DK160825B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(halogensubstitueret pyridyl)-1,3-bis(1h-1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol-derivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(halogensubstitueret pyridyl)-1,3-bis(1h-1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol-derivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK160825B
DK160825B DK266083A DK266083A DK160825B DK 160825 B DK160825 B DK 160825B DK 266083 A DK266083 A DK 266083A DK 266083 A DK266083 A DK 266083A DK 160825 B DK160825 B DK 160825B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
halogen
compounds
formula
propan
preparation
Prior art date
Application number
DK266083A
Other languages
English (en)
Other versions
DK266083D0 (da
DK266083A (da
DK160825C (da
Inventor
Kelvin Cooper
Kenneth Richardson
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of DK266083D0 publication Critical patent/DK266083D0/da
Publication of DK266083A publication Critical patent/DK266083A/da
Publication of DK160825B publication Critical patent/DK160825B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK160825C publication Critical patent/DK160825C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

i
DK 160825 B
Denne opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 2-(halogensubstitueret pyri-dyl)-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-l-yl)propan-2-ol-derivater med den almene formel: 5
OH
K-CIL-C-CE.-k'^^K —- (I)
10 \ / 1 W
'——“{i HeC K--' hvori Het betyder halogensubstitueret pyridyl, hvor halo-gensubstituenten er fluor, chlor, brom eller iod, eller 15 farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. Forbindelserne med formlen I udviser antifungal aktivitet og er anvendelige til behandling af svampeinfektioner hos dyr og mennesker.
20 Forbindelserne med formlen I finder anvendelse ved fremstilling af farmaceutiske præparater omfattende en forbindelse med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf sammen med et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller bærestof.
25
Den halogensubstituerede pyridylgruppe "Het" er fortrinsvis 5-chlor-2-pyridyl.
Forbindelsen 2-(5-chlorpyrid-2-yl)-1,3-bis-(1H-1,2,4-tri-30 azol-l-yl)propan-2-ol er således en særligt foretrukken enkelt forbindelse.
Fra EP offentliggørelsesskrift nr. 44605 og den tilsvarende danske patentansøgning nr. 2425/81 kendes bl.a. tri-35 azolforbindelser med formlen
DK 160825 B
2 hvori R^ er en eventuelt substitueret alkyl, cycloalkyl, phenyl- eller phenylalkylgruppe. Disse forbindelser er angivet at være nyttige til bekæmpelse af svampesygdomme hos mennesker og dyr og som fungicider og plantevækstregulerende midler. Det har overraskende vist sig, at de forbindelser, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, har en aktivitet til bekæmpelse af svampeinfektioner, som er på højde med aktiviteten af de bedste 15 * af de ovennævnte kendte forbindelser.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af forbindelserne med formlen I er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne. Herved omsættes et l,3-dichlorpropan-2-ol-derivat med formlen II med 1,2,4-triazol i overensstemmelse med følgende reaktionsskema: OH- 25 ClCHi-CH2Cl + 0« 2 i 2 \ /
Ret ' 'K
hvori Het har den ovenfor angivne betydning.
Reaktionen gennemføres med reaktanerne opløst i et reaktionsinert organisk opløsningsmiddel, f.eks. N,N-dimet-hylformamid, i nærvær af en base, f.eks. kaliumcarbonat.
Reaktionen kan fremskyndes ved opvarmning, og man har 35 fundet, at et tidsrum på 2 timer ved 80 "C i almindelig-
DK 160825 B
3 hed er tilstrækkeligt til at sikre, at reaktionen stort set er fuldstændig. Reaktionsproduktet isoleres ved afdampning af opløsningsmidlet efterfulgt af ekstraktion med et organisk opløsningsmiddel, f.eks. ethylacetat, for 5 at separere reaktionsproduktet fra de uorganiske faste stoffer. Råproduktet kan om ønsket yderligere oprenses ved konventionelle fremgangsmåder, f.eks. ved anvendelse af kromatografi eller ved omkrystallisation fra et egnet opløsningsmiddel.
10
Udgangsmaterialerne med formlen II kan fås ved konventionelle fremgangsmåder ud fra de passende halogenpyridyl-forbindelser. Udgangsforbindelserne kan i et typisk tilfælde fremstilles ved, at man omsætter et halogensubsti- 15 tueret derivat af den Ønskede halogen pyridylforbindelse med butyllithium til dannelse af anionen, som derpå omsættes med dichloracetone, således som det er vist i følgende reaktionsskema:
20 0K
, i. n-BuLi Y
__> C1CH„-C-CH0C1
Het-X --' Y 2 I
«ID 2- ClCH2COCa2Cl He, (II).
25 hvori Het har den ovenfor angivne betydning, og hvori X betyder chlor, brom eller iod.
30 Det er ikke i almindelighed nødvendigt at isolere reaktionsproduktet (II); men dette kan direkte omsættes med triazol som ovenfor omtalt til dannelse af forbindelserne med formlen I.
35 De halogensubstituerede halogenpyridylforbindelser (III), fortrinsvis brom-derivaterne, er almindeligt kendte forbindelser, som enten er kommercielt tilgængelige eller
DK 160825 B
4 kan fremstilles ved konventionelle fremgangsmåder i overensstemmelse med litteraturforskrifter.
Farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindel-5 serne med formlen I inkluderer sådanne, der dannes med stærke syrer, som danner ikke-toksiske syreadditionssalte, såsom saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, salpetersyre, oxalsyre og methansulfonsyre.
10 De pågældende salte kan opnås ved konventionelle fremgangsmåder, f.eks. ved at sammenblande opløsninger indeholdende ækvimolære mængder af den frie base og den ønskede syre, hvorefter det ønskede salt opsamles ved filtrering, dersom det er uopløseligt, eller ved afdampning 15 af opløsningsmidlet.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med formlen I og deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte er antifungale midler, der er 20 anvendelige til bekæmpelse af svampeinfektioner hos mennesker og dyr. De er f.eks. nyttige til behandling af topiske svampeinfektioner hos mennesker, forårsaget af, blandt andre organismer, visse arter af Candida, Trichophyton, Microsporum eller Epidermophyton, eller slimhin-25 deinfektioner forårsaget af Candida albicans (f.eks. trø ske' og vaginal candidiasis). De kan ligeledes anvendes systemisk til behandling af systemiske svampeinfektioner forårsaget af f.eks. Candida albicans, Cryptococcus neo-formans, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracocci-30 diodes. Histoplasma eller Blastomyces.
Bedømmelsen in vitro af den antifungale aktivitet af forbindelserne med formlen I kan gennemføres ved, at man bestemmer den minimale inhiberende koncentration (m.i.c.) 35 af prøveforbindelserne i et passende substrat, hvorved der ikke sker vækst af den bestemte mikroorganisme. I praksis poder man en række agarplader, som hver har prø-
DK 160825 B
5 veforbindelsen inkorporeret i en bestemt koncentration, med en standardkultur af f.eks. Candida albicans, og hver af pladerne inkuberes derpå i 48 timer ved 37 °C. Pladerne undersøges derefter for vækst eller ikke-vækst af 5 svampen, og den pågældende m.i.c.-værdi noteres. Andre mikroorganismer, der anvendes ved sådanne afprøvninger, kan inkludere Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp, Microsporum spp, Epidermophyton floccosum, Coccidioides imitis og 10 Torulopsis glabrata.
Bedømmelsen in vivo af forbindelserne med formlen I kan udføres ved en række dosisniveauer ved intrapertoneal eller intravenøs indsprøjtning eller ved peroral indgift 15 til mus, som er blevet podet med en stamme af Candida albicans. Aktiviteten baseres på procenten af overlevende af en behandlet gruppe mus efter døden af en ubehandlet gruppe mus efter 48 timers iagttagelse. Det dosisniveau, ved hvilket forbindelsen giver 50% beskyttelse mod den 20 dødelige virkning af infektionen, noteres.
Til human brug kan forbindelserne med formlen I indgives alene; men de vil normalt blive indgivet i sammenblanding med et farmaceutisk bærestof udvalgt med henblik på den 25 påtænkte indgivningsvej og farmaceutisk standardpraksis.
Forbindelserne med formlen I kan f.eks. indgives peroralt i form af tabletter indeholdende sådanne strækkemidler som stivelse eller lactose, eller i kapsler eller æg enten alene eller i sammenblanding med strækkemidler, eller 30 i form af elixirer eller suspensioner indeholdende smagsgivende eller farvende midler. De kan indsprøjtes paren-teralt, f.eks. intravenøst, intramuskulært eller subcu-tant. Til parenteral indgivning anvendes de bedst i form af sterile vandige opløsninger, som kan indeholde andre 35 stoffer, f.eks. tilstrækkeligt salte eller glucose til at gøre opløsningen isotonisk.
6
DK 160825 B
Til peroral og parenteral indgivning til menneske-patienter kan det daglige doseringsniveau af forbindelserne med formlen I være 0,1-10 mg/kg (i opdelte doser). Således kan tabletter eller kapsler indeholdende forbindelserne 5 med formlen I forventes at indeholde fra 5 mg til 0,5 g aktiv forbindelse med formlen I til indgivning enkeltvis eller to eller flere ad gangen efter behov. Lægen vil i hvert tilfælde bestemme den faktiske dosering, som vil være mest egnet for en individuel patient, og den vil va-10 riere med den bestemte patients alder, vægt og respons.
De ovennævnte doseringer er eksempler på gennemsnitstilfældet. Der kan selvfølgelig være individuelle tilfælde, hvor højere eller lavere doseringsområder vil være af værdi, og sådanne er inden for opfindelsens omfang.
15
Alternativt kan forbindelserne med formlen I indgives i form af suppositorer eller vaginalpiller, eller de kan påføres topisk i form af en lotion, opløsning, creme, salve eller pudder. F.eks. kan de inkorporeres i en creme 20 bestående af en vandig emulsion af polyethylenglycol eller paraffinum liquidum, eller de kan inkorporeres i en koncentration på 1-10% i en salve bestående af en base af hvid voks eller af hvidt blødt paraffin sammen med de nødvendige stabilisatorer og konserveringsmidler.
25
Forbindelserne med formlen X og saltene deraf udviser ligeledes aktivitet over for et udvalg af plante-patogene svampearter, inklusive f.eks. forskellige rustarter, meldug og skimmelarter, og de er således anvendelige som 30 fungicider indenfor landbrugsområdet til behandling af planter og frø for at udrydde eller forhindre sådanne sygdomme.
Opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler: 35
DK 160825 B
7 EKSEMPEL 1 5 (a) Fremstilling af l,3-dichlor-2-(5-chlorpyrid-2-yl)pro- pan-2-ol
En opløsning af n-butyllithium i hexan (12,5 ml, 1,55 molær, 19,8 mmol) blev under nitrogen sat til en omrørt op-10 løsning af 2-brom-5-chlorpyridin (fremstillet i den efterfølgende præparation) (20 mmol) i tør diethylether (40 ml) ved -78 °C i løbet af 15 minutter. Blandingen blev omrørt ved -78 °C i yderligere 15 minutter, efter at tilsætningen var tilendebragt, og derpå tilsattes i løbet af 15 15 minutter en opløsning af dichloracetone (2,3 g, 20 mmol) i diethylether (25 ml). Efter yderligere 30 minutter ved -78 °C tilsattes en opløsning af eddikesyre (2 ml) i diethylether (10 ml) efterfulgt af vand (15 ml), og blandingen fik lov at opvarmes til stuetemperatur. Blan-20 dingen blev neutraliseret med vandig natriumcarbonatop-løsning, og det organiske lag blev skilt fra og vasket med vand. De vandige vaskevæsker blev ekstraheret med diethylether, og de samlede organiske lag blev tørret (MgSO^) og inddampet, hvilket gav l,3-dichlor-2-(5-chlor-25 pyrid-2-yl)propan-2-ol.
(b) Fremstilling af 2-(5-chlorpyrid-2-yl)-l,3-bis(lH- 1,2,4-triazol-l-yl)propan-2-ol 30 1,2,4-triazol (3,3 g, 48 mmol) og vandfrit kaliumcarbonat (6,6 g, 48 mmol) blev sat til en opløsning af dichlorpro-panolderivatet fra (a) (nominelt 20 mmol) i tørt N,N-di-methylformamid (65 ml), og blandingen blev opvarmet på et oliebad til 80 "C i 2 timer under omrøring. Blandingen 35 blev afkølet, opløsningsmidlet blev afdampet under redu ceret tryk, og inddampningsresten blev ekstraheret med kogende ethylacetat (3 x 50 ml). De samlede ekstrakter 8
DK 160825 B
blev inddampet til tørhed, og inddampingsresten blev chromatograferet på siliciumdioxid under eluering med en blanding af chloroform, methanol og koncentreret ammoniumhydroxid, 32:4:1. Fraktioner, som indeholdt reaktions-5 produktet, blev forenet og inddampet, og produktet blev omkrystalliseret fra et passende opløsningsmiddel, hvilket gav 2-(5-chlorpyrid-2-yl)-l,3-bis(lH-l,2,4-triazol-l-yl)propan-2-ol, smp. 180-181 °C.
10 Grundstofsanalyse
Fundet : C 47,15; H 3,95; N 32,18;
Teoretisk : C 47,14; H 3,96; N 32,07.
15 EKSEMPEL 2 I det følgende belyses farmaceutiske præparater til behandling af svampeinfektioner: 20 (1) Kapsler: 71 vægtdele af forbindelsen fremstillet ifølge eksempel 1 granuleres med 3 dele majsstivelse og 22 dele lactose, hvorpå der tilsættes yderligere 3 dele majsstivelse og 1 del magnesiumstearat. Blandingen granuleres igen og påfyldes hårde gelatinekapsler.
25 (2) Creme: 2 vægtdele af forbindelsen fra eksempel 1 opløses i 10 dele propylenglycol og blandes ind i 22 dele af en såkaldt vanishing cream base.
30 (3) Vaginalpiller: 2 vægtdele af forbindelsen fra eksem pel 1 suspenderes i 98 dele af en varm, smeltet supposi-toriebase, som hældes ud i støbeforme og får lov at størkne.
35
DK 160825 B
9
PRÆPARATION
5 Fremstilling af 2-brom-5-chlorpyridin 2-brom-5-chlorpyridin blev fremstillet ud fra 2-amino-5-chlorpyridin ifølge den fremgangsmåde som er beskrevet af L. C. Craig, J. Amer. Chem. Soc., 1934, 56, 231, hvilket 10 gav et hvidt krystallinsk stof i 70% udbytte, smeltepunkt 69-70 °C.
BIOLOGISK AFPRØVNING
15 Et inoculum af Candida albicans Y0102 blev fremstillet ved afvaskning af overfladevæksten fra en kultur af Candida albicans dyrket natten over på en "Sabouraud"-dex-trose-agarplade ved 37 °C. Suspensionen af celler blev fortyndet til opnåelse af et inoculum på 0,2 ml indehold- 7 20 ende tilnærmelsesvis 10 celler. En gruppe Tuck albinohunmus (5 for hvert dosisniveau) blev injiceret med ino-culummet via halevenen. Prøveforbindelserne blev opløst i en 10% opløsning af "Cremaphor EL" i en vandig phosphat-puffer (pH 7) og blev indgivet de inficerede mus oralt 1 25 time, 4 timer og 24 timer efter infektionen. Hver forbindelse plev indgivet i et dosisniveau på 100, 50, 25, 12,5 og 6,2 mg/kg og lavere, hvor det var nødvendigt. En kontrolgruppe af ubehandlede mus var døde inden for 48 timer. Et dosisniveau, som beskytter halvdelen af gruppen 30 mod infektionens dødelige virkning (PDgg), udregnes ved statistisk interpolation ud fra antallet af overlevende ved hvert dosisniveau 48 timer efter infektionen, idet en mere effektiv forbindelse har en lavere PD^q.
35 Oral indgivning er den foretrukne indgivningsmåde til systemisk behandling af svampeinfektioner.
DK 160825 B
10
To forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen blev afprøvet sammen med en række forbindelser ifølge EP offentliggørelsesskrift nr. 44605 (DK patentansøgning nr. 2425/81) og en række tilsvarende forbind-5 eiser, som i stedet for R indeholder andre heterocycliske grupper end halogensubstitueret pyridyl.
Resultaterne er anført i den følgende tabel, som viser forbindelsens struktur og den opnåede PD^Q-værdi.
10
^ ?H /V
f N-CH2CCH2-N
WN' R »—1 ^ Forbindelse pp50 nr._ — 1 f'ss\ 0,13 20 2 -C H >10 •3 C2H5 4 -?'C4H9 >10 25 5 -cyclo C6H12 >10 “ -Q -
F F
• -O
35 » O- >10 10 11
DK 160825 B
7jT\ 15 6 11 O~cl X)
10 13 O
14 XT} >W
15 r=K >100
15 \J
H-\ 16 -A Vel 20 / /
Cl 25 Det ses, at den ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse nr. 1, hvori R er 5-chlor-2-pyridyl har tilnærmelsesvis samme aktivitet som den kendte forbindelse nr. 2, hvori R er 2,4-difluorphenyl, og viser en klar og uventet styrkefordel i forhold til de andre afprøvede forbindel- 30 ser. Den anden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse, nemlig nr. 16, hvori R er 3,5-dichlor-2-pyridyl, udviser en aktivitet på linie med de bedste af de andre forbindelser.
35

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-(halogen-5 substitueret pyridyl)-1,3-bis (1H-1,2,4-triazol-l-yl)pro- pan-2-ol-derivater med den almene formel: OH ? N-ca^-CHj-N Λΐ __ (I) 10 \_i ' \ / hvori Het betyder halogensubstitueret pyridyl,hvor halo-gensubstituenten er fluor, chlor, brom eller iod, eller 15 farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at man i et reaktionsinert organisk opløsningsmiddel i nærvær af en base omsætter en forbindelse med formlen: OK 20. rr-Λ C1CH--C—CH Cl -- Z i - L I Ket med 1,2,4-triazol, hvori Het har den ovenstående betyd-25 ning, hvorefter man, om ønsket, omdanner den dannede forbindelse med formlen I til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 30 ved, at omsætningen gennemføres i Ν,Ν-dimethylformamid og i nærvær af kaliumcarbonat.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at Het er 5-chlor-2-pyridyl. 35
DK266083A 1982-06-12 1983-06-10 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(halogensubstitueret pyridyl)-1,3-bis(1h-1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol-derivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf DK160825C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8217114 1982-06-12
GB8217114 1982-06-12

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK266083D0 DK266083D0 (da) 1983-06-10
DK266083A DK266083A (da) 1983-12-13
DK160825B true DK160825B (da) 1991-04-22
DK160825C DK160825C (da) 1991-10-14

Family

ID=10531001

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK266083A DK160825C (da) 1982-06-12 1983-06-10 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(halogensubstitueret pyridyl)-1,3-bis(1h-1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol-derivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4510148A (da)
EP (1) EP0097014B1 (da)
JP (1) JPS5962587A (da)
KR (1) KR870000358B1 (da)
AT (1) ATE24909T1 (da)
AU (1) AU542450B2 (da)
CA (1) CA1238909A (da)
DE (1) DE3369137D1 (da)
DK (1) DK160825C (da)
ES (1) ES8407488A1 (da)
FI (1) FI74465C (da)
GR (1) GR77534B (da)
IE (1) IE55233B1 (da)
IL (1) IL68945A (da)
PH (1) PH21493A (da)
PT (1) PT76846B (da)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8305377D0 (en) * 1983-02-25 1983-03-30 Pfizer Ltd Antifungal agents
GB8306351D0 (en) * 1983-03-08 1983-04-13 Ici Plc Azole fungicides
US4992454A (en) * 1983-03-16 1991-02-12 Pfizer Inc. Antifungal 1,3-bis (1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-aryl butan-2-ols and derivatives thereof
DK159205C (da) * 1983-03-16 1991-03-04 Pfizer Bis(triazol)alkanol-forbindelser, anvendelse af disse, farmaceutiske praeparater og landbrugsfungicider indeholdende disse og fremgangsmaade til behandling af planter eller froe, som har en svampeinfektion
GB8313235D0 (en) * 1983-05-13 1983-06-22 Pfizer Ltd Antifungal agents
IE58738B1 (en) * 1984-09-05 1993-11-03 Ici Plc Antifungal azole compounds
GB8819308D0 (en) * 1988-08-13 1988-09-14 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
GB9002375D0 (en) * 1990-02-02 1990-04-04 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
US5068333A (en) * 1990-03-07 1991-11-26 Pfizer Inc. 6-chloro-3,4-dihydro-pyrano [2,3-b]pyridines having the R configuration
NZ270418A (en) * 1994-02-07 1997-09-22 Eisai Co Ltd Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions
US6291463B1 (en) 1998-06-30 2001-09-18 Neurogen Corporation 1-(Benzothiazol-2-yl)-4-(1-phenylmethyl) piperazines: dopamine receptor subtype specific ligands
AU4832699A (en) * 1998-06-30 2000-01-17 Neurogen Corporation 1-(benzothiazol-2-yl)-4-(1-phenylmethyl)piperazines: dopamine receptor subtype specific ligands
WO2014167009A1 (en) * 2013-04-12 2014-10-16 Bayer Cropscience Ag Novel triazole derivatives
CA2945674A1 (en) * 2014-04-15 2015-10-22 Dow Agrosciences Llc Metalloenzyme inhibitor compounds as fungicides

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3658813A (en) * 1970-01-13 1972-04-25 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(beta-aryl-beta-(r-oxy)-ethyl)-imidazoles
DE2738725A1 (de) * 1977-08-27 1979-03-08 Basf Ag Azolylalkohole
DE2926280A1 (de) * 1979-06-29 1981-01-08 Basf Ag Fungizide alpha -triazolylglykolderivate, ihre herstellung und verwendung
GB2078719B (en) * 1980-06-02 1984-04-26 Ici Ltd Heterocyclic compounds
EP0046337A3 (en) * 1980-08-20 1982-09-15 Imperial Chemical Industries Plc Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant and pharmaceutical fungicides and as plant growth regulators and compositions containing them
JPS5758671A (en) * 1980-09-25 1982-04-08 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd Phenoxyalkylazole type compound and agricultural and gardening fungicide comprising it
GB2099818A (en) * 1981-06-06 1982-12-15 Pfizer Ltd Triazoles
EP0069442B1 (en) * 1981-06-06 1985-02-20 Pfizer Limited Antifungal agents, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
FI74465B (fi) 1987-10-30
DK266083D0 (da) 1983-06-10
PT76846B (en) 1986-04-09
IL68945A (en) 1986-09-30
PT76846A (en) 1983-07-01
KR840005134A (ko) 1984-11-03
PH21493A (en) 1987-11-10
JPS6330308B2 (da) 1988-06-17
DK266083A (da) 1983-12-13
AU1570283A (en) 1983-12-15
FI832101L (fi) 1983-12-13
EP0097014A2 (en) 1983-12-28
JPS5962587A (ja) 1984-04-10
CA1238909A (en) 1988-07-05
FI832101A0 (fi) 1983-06-10
IE831371L (en) 1983-12-12
IE55233B1 (en) 1990-07-04
EP0097014A3 (en) 1984-07-25
KR870000358B1 (ko) 1987-03-05
EP0097014B1 (en) 1987-01-14
AU542450B2 (en) 1985-02-21
DK160825C (da) 1991-10-14
ES523146A0 (es) 1984-10-01
FI74465C (fi) 1988-02-08
IL68945A0 (en) 1983-10-31
DE3369137D1 (en) 1987-02-19
GR77534B (da) 1984-09-24
ES8407488A1 (es) 1984-10-01
ATE24909T1 (de) 1987-01-15
US4510148A (en) 1985-04-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0069442B1 (en) Antifungal agents, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
SK278215B6 (en) Triazole derivatives, method of preparation thereof, intermediate products of these methods, pharmaceutical and antifungal agent and application of these compounds
DK160825B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(halogensubstitueret pyridyl)-1,3-bis(1h-1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol-derivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
GB2099818A (en) Triazoles
HU191528B (en) Process for preparing bis-triazole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active ingredients
DK162842B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-perfluoralkyl-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-ethanol-forbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
IE56055B1 (en) Triazole antifungal agents
EP0115400B1 (en) Triazole antifungal agents
DK159205B (da) Bis(triazol)alkanol-forbindelser, anvendelse af disse, farmaceutiske praeparater og landbrugsfungicider indeholdende disse og fremgangsmaade til behandling af planter eller froe, som har en svampeinfektion
DK161518B (da) 1,1-difluor-3-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-ol-forbindelser og farmaceutisk acceptable salte deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse
DK172423B1 (da) Triazolderivater, farmaceutiske og landbrugsmæssige fungicide præparater indeholdende disse og fremgangsmåde til behandling
NO155692B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive 1,1-difenyl-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-etanolderivater.
EP0115416B1 (en) Triazole antifungal agents
EP0126581B1 (en) Antifungal triazole derivatives
EP0097480A1 (en) Triazole antifungal agents
EP0136063B1 (en) Triazole antifungal agents
EP0102727B1 (en) Chloropyridyl antifungal agents
EP0101212B1 (en) Triazole antifungal agents
DK161517B (da) 1,1-diperfluoralkyl-2-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)ethanol-forbindelser og farmaceutisk acceptable salte deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser
CS228949B2 (cs) Způsob výroby 2-(2,4-difluorfenyl)-l,3-bis(lH-l,2,4-triazol-l-ylJpropan- -2-olu

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed