1997-02-25 US US08/806,149 patent/US5869512A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-25 PL PL97328582A patent/PL328582A1/xx unknown
- 1997-02-25 BR BR9707773-9A patent/BR9707773A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-02-25 AP APAP/P/1998/001328A patent/AP9801328A0/en unknown
- 1997-02-25 EE EE9800261A patent/EE03684B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-25 AT AT97906121T patent/ATE219066T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-02-25 EP EP97906121A patent/EP0877739B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-25 SK SK1161-98A patent/SK283391B6/sk unknown
- 1997-02-25 KR KR1019980706773A patent/KR19990087363A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-02-25 UA UA98084619A patent/UA55405C2/uk unknown
- 1997-02-25 DE DE69713276T patent/DE69713276T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-25 WO PCT/EP1997/000886 patent/WO1997031903A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-02-25 AU AU20929/97A patent/AU713049B2/en not_active Ceased
- 1997-02-25 TR TR1998/01688T patent/TR199801688T2/xx unknown
- 1997-02-25 PT PT97906121T patent/PT877739E/pt unknown
- 1997-02-25 CN CN97192673A patent/CN1082050C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-25 IL IL12570197A patent/IL125701A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-25 DK DK97906121T patent/DK0877739T3/da active
- 1997-02-25 ES ES97906121T patent/ES2176689T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-25 CA CA002247390A patent/CA2247390A1/en not_active Abandoned
- 1997-02-25 SI SI9730373T patent/SI0877739T1/xx unknown
- 1997-02-25 EA EA199800693A patent/EA003189B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-02-25 GE GEAP19974471A patent/GEP20002091B/en unknown
- 1997-02-26 ZA ZA9701665A patent/ZA971665B/xx unknown
-
1998
- 1998-08-21 BG BG102711A patent/BG102711A/bg unknown
- 1998-08-24 US US09/138,904 patent/US6103909A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-27 NO NO983953A patent/NO983953L/no not_active Application Discontinuation
- 1998-08-28 OA OA9800152A patent/OA10847A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU189143B (en) | Process for preparing 2-/2,4-difluoro-phenyl/-1,3-bis/1h-1,2,4-triazol-1-yl/-propan-2-ol derivatives | |
| US5541203A (en) | Triazole antifungal agents | |
| US4661507A (en) | Antifungal S-ethers of 2-aryl-3-mercapto-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl) propan-2-ols and corresponding sulfoxides and sulfones | |
| US4505919A (en) | Antifungal S-arylmethyl- and S-heterocyclylmethyl ethers of 2-aryl-3-mercapto-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl) propan-2-ols | |
| FI82038B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara triazolfoereningar. | |
| HU211515A9 (en) | Optically active triazole derivatives and compositions | |
| EP0115400B1 (en) | Triazole antifungal agents | |
| CZ274898A3 (cs) | Azolové sloučeniny, způsob výroby a farmaceutický prostředek | |
| US5177094A (en) | Triazole compounds having antifungal properties | |
| JPS6320432B2 (cs) | ||
| US5629332A (en) | Triazole compound and use thereof | |
| EP0819124B1 (en) | Azole compounds with antimycotic activity for human and veterinary use | |
| US5183824A (en) | Azole derivatives and antifungal drugs containing the same as an active component | |
| IE910456A1 (en) | Aniline derivatives of Ó-styryl carbinols as antifungal¹agents | |
| NO884362L (no) | Isoksazolidin-derivater. | |
| EP1347758A1 (en) | Azole compounds as anti-fungals agents | |
| KR960000853B1 (ko) | 신규 아졸 유도체 | |
| EP0257351A2 (en) | 3-Phenyl-3-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-5-substituted-2-methyl-isoxazolidines | |
| AU2002217365A1 (en) | Azole compounds as anti-fungals agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20040225 |