UA55405C2 - Азольні сполуки з протигрибковою активністю, спосіб одержання цих сполук, спосіб одержання проміжних сполук та фармацевтична композиція - Google Patents
Азольні сполуки з протигрибковою активністю, спосіб одержання цих сполук, спосіб одержання проміжних сполук та фармацевтична композиція Download PDFInfo
- Publication number
- UA55405C2 UA55405C2 UA98084619A UA98084619A UA55405C2 UA 55405 C2 UA55405 C2 UA 55405C2 UA 98084619 A UA98084619 A UA 98084619A UA 98084619 A UA98084619 A UA 98084619A UA 55405 C2 UA55405 C2 UA 55405C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- chlorine
- fluorine
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 117
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 15
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 title description 30
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 title description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 25
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 23
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 23
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 18
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 15
- -1 1,1,2,2-tetrafluoroethyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 5
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 claims description 2
- 241000159610 Roya <green alga> Species 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 abstract 3
- 230000001857 anti-mycotic effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 2-butanol Substances CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 15
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 15
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 14
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 5
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 5
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010005098 Blastomycosis Diseases 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 201000002909 Aspergillosis Diseases 0.000 description 3
- 208000036641 Aspergillus infections Diseases 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 3
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 3
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 150000007980 azole derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- HFGZFHCWKKQGIS-NOZJJQNGSA-N (2r,3r)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-methylsulfonyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol Chemical compound C([C@@](O)([C@@H](C)S(C)(=O)=O)C=1C(=CC(F)=CC=1)F)N1C=NC=N1 HFGZFHCWKKQGIS-NOZJJQNGSA-N 0.000 description 2
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGFBDFCTOZPBH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-3-methyl-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethylsulfanyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(O)(C(CSC(F)(F)C(F)F)C)CN1C=NC=N1 QIGFBDFCTOZPBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 2
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 244000053095 fungal pathogen Species 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- JXAZAUKOWVKTLO-UHFFFAOYSA-L sodium pyrosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)OS([O-])(=O)=O JXAZAUKOWVKTLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- HQKDFKRGDIWHLX-CLFYSBASSA-N (z)-2-acetylsulfanylethoxyimino-(dimethylamino)-oxidoazanium Chemical compound CN(C)[N+](\[O-])=N\OCCSC(C)=O HQKDFKRGDIWHLX-CLFYSBASSA-N 0.000 description 1
- 125000006002 1,1-difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-triazole Chemical compound N1NC=CN1 SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromo-4-chloroiminocyclohexa-2,5-dien-1-one Chemical compound ClN=C1C=C(Br)C(=O)C(Br)=C1 JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVJRYKOOZHKSKV-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichlorophenyl)-3-methyl-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1C(O)(C(COC(F)(F)C(F)F)C)CN1C=NC=N1 SVJRYKOOZHKSKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWKJIWBLLVBFLD-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichlorophenyl)-3-methyl-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethylsulfanyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1C(O)(C(CSC(F)(F)C(F)F)C)CN1C=NC=N1 BWKJIWBLLVBFLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGOVGJQFKVWXAV-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenyl)-3,3-dimethyl-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol Chemical compound C=1C=C(F)C=C(F)C=1C(O)(C(C)(COC(F)(F)C(F)F)C)CN1C=NC=N1 FGOVGJQFKVWXAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXIZZRKWAJWNRM-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenyl)-3-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxymethyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)pentan-2-ol Chemical compound C=1C=C(F)C=C(F)C=1C(O)(C(COC(F)(F)C(F)F)CC)CN1C=NC=N1 QXIZZRKWAJWNRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBDUVQFCLIBWLZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenyl)-3-methyl-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol Chemical compound C=1C=C(F)C=C(F)C=1C(O)(C(COC(F)(F)C(F)F)C)CN1C=NC=N1 JBDUVQFCLIBWLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDYWAWLEDHCLTO-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenyl)-3-methyl-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethylsulfanyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol Chemical compound C=1C=C(F)C=C(F)C=1C(O)(C(CSC(F)(F)C(F)F)C)CN1C=NC=N1 UDYWAWLEDHCLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHMNDNLIWYATFJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-3-methyl-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(O)(C(COC(F)(F)C(F)F)C)CN1C=NC=N1 VHMNDNLIWYATFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDYFMXXZCARXHE-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4-difluorophenyl)-2,2-dimethyl-4-(1,2,4-triazol-1-yl)butane-1,3-diol Chemical compound C=1C=C(F)C=C(F)C=1C(O)(C(C)(CO)C)CN1C=NC=N1 UDYFMXXZCARXHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 241001480043 Arthrodermataceae Species 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006473 Bronchopulmonary aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical group O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 206010065764 Mucosal infection Diseases 0.000 description 1
- 101100498160 Mus musculus Dach1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000004430 Pulmonary Aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZCOXNHICALFIB-UHFFFAOYSA-N [3-(2,4-difluorophenyl)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-(1,2,4-triazol-1-yl)butyl] acetate Chemical compound C=1C=C(F)C=C(F)C=1C(O)(C(C)(C)COC(=O)C)CN1C=NC=N1 IZCOXNHICALFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- LFLBHTZRLVHUQC-UHFFFAOYSA-N butyl methanesulfonate Chemical compound CCCCOS(C)(=O)=O LFLBHTZRLVHUQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037304 dermatophytes Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 239000003630 growth substance Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124452 immunizing agent Drugs 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- APKWSIDBPAILFX-UHFFFAOYSA-N o-butyl ethanethioate Chemical compound CCCCOC(C)=S APKWSIDBPAILFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000005648 plant growth regulator Substances 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000010944 silver (metal) Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-N sodium;hydron;carbonate Chemical compound [Na+].OC(O)=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 206010052366 systemic mycosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- BFKJFAAPBSQJPD-UHFFFAOYSA-N tetrafluoroethene Chemical group FC(F)=C(F)F BFKJFAAPBSQJPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M thioacetate Chemical compound CC([S-])=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D233/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Devices For Medical Bathing And Washing (AREA)
Abstract
1. Сполука формули (ІІ-А) , (ІІ-А) де: R1 являє собою хлор, фтор, бром або трифторметил; R2 водень, хлор, фтор, бром або трифторметил; Z являє собою СН або N; R3, R4, R5, можуть бути однаковими або різними, являють собою водень або С1-С4 алкіл при умові, що R4 відрізняється від R5, якщо R3 - водень; Х являє собою О, S, SO або SO2; R6 є С1-С5 поліфторалкільною групою, яка містить щонайменше два атоми фтору і за вибором інші атоми галогенів, вибрані з групи, яка складається з хлору та брому; описані процеси їх одержання та приготування фармацевтичних композицій, які містять ці сполуки. Сполуки за винаходом мають широкий спектр протигрибкової активності.
Description
Даний винахід стосується протигрибкових сполук, призначених для людини та тварин, зокрема, азольних сполук, які мають протигрибкову активність при лікуванні та профілактиці інфекцій людини та тварин, спричинених грибками та дріжджами.
Серед відомих у літературі протигрибкових сполук важливий клас складають так звані азольні похідні, які включають деякі сполуки, що використовуються у терапії, такі як флюконазол (Те МегсК Іпаех, Хі ей., Мо. 4054, раде 645), ітраконазол (Пе Мегек Іпаех, ХІ ей., Мо. 5191, раде 825) та кетоконазол (Те
Мегек Іпаех, ХІ єд., Мо. 5181, раде 835).
Однак, наскільки відомо, жодна з цих сполук не відрізняється протигрибковою активністю відносно деяких умовно-патогенних штамів грибків, які спричиняють навіть смертельно небезпечні інфекції у хворих з імунно- депресивним станом.
Серед азольних похідних, відомих як протигрибкові для людини та тварин, використовується ряд сполук, які характеризуються наявністю фрагмента четвертинного спирту в їх формулі
Кк он її
За с--6УА (1 х щ - Сі» ве щі
Ах () в якій А; являє собою триазольну або імідазольну групу, Х переважно являє собою хлор, фтор або трифторметил, А є переважно воднем, фтором або бромом; В та В", які можуть бути різними або однаковими, представлені воднем або групою алкілів; М є 5, 50, 50» або 0; А алкіл; надалі описуються вказані азоли четвертинного спирту.
Серед цих азолів четвертинного спирту зазначимо, наприклад, сполуки, описані у заявках на
Європейський патент Ме54974 (Битйото СПпетіса! Сотрапу ІГітйей), Ме61835 (Ітрепа! Спетіса! Іпаивігпев
РІС), Ме107392 (Ріїзег Іітійеа), Ме140154 (Бйитіюто СНетісаї Сотрапу Іітйеа), Ме178533 (Буитіюто
Рнагптасешіса! Сотрапу І іІтігеа), Мо 435081 (55 Рнаппасешіса! Со. | а.), Ме473387 (Запкуо Сотрапу І Ітіед).
Було виявлено, що деякі з цих сполук відрізняються загальною протигрибковою активністю, а також місцевою та системною активністю. Однак, наскільки нам відомо, єдиною сполукою, що розробляється, є одна, відома як генаконазол, (28,3Н)-...-(2,4-дихлорфеніл)-...-/1-(метилсульфоніл)етил|-1 Н-1,2,4-триазол-1- етанол і розкрита у заявці на Європейський патент Ме1 78533.
Нещодавно у заявці на Європейський патент Моб79647 (Міпоп Мопуаки Со. ЦЯ.) були розкриті вищі гомологи азолу четвертинного спирту формули І, які мають високу протигрибкову активність у відношенні
Сапайда а!Ірісапв і які характеризуються тим, що А являє собою заміщений за вибором феніл або гетероцикл.
Було виявлено, що окремі енайитіомери азольних похідних формули
Кк " ІЗ г я б-с-?сн-х- 6 р хо СНІ
Кк) 1 го У 116 т в якій:
Ві являє собою хлор, фтор, бром та трифторметил;
Аг являє собою водень, хлор, фтор, бром та трифторметил; 7 являє собою СН або М;
Аз, Ве, В»5, які можуть бути однаковими або різними, являють собою водень або Сі1-Са алкіл при умові, що
Ва відрізняється від Н5, якщо Рз - водень;
Х являє собою 0, 5, 50, або 505;
Ає являє собою Сі1-Сз5 поліфторалкільну групу, яка містить щонайменше два атоми фтору, і за вибором інші атоми галогенів, вибрані з групи, яка складається з хлору та брому; відрізняються широким діапазоном протигрибкової активності відносно патогенних грибків, які вражають людину та тварин, зокрема, також штамів грибків, стійких до протигрибкових препаратів, які використовуються у терапії, і проти умовно-патогенних штамів грибків, які викликають інфекції у суб'єктів з імунно-депресивним станом, і активних як місцево, так і системно.
Деякі сполуки формули ІІ, у рацемічній суміші, особливо ті, в яких Х являє собою О або 5, описані у заявці на Європейський патент Ме315946 (Ргезідепга ає! Сопвідіїо авєї Міпівігі ОМісіо ає! Міпіз(его рег їЇ Соогаіїпатепіо депе Іпігіайме Іа Вісегса бсієпіййса е Тесппоіодіса) і, як зазначено, вони корисні у сільському господарстві як імунні агенти проти патогенних грибків і як регулятори росту корисної рослинності.
Таким чином, об'єктом даного винаходу є сполуки формули пе Он г і дО тн
СІ КІ
КІ І
М її ; ій в якій; М (ПІ-А)
Ві являє собою хлор, фтор, бром та трифторметил;
Аг являє собою водень, хлор, фтор, бром та трифторметил; 7 являє собою СН або М;
Аз, Ве, В»5, які можуть бути однаковими або різними, являють собою водень або Сі1-Са алкіл при умові, що
Ва відрізняється від Н5, якщо Аз водень;
Х являє собою 0, 5, 50, або 505;
Ве являє собою С1-С5 поліфторалкільну групу, яка містить щонайменше два атоми фтору, і за вибором інші атоми галогенів, вибрані з групи, яка складається з хлору та брому; та їх фармацевтично прийнятні кислі солі.
Вказана умова до формули І-А зроблена для виключення сполук, запатентованих у заявці на
Європейський патент Ме272679.
Інший об'єкт даного винаходу складають сполуки формули 1І-А та їх фармацевтично прийнятні кислі солі, які використовуються як лікарський засіб.
Атом вуглецю, позначений зірочкою, має абсолютну конфігурацію, визначену у цій формулі. Тому, згідно
Санпп, Іпдоїй Ргеюд, цей атом має В- або 5-конфігурацію, в залежності від пріоритетного порядку його замісників.
Сполуки формули 1І-А можуть також містити другий хіральний центр (якщо Аз та Не відрізняються один від одного) і, таким чином, вони є діастереоіїзомерами. Діастереоїзомери формули ІІ-А, які являють собою об'єкт даного винаходу, є треодіастереоізомерами.
Сполуки формули ІІ-А мають потужній та широкий діапазон протигрибкової активності, зокрема, У відношенні штамів Сапаїда 5рр та Стуріососсив пеоїоптапв, стійких до флюконазолу та ітраконазолу, і у відношенні Сапаїда діабгаїа, Сапаїда Кгизеї, АзрегоїйШе врр і Ризагшт з5рр, стійких до ітраконазолу, і, як попередні сполуки, у відношенні патогенних штамів, чутливих до грибкових інфекцій пацієнтів з імунно- депресивним станом, вони корисні для лікування та профілактики грибкових та дріжджових інфекцій людини та тварин.
Позначенням Сі-Са алкіл для Нз, На та Н5 вказують метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, вторинну та третинну бутил групи, причому переважними є метил та етил.
Позначенням С1-С5 поліфторалкільна група, яка містить щонайменше два атоми фтору, переважно вказують дифторметил, трифторметил, 1,1,2-трифтор-2-хлоретил, 1,1-дифторетил, 2,2,2-трифторетил, 1,1,2- трифторетил, 1,1,2,2-тетрафторетил, 1,1,2,3,3,3-гексафторпропіл, 2,2,3,3-тетрафторпропіл групи та їх ізомери, причому переважною є група 1,1,2,2-тетрафторетил.
Солі сполук формули ІІ-А являють собою солі фармацевтичне прийнятних органічних та неорганічних кислот, таких як соляна, бромистоводнева, йодистоводнева, азотна, фосфорна, оцтова, щавлева, яблучна, бензойна, беюолсульфонова, метансульфонова, 4-метилбензолсульфонова, фумарова, молочна, винна, лимонна та глюконова.
Переважними сполуками формули 1І-А є такі, в яких Ні являє собою хлор або фтор, Н2 є воднем, хлором або фтором, Аз етил або метил, Ва та Н5, які можуть бути однаковими або різними, являють собою водень, метил або етил, 7 являє собою М, а Не являє собою 1,1,2,2-тетрафторетил групу.
Більш переважними сполуками формули ІІ-А є такі, в яких Рі являє собою хлор або фтор, Аг є воднем, хлором або фтором, Аз етил або метил, На та 5, які ( можуть бути однаковими або різними, є воднем, метилом або етилом, 2 являє собою М, Нє являє собою 1,1,2,2-тетрафторетил групу, а Х являє собою О або 5О».
Нижче наведені характерні приклади переважних сполук формули 1І-А; (28,35) 1-(1Н-1,2,4-триазоліл)-2-(2,4-дифторфеніл)-3-етил-4-(1,1,2,2-тетрафторетокси)-2-бутанол (28,35) 1-(1Н-1,2,4-триазоліл)-2-(2,4-дихлорфеніл)-3 -метил-4-(1,1,2,2-тетрафторетокси)-2-бутанол (28,3) 1-(1Н-1,2,4-триазоліл)-2-(2,4-дихлорфеніл)-3-метил-4-(1,1,2,2-тетрафторетилтіо)-2-бутанол (28,35) 1-(1Н-1,2,4-триазоліл)-2-(2,4-дифторфеніл)-3-метил-4-(1,1,2,2-тетра-фторетокси)-2-бутанол (28,3) 1-(1Н-1,2,4-триазоліл)-2-(2,4-дифторфеніл)-3-метил-4-(1,1,2,2-тетра-фторетилтіо)-2-бутанол (28,35) 1-(1Н-1,2,4-триазоліл)-2-(4-дихлорфеніл)-З-метил-4-(1,1,2,2-тетрафторетокси)-2-бутанол (28,3) 1-(1Н-1,2,4-триазоліл)-2-(4-дихлорфеніл)-3-метил-4-(1,1,2,2-тетрафторетилтіо)-2-бутанол (28) 1-«1Н-1,2,4-триазоліл)-2-(2,4-дифторфеніл)-3,3-диметил-4-(1,1,2,2-тетрафторетокси)-2-бутайол (28.35) 1-(1-1,2,4-триазоліл)-2-(4-фторфеніл)-3-метил-4-(1,1,2,2-тетрафторетокси)-2-бутанол (28.3) 1-(1Н-1,2,4-триазоліл)-2-(4-фторфеніл)-3-метил-4-(1,1,2,2-тетрафторетилтіо)-2-бутанол (25) 1-(1Н-1,2,4-триазоліл)-2-(4-хлорфеніл)-3,3-диметил-4-(1,1,2,2-тетрафторетокси)-2-бутанол (25) 1-(1 Н-1,2,4-триазоліл)-2-(4-хлорфеніл)-3,3-диздетил-4-(1,1,2,2-тетрафторетилтіо)-2-бутанол (25) 1-(1Н-1,2,4-триазоліл)-2-(4-фторфеніл)-353-диметил-4-(1,1,2,2-тетрафторетокси)-2-бутанол (25) 1 -«1Н-1,2,4-триазоліл)-2-(4-фторфеніл)-3,3-диметил-4-(1,1,2,2-тетрафторетилтіо)-2-бутанол (28,3) 1-(1Н-1,2,4-триазоліл)-2-(2,4-дихлорфеніл)-3-метил-4-(1,1,2,2-тетрафторетилсульфоніл)-2-бутанол
Одержання сполук формули І1І-А, в якій Х являє собою О або 5, може бути проведене за схемою синтезу,
вже описаною у вказаній заявці на Європейський патент Ме315946, використовуючи відповідні проміжні сполуки в оптично активній формі.
Сполуки формули ІІ-А, в якій Х являє собою 50 або 502, можуть бути одержані з відповідних сполук формули 1І-А, в якій Х являє собою 5 при використанні відповідної технології окиснення. Як окислювальні агенти переважним є використання перекису водню, гіпогалогенидів або надкислот, можливо в присутності каталізаторів. Переважне одержання сполук формули І-А, в якій Х являє собою О або 5, проводять додаванням поліфторолефіну формули. стрчеха
Х: (1 в якій Хі та Х»г, які можуть бути різними або однаковими, являють собою Е, СІ або СЕз; або взаємодією поліфторованого спирту формули в/-СНе-ОН, (ІМ) в якій А? є С1-С4 поліфторалкільною групою, яка містить щонайменше Два атоми фтору і за вибором інші атоми галогенів, вибрані з групи, яка містить хлор та бром; з оптично активною проміжною сполукою формули
Ва ОН Кз В5
Е
Ст
Сну
Кк. й ри
НЕ ія (М) де Ві, В», Нз, Ва, Е5 та 2 були визначені вище, а Х являє собою О або 5; або з їх реакційноздатним похідним, таким як складний ефір, наприклад, мезилат, тозилат або трифторметаийсульфонат.
Оптично активні проміжні сполуки формули М можуть бути одержані відомими методами.
Наприклад, сполуки формули М можна одержати розділенням відповідних рацемічних сумішей, таких, як описані вище у заявці на Європейський патент Ме315946 або у патенті США Ме5134152.
З іншого боку, сполуки формули У, в якій Х являє собою 5, можуть бути одержані відомими методами з відповідних сполук формули У, де Х являє собою 0.
Більш того було виявлено, що ферментне розщеплення при селективному ацилюванні з подальшим гідролізом має ряд переваг для одержання сполук формули У, в якій Х являє собою 0, а Вз та Ка - метил.
Хоча відоме ферментне розщеплення при селективному ацилгованні для одержання нижчих гомологів третинного спирту сполук формули М (див., наприклад, заявку на Міжнародний патент У/О 94/24305 - 7епеса
І Ітед), дивним є той факт, що воно може застосовуватися також для одержання сполук формули У, в якій Х являє собою 0, а Нз та В» - метил.
Дійсно, у цих сполуках два атоми вуглецю не тільки знаходяться між тим фрагментом, який буде ацильований, і асиметричним атомом вуглецю, але, крім того, один з цих атомів вуглецю не заміщений, що спричиняє помітне просторове ускладнення.
Тому наступний об'єкт даного винаходу являє собою процес ферментного розщеплення сполук формули
М, в якій Х являє собою О, а Кз та В4 являють собою метил; цей процес включає їх стереоселективне ацилювання з подальшим гідролізом.
З іншого боку, сполуки формули М, в якій Х являє собою О, а Н5 - атом водню, можна одержати відновленням відповідних кислот формули
Кк; он й с ре соои
СІ да
КІ
М
77 у;
Ічня М (МІ) в якій Ві, Н», Нз, Ва та 2 були визначені вище.
Сполуки формули МІ відомі або їх можна легко одержати відомими методами (Вагігоїї ..еї а!., У.Ога.Спет., 1995,60,3000-3012).
Одержання солей сполук формули ІІ-А можна здійснити за загальноприйнятою технологією, наприклад, змішуванням у розчині еквімолярних кількостей сполук формули ІІ-А і вибраної кислоти, і відділенням одержаних солей осадженням та фільтрацією або випаровуванням розчинника.
Сполуки формулі 1І-А та їх солі є протигрибковими сполуками, корисними для лікування та профілактики грибкових та дріжджових інфекцій людини та тварин.
Дійсно, сполуки формули І-А, що є об'єктом даного винаходу, характеризуються протигрибковою активністю відносно дріжджів, ниткоподібних грибків, дерматофітів та диморфних грибків.
Протигрибкову активність оцінювали іп міїго як ІСвзо і як МІС (мінімальна інгібіторна концентрація) на ряді штамів, таких, наприклад, як Сапаїда аїрісап5, Стгуріососсив пеоїоптапе5, Тіспорпуп тепіадгорпуїез,
АврегайШиз Птідайшв, Сапаїда рагарзііовів, Сапаїда Іозігапіає, Сапаїда Кеїуг, Сапаїда ігорісаїїє5, Сапаїда Кгигеї,
Сапаїйда діабгага, Азрегойив» підег та Ризагішт 5рр.
Важливо підкреслити, що сполуки формули ІІ-А об'єкта даного винаходу ефективні у відношенні всіх штамів Сапаіда рр. та Стуріососси5 пеоїогптапе, які розглядаються, і, які містять штами, стійкі до флюконазолу, ітраконазолу та генаконазолу.
Особливо зазначена протигрибкова активність була виявлена у відношенні штамів Сапаїда діаргага та
ЕРизапйит врр., стійких до флюконазолу та ітраконазолу, і штамів Сапаїда Кгизеї та АзрегойШив тідайшв, стійких до флюконазолу та генакозолу, причому всі вони є патогенними агентами, що викликають інфекції суб'єктів з імунно-депресивним станом.
Протигрибкову активність сполук формули ІІ-А об'єкта даного винаходу також оцінювали у порівнянні з активністю відповідних енантіомерів.
У деяких випадках активність цих енантіомерів була порівнянна з активністю вказаних сполук, проте, загалом вона значно нижче, ніж енантіомер сполук формули 1І-А об'єкта даного винаходу.
Протигрибкову активність іп ммо оцінювали при інтраперитонеальному та пероральному введенні зразка
Сапаїда штама Сапайда аїІрісапз, чутливого до флюконазолу та ітраконазолу, мишам.
БОбо-а захисна доза (РОзо) сполук формули ІІ-А була установлена у тестах іп мімо, і вони показали, щонайменше, порівнянність з однією з вказаних сполук.
Тому об'єкт даного винаходу - сполуки формули 1ІІ-А активні у широкому діапазоні глибоких мікозів, але особливо проти умовно-патогенних агентів, що викликають інфекції у суб'єктів з імунно-депресивним станом; вони можуть бути такими, що вводяться місцеве, перорально та парентерально і мають надійний терапевтичний показник.
Сполуки формули 1І-А корисні при лікуванні та профілактиці людини і тварин від системних інфекцій та інфекцій слизових оболонок, викликаних грибками та дріжджами.
Як було підкреслено, дослідження фармакологічної активності сполук формули ІІ-А показало також активність у відношенні штамів, стійких до протигрибкових препаратів, які використовуються у терапії і проти нещодавно виділених штамів, які викликають інфекції суб'єктів з імунно-депресивним станом. Це є особливо дивним, якщо брати до уваги, що сполуки, розкриті у заявці на Європейський патент Ме315946, були названі імунізуючими агентами при грибкових патологіях корисної рослинності при грибкових патологіях і регуляторами росту рослинного походження, причому їх активність у цих якостях обмежувалася використанням у сільському господарстві.
Фармакологічна активність сполук формули 1ІІ-А ще більш дивна, якщо брати до уваги те, що ці сполуки мають деякі структурні фрагменти, загальні для азольних четвертинних спиртів, описаних у літературі, у той самий час характеризуються наявністю двох атомів вуглецю у ланцюгу між атомом вуглецю, зв'язаним з гідрокси групою, і киснем або атомом сірки, і простим поліфторованим алкілом в ефірі або фрагментом, який містить сірку.
Наскільки відомо, комбінація цих структурних характеристик ніколи не була описана у літературі для представників класу сполук азольних четвертинних спиртів з протигрибковою активністю, призначених для людини та тварин.
Сполуки формули 1І-А, призначені для людини та тварин, можна вводити у суміші з відповідним носієм, вибраним з урахуванням способу введення.
Таким чином, ще один об'єкт даного винаходу включає фармацевтичну композицію, яка містить терапевтичне ефективну кількість однієї зі сполук формули 1І-А у суміші з фармацевтичне прийнятним носієм.
Наприклад, сполуки формули 1І-А або їх солі можна вводити орально у вигляді таблеток, капсул, розчинів або суспензій.
Для парентерального введення (наприклад, внутрішньовенного, внутрішньом'язового або підшкірного введення) сполуки формули 1І-А або їх солі використовують у формі стерильного водного розчину.
Або, сполуки формули 1І-А або їх солі можна вводити як супозиторії та песарії.
При місцевому введенні сполуки формули 1І-А або їх солі використовуються переважно у вигляді кремів та порошків.
При оральному та парентеральному введенні щоденна доза сполук формули ІІ-А звичайно коливається від 0,1 до 5омг/кг (переважно від 1 до 20мг/кг), розділена на один або більше прийомів.
Для кращої ілюстрації даного винаходу пропонуються наступні приклади.
Приклад 1
Ферментативне кінетичне розщеплення (- -) 3-(2,4-дифторфеніл-2,2-диметил )-4-( 1Н-1,2,4-триазол-1-іл)- 1,3-бутандіол у а) Ізомер (у
Фермент (Зг; ліпаза з Сапаїда сіїпагасєа тип МІ! бБідта) додали при енергійному перемішуванні при 30" до розчину (- -)3-(2,4-дифторфеніл)-2,2-диметил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)1,3-бутандіолу (2,97г; 10 ммоль) у хлороформі (60 мл) та вінілацетаті (1,9мл; 20 ммоль).
Через 72 години одержану суспензію відфільтрували, а потім додали Зг ферменту, причому перемішування продовжували ще 24 години при 3070.
Суспензію відфільтрували, тверду речовину промили хлороформом (20мл), а органічну фазу випаровували при зниженому тиску.
Одержаний залишок хроматографували на силікагелі (елюент етилацетат: гексан - 60:40) для одержання (3-(2,4-дифторфеніл)-3-гідрокси-2,2-диметил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)бутилацетату (1,63г; е.е. 8895 хіральна
ВЕРХ колонка СНІВАСЕЇІ-О0, елюент гексан:іізопропанол - 70:30) і (ю5)3-(2,4-дифторфеніл)-2,2-диметилі|-4- (1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-1,3-бутандіолу (1,3г; е.е. 7995 хіральна ВЕРХ).
Одержаний ізомер (5) (1,3г) знову обробляли ліпазою при тих самих умовах протягом 17 годин.
Після цієї обробки та виділення з використанням тонкошарової хроматографії одержали (ж)3-(2,4- дифторфеніл)-2,2-диметил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-1,3-бутандіол (0,92г; вихід 6290) у вигляді білої твердої речовини.
(Чо О---43,42 (с-195, метанол); хіральна ВЕРХ - е.е. 95965; т.пл. 116,5-117,576; 1Н- ЯМР ідентичний спектру рацемічної суміші. б) ізомер (-) (3-(2,4-дифторфеніл)-3-гідрокси-2,2-диметил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-бутилацетат, одержаний на попередній стадії (а) (1,63г) розчинили у 0,05М рін7 фосфатного буфера (400мл) та ацетоні (5О0мл).
Одержаний розчин при перемішуванні при 30"С додали до ферменту (1,6г; ліпаза з Сапаїда сіїїпагасеа тип
МІ), а значення рН підтримували подальшим додаванням 0,1М гідроксиду натрію.
Через 5 годин значення рН довели до 4 за допомогою концентрованої соляної кислоти, а екстракцію здійснювали етилацетатом (З3х100мл).
Органічну фазу збезводнювали над сульфатом натрію та випаровували при зниженому тиску до одержання маслянистого залишку.
Після тонкошарової хроматографії на силікагелі (елюент етилацетат: гексан - 60:40) був виділений (-)3- (2,4-дифторфеніл)-2,2-диметил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-1,3-бутандіол (1,20г; вихід 8095) у вигляді білої твердої речовини.
ІоЧо-о--46,22 (с-195, метанол); хіральна ВЕРХ - е.е. 98,4905; т.пл. 117-118;
ТН- ЯМР ідентичний спектру рацемічної суміші.
Приклад 2
Одержання (-)(25.38-3-(2.4-дифторфеніл)-2-метил-4-(1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-1,3-бутандіолу
Розчин (25,3К)-3-(2,4-дифторфеніл)-3-гідрокси-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)бутанової кислоти (0,88Г; 2,97 ммоль) у безводному тетрагідрофурані (6б,5мл) по краплях додавали до трифторефірату бору (0,365мл; 2,97 ммоль) і суміш переганяли ЗОхв.
Одержаний розчин додавали по краплях при 55"С до 10М розчину диметилсульфату бору у тетрагідрофурані (0,35бмл; 3,56 ммоль), перегонку продовжували протягом 6 годин.
Після охолоджування до 4"С додали розчин вода: тетрагідрофуран - 1:11 (Змл), а потім 5М соди (8мл) і суміш переганяли 12 годин.
Тетрагідрофуран випарили при зниженому тиску, одержану суміш екстрагували хлороформом (5,10мл), потім органічну фазу збезводнили та випарили. Кристалізацією твердого залишку з бензол':гексан :- 1:11 (20мл) був одержаний (-)(25,38)-3-(2,4-дифторфеніл)-2-метил-4-(1Р-1,2,4-триазол-іл)-1,3-бутандіол (0,76г; вихід 9095).
Т. пл. 93-9570;
ІЧо-о--59,62 (с-195, метанол);
Т"Н- ЯМР (СОСІв): 7,93 (85, 1Н); 7,74 (5, 1Н); 7,48-7,33 (т, 1Н); 6,83-6,68 (т, 2Н); 5,40 (5-ушир., 1Н); 4,97 (а, 1Н); 4,78 (а, 1Н); 4,00 (аа, 1); 3,80 (аа, 1Н); 3,10 (5-ушир., 1Н); 2,45-2,25 (т, 1Н); 0,85 (й, ЗН).
Аналогічно були одержані наступні сполуки: ((25.38-3-(2.4-дихлорфеніл)-2-метил-4-(1Н-1,2.4-триазол-1-іл)-1.3-бутандіол вихід 8790; т.пл. 108-11070;
ІсЧо"о--90,72(с-195, метанол); (ку(25,38-3-(2,4-дихлорфеніл)-2-метил-4-(1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-1,3-бутандіол вихід 9190; т.пл. 110-11120;
Іа|о-о--87,0 "(с-195, метанол); (-) (25.38-2-етил-3-(2,4-дифторфеніл)-4-(1 Н-1.2.4-триазол-1-іл)-1.3-бутандіол вихід 9090; т. пл. 75-7770;
Іа|р29--41,12(с-195, метанол); хіральна ВЕРХ (гексан:ізопропанол - 70:30) - е.е. 92905; 1ТН- ЯМР (СОСІз): 7,89 апа 7,71 (25, 2Н, 2СН-Тпаз.); 7,40-6,62 (т, ЗН, Аг); 5,30 (5-ушир., 1Н, ОН); 4,98-4,70 (т, 2Н, СНо-Тіал.); 4,12-3,87 (т, 2Н, СНо-ОН); 2,80 (з-ушир., 1Н, СН2-ОН); 2,05-1,93 (т, 2Н, "СН-СНо-СН); 1,60-0,98 (т, 2Н, СН-СНе2-СНз); 0,81 (ї, ЗН, СН-СН2о-СнН).
Приклад З
Одержання (-)2-(2,4-дифторфеніл)-4-(1,1,2,2-тетрафторетокси)-3.3-диметил-1-(1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2- бутанол (Сполука ІА)
Розчин (-)3-(2,4-дифтофеніл)-2,2-диметил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-1,3-бутандіолу (5г; 16,8 ммоль), одержаний, як це описане у прикладі 1, і диметилсульфоксид (8мл) у толуолі (бОмл) при перемішуванні при 5"С додали до порошку гідроксиду калію (533г; 9,5 ммоль).
Реакційне середовище замістили тетрафторетилепом і одержану суміш перемішували при 57С протягом 9Охв.
Після додавання води (120мл) органічну фазу промили 595-о0ю соляного кислотою (8Омл) і обробили безводним гідрокарбонатом натрію (6,5г) при перемішуванні протягом ЗО0хв.
Рідку фазу відфільтрували, а розчинник випарили при зниженому тиску. Одержаний маслянистий залишок очистили тонкошаровою хроматографією (елюент гексан'етилацетат - 6:4), у результаті одержали вказану вище сполуку ІА (5,2г; вихід 7995) у вигляді білої твердої речовини.
ІоЧо-о--48,52 (с-195, метанол); хіральна ВЕРХ - е.е.» 99,895; т. пл. 46-4770;
Т"Н- ЯМР (СОСІз): 8,01 (а, 1Н, СН-Теїг.); 7,69 (в, 1Н, СН-Сайб; 7,63-6,56 (т, ЗН, Аг); 5,70 (Щ, 1Н, УНЕ - 53,4
Не, СНЕ»); 5,33 (5-ушир., 1Н, ОН); 5,29-4,41 (т, 2Н, СнНае-Ттаз.); система АВ: МА - 4,19, МВ - 3,75, ЗАВ - 9,8 На,
СНе-О; 1,06 (й, ЗН, ОНЕ - 2,4 На, СН); 0,98 (5, ЗН, СН).
Аналогічно були одержані наступні сполуки: (ю2-(2,4-дифторфеніл)-4-(1,1,2-2-тетрафторетокси)-3,3-диметил-1-(1Н-1,2ла-триазол-1-іл)-2-бутанол (Сполука ІВ) вихід 7490;
І(сЧо-о--45,92 (с-195, метанол); хіральна ВЕРХ (гексан: ізопропанол - 85: 15) - т.пл.47,1-49,126; 1ІН-ЯМРЕ спектр ідентичний спектру сполуки ІА. ((28,35)-2-(2-4-дифторфеніл)-4-(1,1,2,2-тетрафторетокси)-3-метил-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-бутанол (Сполука 2А) безбарвне масло, вихід 7290;
ІсЧоо--54,72 (с «195, метанол); хіральна ВЕРХ (гексан: ізопропанол - 80: 20) - е.е. 99905; нітрат (кристалізується з ізопропілового ефіру); т. пл. 147,5-148,570;
Т"Н- ЯМР (СОСІізв): 9,77 апа 8,09 (25, 2Н, Тіаг.); 7,39-6,69 (т, 5Н, ОН є НМО»З); 5,76 (Щ 1Н, УНЕ - 53,1 Нае,
СНЕ»); система АВ: Ма - 5,12, МЬ - 4,95, дар - 14,4 Н7, "СНо-Тіаг.; частина АВ системи АВХ: Ма - 4,37, Мо - 3,96, дар - 10,5 Не, дах - 7,4 ІН, Урх - 4,8 Не; СНео-О; 2,72-2,55 (т, 1Н, "СН-СНз); 0,86-0,81 (5, ЗН, "СНз-СН). ((28,35)-2-(2,4-дихлорфеніл)-4-(1,1.2,2-тетрафторетокси)-3-метил-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-бутанол (Сполука ЗА) безбарвне масло, вихід 7390;
ІсЧобо--77,72 (с-195, метанол); хіральна ВЕРХ (гексан:ізопропанол - 90: 10) х е.е.299,8905; нітрат (кристалізується з ізопропілового ефіру); т. пл. 120,3-121,376; 1ТН- ЯМР (СОСІз): 9,74 апа 8,07 (25, 2Н, Тіаз.); 7,44 (й, 1Н, УНН - 8,6 Н7, С--СН-СН-С-С1); 7,35 (0, 1Н, УНН - 2,2. Не, С-СІ-СН-О-С1); 7,08 (да, 1Н, С-СН-СН-С-СІ); 5,82 (Ц, 1Н, УНЕ - 53,2 Не, СНЕ»); система АВ: Ма - 5,67,
УЬ - 4,89, Дар - 14,3 Н7, "СНео-Тііа.; частина АВ системи АВХ: Ма - 4,44, Мр - 4,09, уча - 10,8 Н7, дах - 8,4 Н2,
Урх - 4 Н2; СНео-0; 3,33-3,16 (т, 1Н, "СН-СНз); 0,72 (а, ЗН, УНН - 7 Не, "СНз-СН). (у(28.35)-2-(2,4-дихлорфеніл)-4-(1,1,2,2-тетрафторетокси)-3-метил-1-(1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-бутанол (Сполука ЗВ) безбарвне масло - вихід 6390;
Іо о 76,52 (с-195, метанол); хіральна ВЕРХ (гексан:ізопропанол - 90: 10) - е.е. 99890; нітрат (кристалізований з ізопропілового ефіру); т. пл. 120,9-121,926;
Т"Н- ЯМР (СОСІЗз): 9,67 апа 8,05 (25, 2Н, Тіа.); 8,21 (5-ушир., 2Н, ОН е НМО»); 7,44 (й, 1Н, УНН-8,6 Нз, С- «бНн-СН-С-СІ)); 7,35 (а, 1Н, УНН - 2,2 Ня, С-СІ-СН-С-С1); 7,09 (аа, 1н, С-СнН-СНн-С-СІ); 5,82 (Б. 1Н, НЕ - 52,8
Не, СНЕ»); система АВ: Ма - 5,67, МЬ - 4,89, чав - 14,3 Не, "СНо-Тіах.; частина АВ системи АВХ: Ма - 4,44, МЬ - 4,09, уча - 10,8 Н2, дах - 8,4 Н7, Уурх - 4,0 Ні; СНео-О; 3,32-3,16 (т, 1Н, "СН-СНз); 0,71 (а, ЗН, УНН - 7,0 Не, "Снз-СН). ((28.35)-етил-2-(2,4-дифторфеніл)-4-(1,1,2,2-тетрафторетокси)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-бутанол (Сполука 4А) вихід 8790;
ІсЧо-о-56,12 (с-1965, метанол); хіральна ВЕРХ (гексан: ізопропанол - 90: 10) - е.е. 99905; нітрат (кристалізований з ізопропілового ефіру або ацетонітрилу); т.пл. 89-9170;
Т"Н- ЯМР (СОСІЗз): 9,70(5, 1Н, СН-Тііа?.); 8,05 (5, 1Н, СН-Тіа?г.); 7,37-6,67 (т, ЗН, Аг); 6,77 (5-ушир., Не); 5,80 (Б 1, ОНеЕ - 52,6 Н2, СНЕ»); система АВ: Ма - 5,11, Мо - 4,87, дар - 14,2 Н2, "СНо-Тіаг.; частина АВ системи
АВХ: Ма - 4,42, Мо - 4,21, дар -11,1 Н2, дах - 7,7 Нл, Урх - 2,6 Но; СНо-О; 2,41-2,30 (т, 1Н, "СН-СН»); 1,32-1,18 (т, 2Н, СН-СНае»); 0,83 (0, ЗН, УНН - 7,1 Не, СН).
Приклад 4
Одержання (-)2Н8,35)-2-(2,4-дихлорфеніл)-4-(1,1,2,2-тетрафторетокси)-3-метил-1-(1Н-1,2.4-триазол-1-іл)- 2-бутанола (Сполука ЗА)
Іншим шляхом, ніж у прикладі 3, технологічний процес очищення вказаної у заголовку сполуки проводять так: неочищену сполуку (86,2г), розчиняють у 17З3мл етанолу при 30-35"С, потім фільтрують до одержання абсолютно чистого розчину, який по краплях додають у суміш води (260мл) та етанолу (87мл) при 20"С, протягом 90хв.
Суміш нагрівають до 35"С при перемішуванні протягом 90хв., охолоджують до 2"С і знову перемішують протягом бохв.
Нерозчинну тверду речовину відфільтровують, промивають сумішшю етанолу та води (11) і просушують у печі при 50"С і у вакуумі до одержання постійної ваги. У результаті вихід становив 74г (-Х28,35)-2-(2,4- дихлорфеніл)-4-(1,1,2,2-тетрафторетокси)-3-метил-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-бутанолу (сполука ЗА), чистота 29996.
ІсЧо2--83,62 (с-195, метанол); хіральна ВЕРХ (гексан: ізопропанол - 90: 10) х е.е. 99596;
т.пл. 79-8070; 1Н- ЯМР (СОСІЗз): 7,80 апа 8,05 (25, 2Н, Тпазх.); 7,42 (а, 1Н, УНН - 8,6 Н7, С-"СН-СН-С-СІ); 7,27 (а, 1Н, УНН - 2.1 Ня, С-СІ-СН-С-СІ); 7,05 (да, тн, С-СнН-СН-С-СІ); 5,75 (Б 1Н, НЕ - 53,4 Н7, СНЕ»); система АВ - МА - 5,48, ув '- 4,54, ЗАВ -14,4 Н?2, "СНо-Тіаг.); 5,09 (ушир, сигнал, 1Н, ОН); 4,54-3,98 (т, 2Н, СНе-О); 3,14-2,97 (т, 1Н, "СНн-СН»); 0,67 (а, ЗН, УНН - 7,1 Не, "СНз-СН).
Приклад 5
Одержання бутилового ефіру 3-(2,4-дихлорфеніл)-3-гідрокси-2-метил-4-(1 Н-1.2.4-триазол-1-іл) метансульфонової кислоти
Розчин (у(28,35)-3-(2,4-дихлорфеніл)-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-1,3-бутандіолу (2,95г; 9,31 ммоль), одержаного як описано у прикладі 2, у метиленхлориді (д9Омл) додають в атмосфері азоту, спочатку до триетиламіну (1,94мл; 13,9 ммоль), а потім до мезилхлориду (0,735мл; 9,46 ммоль) при 0"С. Реакцію проводять протягом 20Охв., зберігаючи температуру 0"С, потім реакційну суміш виливають у воду (бОмл).
Фази розділяють і водну фазу потім двічі екстрагують метилхлоридом.
Зібрані органічні фази промивають 595-м водним розчином гідрокарбонату натрію, потім гранично насиченим водним розчином хлориду натрію та збезводнюють над сульфатом натрію.
Після випаровування розчинника було одержано 3,64г (10095) бутилового ефіру 3-(2,4-дихлорфеніл)-3- гідрокси-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ілуметансульфонової кислоти у вигляді білої твердої речовини, яка використовується на наступній стадії.
Т"Н- ЯМР (СОСІв): 7,84 апа 7,79 (25, 2Н, Н-Тіаз.); 7,50-7,00 (т, ЗН, Н-рнепуї), 5,56 апа 4,56 (24, 2Н, СНе-
Тпал.); 4,77 апа 4,28 (гад, 2гн, СНо-ОМ 5); 3,20-3,10 (т, 1Н, СН); 3,10 (5, ЗН, СНз тезуїаїє); 0,70 (а, ЗН, СН).
Приклад 6
Одержання тіоацетатного ефіру 5-І3-(2,4-дихлорфеніл)-3-гідрокси-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1- іл)бутилу)
Бутиловий ефір 3-(2,4-дихлорфеніл-3-гідрокси-2-метил-4-(1І1Н-1,2,4-триазол-1-іл) метансульфонової кислоти (9,3 ммоль), одержаний, як описано у прикладі 5, розчиняють в етанолі (95мл) і додають до тіоацетату калію (2,12г). Суміш переганяють протягом 2 годин, потім охолоджують на льоду і одержаний осад відфільтровують і промивають льодяним метиленхлоридом. Фільтрат концентрують при зниженому тиску, додають воду (60 мл) і екстрагують декілька разів метиленхлоридом. Органічні фази збирають та збезводнюють над сульфатом натрію. Таким чином, вихід червонуватого сирого продукту становить 3,5г, його очищають за допомогою тонкошарової хроматографії на силікагелі (елюент етилацетат: гексан - 1-1), і вихід становить 1,72г (4995) тіоацетатного ефіру 5-І3-(2,4-дихлорфеніл)-3-гідрокси-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1- іл)бутилу).
Т"Н- ЯМР (СОСІв): 7,85 апа 7,76 (25, 2Н, Н-Тііаз.); 7,50-7,00 (т, ЗН, Н-рпепуї); 5,62 апа 4,75 (240, 2Н, СНе-
Тпа.); 3,60-3,45 апа 2,80-2,65 (2т, 2Н, СНо-5СОСН»); 2,75 (т, 1Н, СН); 2,39 (з, ЗН, СНз Шіоасегагйе); 0,70 (а,
ЗН, СН).
Приклад 7
Одержання (28,38-3-(2,4-дихлорфеніл)-3-гідрокси-2-метил-4-(1 Н-1,2-4-триазол-1-іл)-1-бутандіолу
В атмосфері азоту при кімнатній температурі розчин гідроксиду кальцію (0,266г; 4,74 ммоль) у метанолі (40мл) додають по краплях у розчин тіоацетатного ефіру 5-І|3-(2,4-дихлорфеніл)-3-гідрокси-2-метил-4-(1Н- 1,2,4-триазол-1-іл)бутилу|, одержаного, як описано у прикладі 6, (1,72г; 4,6 ммоль) у метанолі (40мл). Після взаємодії протягом 1Охв. реакцію «гасять» 595-й НСІ (4мл), розбавленою водою (20мл). Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску, потім розбавляють водою і декілька разів екстрагують метиленхлоридом.
Обезводнення та випаровування зібраних органічних фаз дає 1,бг сирої речовини, які очищають тонкою хроматографією на силікагелі (елюент етилацетат:гексан-1:1). Таким чином, одержали 1,2г (8095) (28,38)-3- (2,4-дихлорфеніл)-3-гідрокси-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-1-бутандіолу у вигляді світлого масла. 1Н- ЯМР (СОСІзв): 7,85 апа 7,79 (25, 2Н, Н-Тіаз.); 7,50-7,00 (т, ЗН, Н-рНепуї); 5,55 апа 4,60 (24, 2Н, СНе-
Тпал.); 3,10-2,90 апа 2,80-2,60 (2т, 2Н, СНо-5Н); 2,75 (т, 1Н, СН); 1,58 (, 1Н,5Н); 0,78 (9,3Н, СН).
Приклад 8
Одержання (-Х(28,38-2-(2,4-дихлорфеніл)-3-метил-4-(1,1,2,2-тетрафторетилтіо)-1-(1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)- 2-бутанолу (Сполука 5)
Виходячи з (2Е,3)-3-(2,4-дихлорфеніл)-3-гідрокси-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-1-бутандіолу (1,85Г; 5,57 ммоль), одержаного як описано у прикладі 7, і додержуючись методики прикладу 3, була одержана сира речовина, яку очищають тонкошаровою хроматографією (елюент петролейний ефір: етилацетат 654) і одержують 2,15г (-(28,3Н8)-2-(2,4-дихлорфеніл)-3-метил-4-(1,1,2,2-тетрафторетилтіо)-1-(1 Н-1,2,4-триазол-1- іл)-2-бутанолу (Сполука 5) у вигляді твердої білої речовини.
ІсЧо-2--105,77 (с2195, метанол); хіральна ВЕРХ (гексан: ізопропанол - 90: 10) - е.е. 99,7895; т.пл.61-637С;
Т"Н-ЯМР (СОСІв): 7,84 (5, 1Н, СнН-Тіаз.); 7,75 (5, 1Н, СН-Тііаг.); 7,43(д, 1Н, УНН - 8,6 Н7, СНАСН-ССІ); 7,265 (а, тн, УНН - 2 Не, СІ-С-СН-С-СІ); 7,08 (да, їн, СН-"СН-ССІ); 5,83 (й, 1Н, НЕ - 53,8 Н7, СНЕ»); система АВ -
Ма - 5,50, Мо - 4,57, ЗАВ - 14,0 Не, СНо-Тгіаг.); 5,06 (ушир, сигнал, 1Н, ОН); 3,47-3,35 (т, 1Н, "СН-СН»); 3,07- 2,90 (т, 2Н, СН-5); 0,77 (0, 311, УНН - 6,3 Не, "СНз-СН).
Приклад 9
Одержання ((28,3в)-2-(2,4-дихлорфеніл)-3-метил-4-(1,1,2,2-тетрафторетилсульфініл)-1-(1Н-1,2,4- триазол-1-іл)-2-бутанолу (Сполука 6)
Розчин ((2гн,3Н)-2-(2,4-дихлорфеніл)-3-метил-4-(1,1,2,2-тетрафторетилтіо)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2- бутанолу (0,48г; 1,11 ммоль), одержаного, як описано у прикладі 8, у метанолі (2,5мл) додають до 4095-ого перекису водню (0,07З3мл; 0,89 ммоль). Це здійснюють у присутності каталітичної кількості МагууОх НО і залишають при перемішуванні при кімнатній температурі протягом З днів, потім реакційну суміш обробляють піросульфатом натрію (Маг252О5) у воді і підлуговують 1095-м гідроксидом натрію.
Суміш екстрагують ефіром, висушують і концентрують у вакуумі до виходу 0,41г масла, яке очищають за допомогою тонкошарової хроматографії (елюент етилацетат: петролейний ефір 4:6).
Одержане масло (0,35г) розчиняють в етанолі та обробляють 7095-0ю азотною кислотою. Суміш концентрують у вакуумі і одержують тверду речовину, яку обробляють теплим ізопропіловим ефіром, одержуючи 0,32г ((2г8,3в8)-2-(2,4-дихлорфеніл)-3-метил-4-(1,1,2,2-тетрафторетилсульфініл)-1-(1Н-1,2,4- триазол-1-іл)-2-бутанолу (Сполука 6) у вигляді білої твердої речовини.
Т. пл. 153-155750;
Т"Н-ЯМР (СОСІв): 9,56 апа 9,51 (25, 1Н, СН-Тііа?.); 8,13 апа 8,10 (25, ІН, СН-Тіїах.); 7,58 (5-ушир., НУ); 7,50- 7,08 (т, ЗН, Аг); 6,57-5,98 (т, 1Н, СНЕ»); 5,66-4,87 (т, 2Н, СНе-Ттіа?.); 3,57-2,79 (т ЗН, "СН-СНз); 3,07-2,90 (т, 2Н, СНег-5); 0,77 (а, ЗН, УНН - 6,3 Не, "СНз-СН).
Приклад 10
Одержання ((28,3в)-2-(2.4-дихлорфеніл)-3-метил-4-(1,1.2.2-тетрафторетилсульфініл)- 1-(1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2бутанолу (Сполука 7)
Розчин ((2гн,3Н)-2-(2,4-дихлорфеніл)-3-метил-4-(1,1,2,2-тетрафторетилтіо)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2- бутанолу (0,5г; 1,15 ммоль), одержаного, як описано у прикладі 8, у метанолі (2,5мл) у присутності каталітичної кількості МагумОг 2Н2О і концентрованої НОСІ (0,19мл; 2,3 ммоль) додають до 4095-ого перекису водню (0,9мл; 10,35 ммоль) і нагрівають до 60"С протягом 14 годин, потім залишають при кімнатній температурі на ніч.
Реакційну суміш обробляють розчином піросульфату натрію (Маг52О5), підлуговують 1095-м гідроксидом натрію. Потім екстрагують ефіром, висушують та концентрують у вакуумі до виходу 0,49г масла, яке очищають тонкошаровою хроматографією (елюент етилацетат: петролейний ефір 1:1).
Одержане масло (0,45г) розчиняють в етанолі та обробляють 7095-0ю азотною кислотою. Суміш концентрують у вакуумі і одержують 0,42г ((28,3А)-2-(2,4-дихлорфеніл)-3-метил-4-(1,1,2,2- тетрафторетшісульфоніл)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-бутанолу (Сполука 7) у вигляді білої твердої речовини.
ІсЧо-2--63,42 (с-195, метанол); хіральна ВЕРХ (гексан: ізопропанол - 90: 10) - е.е. 99,7905; т.пл. 192-19470; 7"Н- ЯМР (СОСІз): 8,52 (в, 1Н, СН-Тіаз.); 7,84 (5, 1Н, СН-Тіа?.); 7,58-7,25 (т, ЗН, Аг); 7,19 (аї, 1Н, УНЕ - 51
На, СНЕ»); 6,51-6,30 (ушир, сигнал НУ); 5,10-4,74 (т, 2НСНо-Тпаг.-АВ система); 4,10-3,39 (т, 1НСНо-" СН); 0,84 (29, ЗН, УНН - 6,1 Не, СН).
Приклад 11
Протигрибкова активність іп міго
А) Інгібування активності росту міцетів оцінювали макрометодами при ступінчастому розведенні бульйону у геометричній прогресії (М. А. МесСіппіз апа М. а. Віпаїаді, "Апіїтусоїйс апдв: теспапівєтве ої асіоп, аг гезізіапсе, зивсеріїріїйу (езііпуд апа аззау ої асіїміцу іп ріоіодіса! Яиїдв", іп Апібіріоїіс іп Гарогаюгу Меадісіпе, Ей. М.
Ї опап, Вайітоге 1991).
Як живильне середовище для дріжджів та плісняви відповідно використали дріжджовий азотний бульйон (УМВ) та бульйон декстрози (50ОВ).
Результати, одержані для 5ОВ (після інкубування протягом 7 днів при 28"С виражені мінімальною концентрацією (МІС), інгібуючою зростання міцетів, а результати, одержані для УМВ (після інкубування протягом 48 годин при 352С), виражені як концентрація, інгібуюча на 5095 (ІСво) зростання дріжджів. Як еталон використовували флюконазол.
У наведеній нище таблиці вказані дані протигрибкової активності іп міго у відношенні Сапаїда аїрісапв,
Авррегайшв Тигаїдайшв, Стуріососсив пеоїюгтапзв,
Тиспорпуюп тепіадгорпуїез для деяких сполук формули ЇЇ.
Таблиця 1а
Протигрибкова активність сполук 1А, ЗА, їх енантіомерів 18, ЗВ, сполуки 2А та флюконазолу як еталонної сполуки у відношенні С. АІрісапв, С. Меоїгтапв, Т. тепіадгорпуїез та А.
Титідатшв о Столяа | св КИМ став т тео одини
Сполука - -
С.аірісапе б. пеоїогптапе 1040 | Т. тепіадгорпуїев АлЛитідагв 0,0078 0,0078 0,125 4 1 1 32 »128 0,0312 0,0312 0,25 8 0,0078 0,0078 0,0625 2 0,25 ' 16 "12в 0,5 2 16 128
С) сполуки використовувалися у вигляді нітрату
Дані, наведені у таблиці, вказують, що сполуки - об'єкт даного винаходу - мають протигрибкову активність значно вищу за аналогічну активність еталонної сполуки.
Б) Активність, інгібуюча зростання дріжджів та ниткоподібних грибків оцінювали методом розведення на агарі. Мінімальна концентрація, що забезпечує 50905-е інгібування (МІСзо), була виміряна при включенні у живильне середовище зменшуючих концентрацій сполук, які випробовуються, так, щоб концентрація мінялася ступінчасто з кроком, який дорівнює 2, від 64 до 0,00085мкг/мл.
Як живильне середовище застосовували казитоновий агар, буферований при рнНе-7 (казитоно г; глюкоза
20г; цитрат натрію 10г; дріжджовий екстракт 5г; агар 18г; біфосфат калію 0,54г; біфосфат натрію 3,34г; дистильована вода 1,000мл).
Для оцінки активності відносно дріжджів живильні середовища, які містять ступінчасті концентрації сполук, що випробовуються, інокулювали з 1мкл суспензії 5х105 бластоспор/мл, одержані з 24-48 годинних культур на глюкозному агарі. Інокульовані живильні середовища інкубували при 32"С, а вимірювання для таких повільнозростаючих дріжджів як Стуріососсив пеоїоїтапз були проведені через 24,48 та 72 години.
Як еталонні сполуки використовували флюконазол та ітраконазол. У таблиці, наведеній нижче, вказана протигрибкова активність іп мійго у відношенні Сапаїда аїІрісап5, Сапаїда ігорісаїї5, Сапаїда Кгизеї, Сапаїда діангайа, Сапаїда рагарвіїовів,
Сапаїда Ішцйапіоє, Сапаїда Кегуг, Стуріососсив пеоїоптапв, Тіспозрогоп 5рр, Віазіозспіготусез сарігацв,
Сеойіснпит 5рр, Ргоюїесна міспетатії.
Таблиця 16
Протигрибкова активність іп міо сполук ЗА та 2А, виражена як МіСзо, і активність еталонних сполук фліоконазолу та ітраконазолу відносно зазначених дріжджів 71111111 | оСполука2а | СполуказА | оФлюконазол )| )Ітраконазол: оС.порісаїв////// 7777/0067 | ..юЙйм003 2 ЮЦ-Ц| щ 4 | 003 2 24щж5жюк оС.опеоютапе | 7777/0067 | ..юЮЙй006 2 24Юю кю | 16 2 2 щЩ| 012 2 24-(( Тпсповропитврро. | 77006 | ..ЮюЮюЮЙй0122Ююкюж (| 16 2 | (02 оВ.сартаює | 7777025 | 7777/0006 | 8 ЮР ЮБРф«жип 025 2 щ шзВВ оР.мспетаті | 77777277 | 777171717105 2 Ю. | 5640 | -:." -
Для оцінки активності у відношенні міцетів, живильні середовища, які містять ступінчасті концентрації сполук, що досліджуються, інокулювали з 1мкл суспензії 5х105спор/мл (конид або ендоспор), одержаної від культур-спорутворювачів. Інокульовані живильні середовища інкубували при 32"С, а вимірювання проводили через 1,2,3,5,7 та 10 днів.
Як еталонні сполуки використовували флюконазол, ітраконазол та амфотерицин В.
У таблиці, наведеній нижче, вказана протигрибкова активність іп міго у відношенні АзрегоїйНив5 птідайив,
Азрегойивз Пам, Аврегойе підег, АвзрегойШв (етеиз, АврегоШив аїПйасеив, Ризапйцт мепісійоїдев5, Ризапйит ргоїтегашт, Рзецйдоаезснегіа, АбБвідіа согутбіїтега, Мисог, Апуготисог ризійив5, Астетопіт, Тгісподегта.
Таблиця їв
Протигрибкова активність іп міо сполук ЗА та 2А, виражена як МіІСво, і активність еталонних сполук флюконазолу та ітраконазолу та амфотерицину В відносно зазначених грибків
А-підег | 006. | 0003 2 | щ »64 | 0016. | 2 щ-(Х 02 о Реецйоа!єєспегіа| 0,06... | 0006 | »64 | 6 | 8
А. соутотега | 025 | 006 | - | 003 | 006 ьКЖ
А. ривішє | 0,205 | 0016 | 564 | 016 | .-.Ююп0ооб1 о Асеетопцт | (4 | (4 | щ- | мб | 16 ЖЗН
Тйсподегтта, | 025 | 012 | - | 716 | 1
Дані, наведені вище у таблицях, вказують, що сполуки - об'єкт даного винаходу - мають загальну протигрибкову активність, значно вище за аналогічну активність еталонних сполук.
Приклад 12
Протигрибкова активність іп мімо
Використовувалися миші-альбіноси (лінія СО 1) вагою 23-25г, одержуючі нормальне харчування та воду за бажанням.
Кожній тварині вводили суспензію, 0,2мл якої містили 2,5х10'"клітин/мл визначеного мікроорганізму; введення проводили внутрішньовенне (при системному мікозі, європейському бластомікозі, аспергільозі), інтракраніально (при інтракраніальному бластомікозі) або назально (при пульмональному аспергильозі).
Кожній з тварин відразу після ін'єкції та через 4, 24 і 48 години вводили орально (в 295-му гуміарабіку) сполуку, що досліджується, у геометричне зростаючих дозах. Інфіковану групу використовували як контрольну.
Контроль за смертністю мишей здійснювався протягом 14 діб. Середня захисна доза РОзо визначалася токсикологічним аналізом (ЇЇ. (івоп о - "Зіаїзіїса арріїсата аїйа бБіоіодіа 5регпітепіаПйе. а ргодгатта?ліопе деїгезрегітепіо е Гапаїїві аеї гізинаї" - Саза Едінісе Атргозіапа, 1961) за числом тварин, що залишилися у живих при кожному значенні концентрації.
Флюконазол та ітраконазол використовувалися як еталонні сполуки.
У таблиці, наведеній нижче, вказані дані протигрибкової активності іп мімо деяких сполук, які представляють предмет даного винаходу після їх введення іп мімо.
Таблиця 2
Оральна протигрибкова активність сполук 1А, ЗА, їх відповідних енантіомерів 18, ЗВ і еталонних сполук флуконазол та ітраконазол, виражена як середня захисна доза РОзо на 14-ту добу після введення 11111111 РОвобмгужеснатлетудобууЇ7//://ССССССС:/ОСС:(К/И/О
Захворюван Штам Сполука | Сполука | Сполука | Сполука | Сполука Флуконазол | Ітраконазол ня ІА 18 гдз Зде) зве У й
Системний Сапаїда системний Стуріососсив ропеись | пеоюгтапв 8.84 5.АВ 63.16 »5О
Ки 3443 бластомікоз
Інтраканіаль | Стуріососсив ний пеоїоптапь 14.59 12.5 22.28 225 бластомікоз | ІМ
Пульмональ | Азрегойив5 ний ти-тідашве 9.3 »100 »20 аспергильоз | МОЇ -4 штере| 11-19 1 аспергильоз | Мо
Дані, наведені вище, вказують, що сполуки формули - об'єкт даного винаходу - активні після орального введення при середній захисній дозі, меншей ніж у ітраконазола і, щонайменш, еквівалентній одному з флуконазолів.
Claims (1)
1. Сполука формули (П-А) п» он Р ве ря СН Ва КІ І.
М . 7 І М ; (П-А) де: Кі являє собою хлор, фтор, бром або трифторметил; Ко являє собою водень, хлор, фтор, бром або трифторметил;
7. являє собою СН або М; Кз, Ка, К5, які можуть бути однаковими або різними, являють собою водень або С1-Са алкіл при умові, що Ка відрізняється від Ко, якщо Кз - водень; Х являє собою 0, 5, 50 або 502; Ке являє собою Сі-С5 поліфторалкільну групу, яка містить щонайменше два атоми фтору 1 за вибором інші атоми галогенів, вибрані з групи, яка складається з хлору та брому; та їх фармацевтично прийнятні кислі солі.
2. Сполука за пунктом І, де: Кі являє собою хлор або фтор; Ко являє собою водень, хлор або фтор; Кз являє собою метил або етил; Ка та К»5, однакові або різні, являють собою водень, метил або етил;
7. являє собою М; Кбе являє собою 1,1,2,2-тетрафторетильну групу.
3. Сполука за пунктом 2, де: Кі являє собою хлор або фтор; Ко являє собою водень, хлор або фтор; Кз являє собою метил або етил; Ка та К»5, однакові або різні, являють собою водень, метил або етил;
7. являє собою М; Кбе являє собою 1,1,2,2-тетрафторетильну групу; Х являє собою О або 502;
4. Спосіб одержання сполуки за пунктом 1, при якому проводять взаємодію поліфторолефіну формули Скучех Х2 де Хі та Хо, які можуть бути різними або однаковими, являють собою Е, Сі або СЕЗ; або взаємодію поліфторованого спирту формули (ТУ) Кк; СНО-ОН, ПМ) де К7 являє собою Сі-С4 поліфторалкільну групу, яка містить щонайменше два атоми фтору 1 за вибором інші атоми галогенів, вибрані з групи, яка містить хлор та бром; з оптично активною проміжною сполукою формули (У)
"Кз ОН Кз К5 -Ї днхи
СНІ.
КЕ. ! ре 2 7 й ; (У) де Кі, Ко», Кз, Ка, К5 та 7 мають значення, вказані у пункті 1, а Х являє собою О або 5; або з їх реакційноздатним похідним, після якого за необхідністю проводять окиснення.
5. Спосіб ферментного розщеплення для одержання сполук формули (У) "Кз ОН Кз К5 -Ї днхи
СНІ.
КЕ. ! ре 2 7 в ; (У) де Кі, Ко, К5 та 7, мають значення, вказані у пункті 1, а Х являє собою О; Кз та Кі. являють собою метил; при якому проводять стереоспецифічне ацилювання рацемічних сполук формули (У) з подальшим гідролізом.
б. Сполука формули (П-А) п» он Р К5 Е роя СН В КІ Й рай Й М ; (П-А) де Кі являє собою хлор, фтор, бром або трифторметил; Ко являє собою водень, хлор, фтор, бром або трифторметил; 7, являє собою СН або М; Кз, Ка, К5, які можуть бути однаковими або різними, являють собою водень або С1-Са алкіл при умові, що Ка відрізняється від К5, якщо Кз - водень; Х являє собою 0, 5, 50 або 502; Ке являє собою Сі-С5 поліфторалкільну групу, яка містить щонайменше два атоми фтору 1 за вибором інші атоми галогенів, вибрані з групи, що складається з хлору та брому; та їх фармацевтично прийнятні кислі солі, які використовують як лікарський засіб.
7. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки за пунктом 1 та фармацевтично прийнятний носій.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT96MI000371A IT1283038B1 (it) | 1996-02-28 | 1996-02-28 | Composti azolici ad attivita' antimicotica per uso umano e veterinario |
| PCT/EP1997/000886 WO1997031903A1 (en) | 1996-02-28 | 1997-02-25 | Azole compounds endowed with antimycotic activity for human and veterinary use |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA55405C2 true UA55405C2 (uk) | 2003-04-15 |
Family
ID=11373418
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA98084619A UA55405C2 (uk) | 1996-02-28 | 1997-02-25 | Азольні сполуки з протигрибковою активністю, спосіб одержання цих сполук, спосіб одержання проміжних сполук та фармацевтична композиція |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5869512A (uk) |
| EP (1) | EP0877739B1 (uk) |
| JP (1) | JP2000505466A (uk) |
| KR (1) | KR19990087363A (uk) |
| CN (1) | CN1082050C (uk) |
| AP (1) | AP9801328A0 (uk) |
| AT (1) | ATE219066T1 (uk) |
| AU (1) | AU713049B2 (uk) |
| BG (1) | BG102711A (uk) |
| BR (1) | BR9707773A (uk) |
| CA (1) | CA2247390A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ291790B6 (uk) |
| DE (1) | DE69713276T2 (uk) |
| DK (1) | DK0877739T3 (uk) |
| EA (1) | EA003189B1 (uk) |
| EE (1) | EE03684B1 (uk) |
| ES (1) | ES2176689T3 (uk) |
| GE (1) | GEP20002091B (uk) |
| HU (1) | HUP9900569A3 (uk) |
| IL (1) | IL125701A (uk) |
| IT (1) | IT1283038B1 (uk) |
| NO (1) | NO983953L (uk) |
| NZ (1) | NZ331919A (uk) |
| OA (1) | OA10847A (uk) |
| PL (1) | PL328582A1 (uk) |
| PT (1) | PT877739E (uk) |
| SI (1) | SI0877739T1 (uk) |
| SK (1) | SK283391B6 (uk) |
| TR (1) | TR199801688T2 (uk) |
| UA (1) | UA55405C2 (uk) |
| WO (1) | WO1997031903A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA971665B (uk) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1296925B1 (it) | 1997-12-05 | 1999-08-03 | Zambon Spa | Procedimento per la preparazione di composti ad attivita' antimicotica |
| US6297115B1 (en) * | 1998-11-06 | 2001-10-02 | Advanced Micro Devices, Inc. | Cmos processs with low thermal budget |
| AU2003211498A1 (en) | 2002-02-15 | 2003-09-04 | Mitsui Chemicals, Inc. | Optically active azole derivative and process for producing the same |
| GB0222964D0 (en) | 2002-10-03 | 2002-11-13 | Unilever Plc | Polymeric film for water soluble package |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU187399B (en) * | 1980-12-24 | 1985-12-28 | Sumitomo Chemical Co | Process for preparing imidazolyl-propanol derivatives |
| EP0061835B1 (en) * | 1981-03-18 | 1989-02-01 | Imperial Chemical Industries Plc | Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant fungicides and fungicidal compositions containing them |
| DE3271901D1 (en) * | 1982-02-03 | 1986-08-07 | Ici Plc | Heterocyclic compounds useful as pesticides and processes for making them |
| US4505919A (en) * | 1982-10-09 | 1985-03-19 | Pfizer Inc. | Antifungal S-arylmethyl- and S-heterocyclylmethyl ethers of 2-aryl-3-mercapto-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl) propan-2-ols |
| AU572889B2 (en) * | 1983-09-26 | 1988-05-19 | Sumitomo Chemical Company, Limited | 1,2,4 - triazolyl propanols |
| KR930004193B1 (ko) * | 1984-10-02 | 1993-05-21 | 스미또모 세이야꾸 가부시끼가이샤 | N-치환된 트리아졸 유도체의 제조방법 |
| US5081138A (en) * | 1986-12-17 | 1992-01-14 | Merck Frosst Canada, Inc. | 3-hetero-substituted-n-benzyl-indoles and prevention of leucotriene synthesis therewith |
| IT1198240B (it) * | 1986-12-23 | 1988-12-21 | Agrimont Spa | Azolilderivati fungicidi |
| IT1232943B (it) * | 1987-11-09 | 1992-03-10 | Mini Ricerca Scient Tecnolog | Azolilderivati fungicidi. |
| US5134152A (en) * | 1989-12-07 | 1992-07-28 | Sankyo Company, Limited | Oxetane derivatives and their use as anti-fungal or fungicidal agents |
| CA2031892C (en) * | 1989-12-25 | 2000-08-01 | Minoru Tokizawa | Triazole derivatives |
| CA2049802A1 (en) * | 1990-08-26 | 1992-02-27 | Sadao Oida | Anti-fungal triazole derivatives, their preparation and uses |
| GB9307924D0 (en) * | 1993-04-16 | 1993-06-02 | Zeneca Ltd | Chrial synthesis |
| CA2145458A1 (en) * | 1994-03-28 | 1995-09-29 | Hiroki Kodama | Triazole compound and production process and use thereof |
| IT1273509B (it) * | 1995-04-07 | 1997-07-08 | Zambon Spa | Composti azolici ad attivita' antimicotica per uso umano e veterinario |
-
1996
- 1996-02-28 IT IT96MI000371A patent/IT1283038B1/it active IP Right Grant
-
1997
- 1997-02-25 JP JP9530577A patent/JP2000505466A/ja active Pending
- 1997-02-25 DE DE69713276T patent/DE69713276T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-25 SK SK1161-98A patent/SK283391B6/sk unknown
- 1997-02-25 BR BR9707773-9A patent/BR9707773A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-02-25 CA CA002247390A patent/CA2247390A1/en not_active Abandoned
- 1997-02-25 CZ CZ19982748A patent/CZ291790B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-02-25 ES ES97906121T patent/ES2176689T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-25 CN CN97192673A patent/CN1082050C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-25 TR TR1998/01688T patent/TR199801688T2/xx unknown
- 1997-02-25 GE GEAP19974471A patent/GEP20002091B/en unknown
- 1997-02-25 IL IL12570197A patent/IL125701A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-25 NZ NZ331919A patent/NZ331919A/en unknown
- 1997-02-25 HU HU9900569A patent/HUP9900569A3/hu unknown
- 1997-02-25 PL PL97328582A patent/PL328582A1/xx unknown
- 1997-02-25 EE EE9800261A patent/EE03684B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-25 AU AU20929/97A patent/AU713049B2/en not_active Ceased
- 1997-02-25 PT PT97906121T patent/PT877739E/pt unknown
- 1997-02-25 SI SI9730373T patent/SI0877739T1/xx unknown
- 1997-02-25 AP APAP/P/1998/001328A patent/AP9801328A0/en unknown
- 1997-02-25 EA EA199800693A patent/EA003189B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-02-25 AT AT97906121T patent/ATE219066T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-02-25 EP EP97906121A patent/EP0877739B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-25 UA UA98084619A patent/UA55405C2/uk unknown
- 1997-02-25 US US08/806,149 patent/US5869512A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-25 KR KR1019980706773A patent/KR19990087363A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-02-25 DK DK97906121T patent/DK0877739T3/da active
- 1997-02-25 WO PCT/EP1997/000886 patent/WO1997031903A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-02-26 ZA ZA9701665A patent/ZA971665B/xx unknown
-
1998
- 1998-08-21 BG BG102711A patent/BG102711A/bg unknown
- 1998-08-24 US US09/138,904 patent/US6103909A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-27 NO NO983953A patent/NO983953L/no not_active Application Discontinuation
- 1998-08-28 OA OA9800152A patent/OA10847A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5773443A (en) | Triazole antifungal agents | |
| HU189143B (en) | Process for preparing 2-/2,4-difluoro-phenyl/-1,3-bis/1h-1,2,4-triazol-1-yl/-propan-2-ol derivatives | |
| US4661507A (en) | Antifungal S-ethers of 2-aryl-3-mercapto-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl) propan-2-ols and corresponding sulfoxides and sulfones | |
| US4505919A (en) | Antifungal S-arylmethyl- and S-heterocyclylmethyl ethers of 2-aryl-3-mercapto-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl) propan-2-ols | |
| FI82038B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara triazolfoereningar. | |
| DK160825B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(halogensubstitueret pyridyl)-1,3-bis(1h-1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol-derivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| EP0115400B1 (en) | Triazole antifungal agents | |
| US4483863A (en) | Triazole antifungal agents | |
| UA55405C2 (uk) | Азольні сполуки з протигрибковою активністю, спосіб одержання цих сполук, спосіб одержання проміжних сполук та фармацевтична композиція | |
| CA2049799A1 (en) | Optically active triazole derivatives and compositions | |
| US4678789A (en) | Triazole antifungal agents | |
| US5110826A (en) | Azole derivatives and antifungal drugs containing the same as an active component | |
| US4461774A (en) | Antifungal imidazolylcarboxylic acids and their derivatives | |
| WO1991012000A1 (en) | ANILINE DERIVATIVES OF α-STYRYL CARBINOLS AS ANTIFUNGAL AGENTS | |
| EP0613890A1 (en) | Novel triazole compound, process for preparing the same and antifungal agent containing the same | |
| EP0396769A1 (en) | Azoxy compound | |
| NO145058B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme imidazolderivater |