JPS5962587A - トリアゾ−ル系抗真菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗真菌活性を有し、人間を含む動物の真菌感
染の治療に役立つ新規トリアゾール誘導体に関する。

不発明により次式の２−複素環式基−１，３−ビス（１
＃−１，２，４−）リアゾール−１−イル）プロパン−
２−オールとその薬学的に許容される塩が提供される。

（１ｉｅｔは芳香族複素環式基） 本発明により、該化合物及び／又はその該塩、そして必
要ならば更に薬学的に許容される希釈剤又は担体からな
る薬学的組成物も提供される。

１１ｅｔはＮ、Ｓ、Ｏから選択される１又は２個のへテ
ロ原子を含み、フェニル又は複素環式基に縮合し一〇い
てもよく、複素環、縮合環のいづれでも、１′４１、　
　ｃｅ、　Ｂｒ、Ｉ　％　　Ｃ＋−４アルキルコキシ、
ＣＦ３から選択きれる３個迄の置換基で置換されていて
もよい５又は６員芳香族複素環式基等である。

好丑しい複素環式基はチェニル、特に５−ブロモ−２−
チェニルとピリジル、特に５−クロロ−２−ピリジルで
ある。

２−（５−クロロ−ピリド−２−イル）−１。

３−ビス（１４−１．２．４−）リアゾール−１−イル
）プロパン−２−オールが本発明で特に好丑しい化合に
勿である。

式（１）の化合物ｉ′ｉ次式にそい式１１の１，３−ジ
クロロプロパン−２−オール誘導体をトリアゾールと反
応きせると製造できる。

（１１） この反応は一般に、反応体を反応不活性有機溶媒（　例
．Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）に溶かし、ノ富基（
例．炭酸Ｋ）の存在下て実施する。この反応は加熱て促
進でき、８０℃２時間で一般に実質」二完了に充分であ
ることがわかった。生成物は、尋媒蒸発ｉｆ　ＴＣ有機
溶媒（例．耐酸エチル）て抽出し、生成物を無機固体か
ら分離し疋単離する。

所望ならば常法、例えばクロマトグラフィー又は適当な
溶媒からの再結晶で精製できる。

式（１１）て示これる出発物質は、適当な複素環式化合
物から常法で得ることができる。

−典型例ては、所望複素環式化合物のハロ置換誘導体全
ブチルリチウムと反応させ一〇アニオンを発生させ、つ
いでジクロロアセトンと反応させる（欠口）。

（ＩＩ） （Ｘ＝ＣＬ　Ｂｒ又はＩ） 生成物（ＩＩ）の単離は一般には必要ない。前述の如く
トリアゾールと直接反応させて式（１）の化合物ケ得る
ことができる。

ハロ置換複素環式化合物（Ｉｌｌ）　（　１３ｔ−誘導
体が好寸しい）は一般的ＩＣ％０られている化合物であ
り、市販されているか、文献記載の常法で製造される。

式（１）の化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、非
毒性酸付加塩を形成する強酸例えば塩酸、臭化水素酸、
硫酸、硝酸、蓚酸、メタンスルホン酸、から形成される
もの等である。

該塩は常法、例えば、等モル量の遊離塩基と所望酸を言
む溶液を混合し、所要塩をＰ取し、或は、不溶性ならば
溶媒蒸発で採取する。

式（１）■化合物とそれらの薬学的に許容される塩とは
非常に活性な抗真菌剤てあり、人間を含む動物の真菌感
染の処置に役立つ。例えば、きりわけ、カンジダ、白昇
菌、小胞子菌、表皮菌に起因する人間の局所真菌感染、
或は、鵞口瘉カンジダに起因する粘膜感染（例えば鵞口
癒と膣カンジダ症）の処ｉｆに役σつ。例えば鵞口倫カ
ンジダ、酵母症閑、明色コウジ菌ケムカビ、バラコクゾ
ジオイデス、ヒストプラズマ菌、分芽菌に起因する全身
的真菌感染の処置にも役立つ。

化合物（１）の抗真菌活性のインビトロａ′Ｙ価は、最
小阻止濃度（＋ｙ＋、、ｊ　ｃ、　ｉ個々の微生物の増
殖が生じない、テスト化合物の適当な媒体中での濃度）
決定てなし得る。実際には、一連の寒天プレート（テス
ト化合物全個々の濃度で配合）に、例えば鵞口倫カンジ
ダの漂準培養閑を接種し、ついで各プレートを４８時間
３７℃て培養する。ついで真菌増殖の有無を調べて適当
なｍ、ｉ、ｃ値を記録する。

か〃・るテストて１更用される他機生物は酵母症菌、明
色コウジ菌ケムカビ、白癖菌ｓｐｐ、小胞子菌Ｓｐｐ、
有毛表皮糸状菌、コクシジオイデスイミチス、トルロプ
シスゲラブラタ等である。

本発明の化合物のインビボ評価は、鵞口逮カンジダを接
種したマウスに一連の用量を腹腔内か静脈内に注入する
か経口投与で与えることにより実姉できる。活性は、４
８時間観察後の未処理マウス群の死亡後の処理マウス群
の生存数に基づく。

感染致死効果に抗して５０％を保護する用量を記録する
。

人間用に、式（１）の抗真菌化合物（又はその塩）は単
独投与できるが、一般には、投与経路、標準の薬学的ブ
ラクチスから選択される薬学的担体さ混合して投与され
る。例えば、スターチ、ラクトース等の賦形剤を含む錠
剤の形で、或は単独又”は賦形剤と混合してのカプセル
又は卵形製剤の形で、或は、風味又は着色剤を含むエリ
キシル剤又はサスペンションの形で経口投与できる。非
経口的に、例えば静脈内、筋肉内又は皮下に注入てきる
。非経口投与には、他物質、例えば、液を等張にするだ
めＶ′Ｃ１−分な）１セの”＋’＋ｘ又はクルコースｋ
　ｆｉめてもよい滅［りｌ／ｌ（酸液の形で（史うのか
最良てル）る。

人間への経口、非経［Ｊ投与には、いづれの形態で投与
するにしろ、式（１）の化合勿の日用量は０．１〜１０
１ｎツ／ノロｇ（分けて投４）であると予想される。

従って、該化合物含有の錠剤又はカプセルは１回又は適
宜２回以上投与するとして５７ｎ？〜０．５ｇの活性化
合物を含むと予想される。いづれにしても医者が各患者
に最も適した量を決めるものであり、この計は各患者の
年令、体重、反応により異なる。

上記耽は平均の場合の例示である。それより多いか少な
い範囲か好寸しい場合は当然あり得、かかる場合も本発
明の範囲内にある。

別法として、式（１）の抗真菌化合物は坐剤、ペソザリ
ーの形で投与でき、或は、ローション、溶液、クリーム
、軟骨、散粉の形で局所塗布てきる。例えば、ポリエチ
レングリコールや流動パラフィンの水性エマルジョンか
らなるクリームに配合でき、或は、白色ロウや白色軟質
パラフィンベースからなる軟−１″１：に所要の安定剤
、保存料と共に１〜ｂ弐（１）の化合物、それらの塩は
父、例えば様々な銹菌、べと病菌、カビ等の腫々な植物
病原真菌に対する活性も持つ。従って、植物、種子を処
置して刀）かる疾病全治ゆしたり予防するに役立つ。

欠実施例は本発明の例示である。

施　１９１１〜１３ 一般法 （ａ、）ジクロロプロパツール誘導体（式ｎ）＋１−ブ
チルリチウムのへキサン溶Ｗ　（１２，５ｍｌ。

１．５５　ｍ、　　１９．４ミリｍ）ｆＮ下、−７８°
Ｃの／％口口先素環化合物２０ミ’Ｊｍ）の乾燥ジエチ
７レエーテル（４Ｑ　ｎ＋／ｌ！　）中撹拌ｄｌｉに１
５分かけて加えた。添加完了後に一７８°Ｃで更に撹拌
し、ついてジクロロアセトン（２，３ｇ、２０ミリｍ）
のノエチルｘ−チル（２５＋ｎｌ）溶ｇ１．ｆ：１５分
かけて力１ｊえた。−７８℃で更に３０分後に酢酸（２
ｒｎＥ）のジエチルエーテ）ｙ　（Ｉ　Ｑ　ｍ７！’）
溶液ついで水（１５ｍＡ）を加え、放置して室温とした
。炭酸Ｎａ水水散液中和し、有機層を分離し、水洗した
。洗水をジエチルエーテルで抽出し、抽出有機層をあわ
せ、乾燥しく八４ｑＳＯ４）、蒸発して所望のジクロロ
プロパツール請導体を得た。

（ｂ）　　ビス−トリアゾリルプロパノール誘導体（式
％式％ ロロプロバノール誘導体（名目的に２０ミ’Ｊｍ）の乾
燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（６５＋ｎｌ）溶仮に
加え、８０℃の油浴で撹拌下２時間加熱した。冷却し、
溶媒を減圧蒸発し、残渣を沸騰酢酸エチル（３ｘ５Ｑｍ
Ａ）で抽出した。抽出液を夛〕わせ、蒸発乾固し、残渣
をシリカクロマトグラフィ−シ／こ〔適当な溶媒（一般
にクロロホルム、メタノ１ル、濃水酸化アンモニウムの
３２：４：ｌ混合物）て溶出〕。生成物含有フラクショ
ンをあわせ、蒸発させ、生成物を適当′ｆｒ、溶媒から
丙結晶させて式（１）の化合物を得た。

上記方法を使い次作合物を製造した。

脚１−１Ｅ ａ）−水和物で分析。

ｂ）　　Ｊ−Ａ４ｅｔｙｓｏｒａ　、　Ｍ、Ｐｒｏｔｉ
ｖａ、　　の方法〔Ｑｏｌｌ。

Ｃｚｅｃｈ、Ｃｈｅｒｎ、Ｃｏｍｍ、Ａ　９７０　＋　
：ｄ　５　＋　８７８って製造。

Ｃ）製造例１記載方法で製造。

ｄ）２倍ミｉ　ｍ、のｎ−ブチルリチウムを工程（α）
で使用。

ｅ）製造例２記載方法で製造。

／’）１．２５蓚酸塩で分析。

ｑ）製造例３記載方法て製造。

実施例１８ 以下は真菌感染処置用薬学的組成物の例示である。

（１）　　カプセルニ ７１重量部の実施例１２の化合物を３部のマイゼスター
チ、２２部のうぢドースと共に顆粒化し、ついで３部の
マイゼスターチ、１部のステアリン酸Ｍ　（１を追加し
た。生成混合物を両顆粒化し、ハードゼラチンカプセル
に充填した。

（２）　　クリーム： ２重量部の実施例１２の化合物を１０部のブロビレング
リコールニ溶かＬ、８８ｆＪのバニッシングクリーム基
材に混入した。

（３）　　−２ノザリー： ２重量部の実施例１２の化合物を９８部の温液化坐剤基
材中に懸濁し、モールドに注入し、放置固化した。

ｎ、−ブチルリチウム溶液（１，５５ηＬのもの４８．
３ｒｔ＋１．　７５ミリ？７７）を−７８°Ｃのテトラ
クロロチオフェン（１６，６！ｌ、７５ミリＩｎ）のジ
エチルエーテル中撹拌溶液に１１冷下した。を画工完了
後に一７８℃で１時間撹拌し、ついでジエチルエーテル
（２５ｍＬ）中酢酸（６ｍｌ　）で希釈した。放置して
室温にし、有機相を分離した。水層をジエチルエーテル
て抽出し、有機層をあわせ、乾燥しＣＭｇ５０４）、蒸
発し、残渣を蒸留して所望生成物（１０，９ｇ、７７％
）を得だ。ｂ４７．８８〜９１°／’　１　ｂ　ｒ、ｒ
ｍ　／Ｉｌｌ　Ｑ製潰例２ Ｙ、Ｍｉ　ｚｕｎｏ　、に、Ａｒ１ａｃｈｉ　、に、Ｎ
ａｋａｍ、ｕｒａの方法（Ｐｈａ、ｒｒｎ、Ｈｉｌｌ、
、１９５３　、１　、３１９）で２−ｆミノベンゾチア
ゾールから白色結晶固体として４９係収率（ｍｐ３９〜
４０°Ｃ）で製造した。

Ｌ、Ｃ，Ｃｒａｉｇ　の方法（Ｊ、Ａｒｎｅｒ、Ｑｈｅ
ｍ、Ｓｏｃ、。

１１う３４．　、５６　、２３１　）で２−アミノ−５
−クロロピリジンから白色結晶固体として７０係収率（
ｍ、ｐ　　６９〜７０℃）で製造した。

ＩＪ、Ｃ，ＣｒｃＬｉｑ　の方法（Ｊ、Ａｒｎ、ｅｒ、
ＣＩＬｅｍ、Ｓａｃ、。

１９３４．５６，２３１）で２−アミノ−３，５−ジク
ｏｏピリジンから薄黄色結晶固体として７６％収率て得
た。η＋、ｐ　３７〜３８℃。

第１頁の続き （与１１１ｎｔ、　Ｃ１，３識別記号　　　庁内整理番
号（Ｃ’０７　Ｄ　４０５／’１４ ２４９１００　　　　　　　　　　　　７１３２−４　
Ｃ３０７１００）　　　　　　　　　　　　６６４０−
４Ｃ（Ｃ０７Ｄ　４０９／１４ ２４９１００　　　　　　　　　　　　７１３２−４　
Ｃ３３３１００）　　　　　　　　　　　　８２１４−
４Ｃ（Ｃ０７Ｄ　４１７．／１４ ２４９．１００　　　　　　　　　　　　７１３２−４
　Ｃ２７７１００）　　　　　　　　　　　　７３３０
−４Ｃ・？２・発　明　者　ケネス・リチャードソンイ
ギリス国ゲント州カンタベリ ー・セント・、ステイーブンス・ ヒル４８ 手続補正書（方式） 昭和３３年／シ凋之窃 １ｉ、４　Ａノを１長・、、　　と、：′（手　羽１　
　夫　殿１　’７Ｆ　ｆｌの人生 昭和　（８４１ユｔＪｆ、ヤ１　願第　　１０←Ｚ　３
　’／　　号３ｒ山ＩＹ兄をする者 ′ＪＸ件との関係　　　出　願　人 住所 久’４．’ｒ　　　７アイゴー　コーｔレー〉−Ｉ／４
代理人 ５Ｙ叱■７命令のＩヨ付　　昭和１年　〕月　λ′圧（
発送日）＋−−− ７袖市の内容

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 第１項 次式で示されるトリアゾール系化合物々その薬学的ＶＣ
   ：？ｌ容される塩。 （ｌｌｅｔＩｉ芳香族複素環式基） ’Ａ’ｒ　　　　２　　　　」子連 １１ｅ　ｔか１■、Ｓ、Ｏから選択される１父は２個の
   ・＼ｊ−ロ原了を含み、フェニル又は複素」還弐基に縮
   合し゛〔い−（もよく、複素環、縮合環のいづれても、
   Ｉｆ’、ＣＬ　Ｉ）ｒ、Ｉ％Ｇ＋　〜４アルギル、Ｃ１
   −４アルコキ／、（：Ｉ＝”３から選嶽される３藺迄の
   置換基て置換されていてもよい５又は６員芳香族複素環
   式基である、′（ら’ｔ’１ＦＰＩ求の範囲第１項記載
   の化合物。 第　３　項 １１ｅｔかチェニル、特１（５−ブロモ−２−チェニル
   又はピリジル、待に５−クロロ−２−ピリジルである、
   特許請求の範囲第２項記載の化合物。 第４項 ２−（５−クロロ−ピリド−２−イル）−１゜３−ビス
   （１＃−１，２，４−）リアゾール−１−イル）プロパ
   ン−２−オールである、特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 第５項 次式て示されるトリアゾール系化合物とその薬学的に許
   容される塩の製造方法において、（Ｉｌａｔは芳香族複
   素環式基） 式： ％式％（） （ｌ）ａｔは前記定義通り〕 −Ｃ示される化合物を塩基存在下、反応不活性有機溶媒
   中てトリアゾールと反応させることからなる方法。 第６項 次式で示されるトリアゾール系化合物及び／又はその薬
   学的に許容される塩からなる抗真菌剤（ｆＪａｔは芳香
   族複素環式基）