FI74465B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-pyridyl-1,3-bis(1h-1,2,4-triazol-1-yl)propanoler. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-pyridyl-1,3-bis(1h-1,2,4-triazol-1-yl)propanoler. Download PDF

Info

Publication number
FI74465B
FI74465B FI832101A FI832101A FI74465B FI 74465 B FI74465 B FI 74465B FI 832101 A FI832101 A FI 832101A FI 832101 A FI832101 A FI 832101A FI 74465 B FI74465 B FI 74465B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
bis
triazol
compounds
pyridyl
Prior art date
Application number
FI832101A
Other languages
English (en)
Other versions
FI832101A0 (fi
FI832101L (fi
FI74465C (fi
Inventor
Kenneth Richardson
Kelvin Cooper
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of FI832101A0 publication Critical patent/FI832101A0/fi
Publication of FI832101L publication Critical patent/FI832101L/fi
Publication of FI74465B publication Critical patent/FI74465B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI74465C publication Critical patent/FI74465C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

74465
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2-pyridyyli-l,3-bis(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)propanolien valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien triatsolijohdan-5 naisten valmistamiseksi, joilla on antifungaalista aktiviteettia ja joita voidaan käyttää eläinten - ihminen mukaan luettuna - sieni-infektioiden käsittelyyn.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetaan 2-pyridyyli-1,3-bis(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)propan-2-oleja, 10 joiden kaava on
PH
^N-CH0-C-CH0-N
W X w »» , i 15 ^ λ jossa R on vety tai kloori, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.
Erityisen edullinen keksinnön mukaisesti valmistet-20 tava yhdiste on 2-(5-klooripyrid-2-yyli)-1,3-bis(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)propan-2-oli.
Kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan valmistaa saattamalla kaavan (II) mukainen 1,3-diklooripropan-2-olijohdannainen reagoimaan triatsolin kanssa seuraavan reaktio-25 kaavion mukaisesti:
0H /X
C1CH0-C-CH0C1 + ----^ (I)
X W
30 li J
T (II) jossa R on sama kuin edellä.
Reaktio suoritetaan tavallisesti reaktiokomponent-35 tien ollessa liuotettuina inerttiin liuottimeen, esim.
Ν,Ν-dimetyyliformamidiin, emäksen, esim. kaliumkarbonaatin 74465 läsnäollessa. Reaktiota voidaan nopeuttaa kuumentamalla, jolloin noin 2 tunnin kuumennus 80°C:ssa riittää yleensä reaktion viemiseksi loppuun. Tuote eristetään haihduttamalla liuotin ja uuttamalla jäännös orgaanisella liuotti-5 mella, esim. etyyliasetaatilla, tuotteen erottamiseksi epäorgaanisista kiinteistä aineista. Raakatuote voidaan haluttaessa edelleen puhdistaa esimerkiksi kromatografoi-malla tai kiteyttämällä sopivasta liuottimesta.
Kaavan (II) mukaisia lähtöaineita saadaan tavanomai-10 silla menetelmällä sopivista pyridiinijohdannaisista. Tyypillisesti niitä valmistetaan saattamalla halutun pyridii-niyhdisteen halogeenisubstituoitu johdannainen reagoimaan butyylilitiumin kanssa ja saatu anioni diklooriasetonin kanssa seuraavan reaktiokaavion mukaisesti: 15
/ " \ 1. n-BuLi OH
R—<v '----x ί \\ / -> C1CH2-C-CH2C1 2. ClCHoC0CHoCl (III) 2 2 |l 2 0 R UI) jossa X on kloori, bromi tai jodi.
Yleensä ei ole välttämätöntä eristää kaavan (II) mukaista tuotetta, vaan se voidaan saattaa suoraan reagoimaan 25 triatsolin kanssa edellä kuvatulla tavalla kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi.
Kaavan (III) mukaiset halogeenisubstituoidut yhdisteet, edullisesti bromijohdannaiset, ovat yleisesti tunnet-tuja yhdisteitä, joita on kaupallisesti saatavissa tai joi-30 ta voidaan valmistaa tavanomaisin, kirjallisuudesta tunnetuin menetelmin.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ovat esimerkiksi sellaisten vahvojen happojen kanssa muodostetut, jotka muodostavat myr-35 kyttömiä suoloja, kuten kloorivetyhapon, bromivetyhapon, rikkihapon, typpihapon, oksaalihapon ja metaanisulfonihapon suolat.
74465
Suoloja voidaan valmistaa tavanomaisin menetelmin, esimerkiksi sekoittamalla liuokset, jotka sisältävät ekvi-molaariset määrät vapaata emästä ja haluttua happoa, ja haluttu suola otetaan talteen suodattamalla, ja se on liuke-5 nematon, tai haihduttamalla liuotin.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat sientenvastaisia aineita, joita voidaan käyttää eläinten, joihin myös luetaan ihminen, sieni-infektioiden käsittelyyn. Niitä voidaan käyttää esi-10 merkiksi käsiteltäessä ihmisen paikallisia sieni-infektioita, joita ovat aiheuttaneet mm. organismilajit Candida, Trichophyton, Microsporum tai Epidermophyton, tai limakal-voinfektioita, joita ovat aiheuttaneet Candida albicans (esim. sammastauti ja emättimen Candida-infektio). Niitä 15 voidaan käyttää myös systeemisissä sieni-infektioissa, joita aiheuttaa esimerkiksi Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Pracocci-dioides, Histoplasma ja Blastomyces.
Yhdisteiden sientenvastaisen aktiviteetin in vitro 20 arviointi voidaan suorittaa määrittämällä koeyhdisteen mi-nimiestokonsentraatio (m.i.c.), joka tarkoittaa koeyhdisteen konsentraatiossa sopivassa väliaineessa, jossa kokeiltavan mikro-organismin kasvu estyy. Käytännössä sarjaan agarlevyjä, joihin jokaiseen on sisällytetty koeyhdistettä 25 tietyssä konsentraatiossa, ympätään standardiviljelmä, esimerkiksi Candida albicans -viljelmä, ja kutakin agarlevyä inkuboidaan sitten 48 tuntia 37°C:ssa. Levyt tutkitaan sienen mahdollisen kasvun toteuttamiseksi ja m.i.c. arvo merkitään muistiin. Näissä kokeissa käytettyjä muita mikro-or-30 ganismeja ovat esimerkiksi Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Trchophyton-lajit, Microsporum-lajit, Epidermophyton floccosum, Coccidoides immitis ja Torulopsis glabrata.
Yhdisteiden in vivo kokeilu voidaan suorittaa anta-35 maila hiirille, joihin on tartutettu Candida albicans kanta, erilaisina annostasoina intraperitoneaalisena tai suonensi- 74465 säisenä injektiona tai oraalisesti koeyhdistettä. Aktiviteetti saadaan 48 tunnin aikana tehdyistä havainnoista vertaamalla käsitellyn hiiriryhmän ja käsittelemättömän hiiriryhmän kuolleisuutta. Annostaso (PD^q), jolla yhdis-5 te saa aikaan 50-%risen suojavaikutuksen infektion kuolettavaa vaikutusta vastaan, todetaan.
Ihmisten käyttöön kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan antaa sellaisenaan, mutta yleensä niitä annetaan seoksena farmaseuttisen kantaja-aineen kanssa, joka vali-10 taan kulloinkin lääkkeenantotavan ja farmaseuttisen stan-dardikäytännön mukaisesti. Lääkeanto voi tapahtua esimerkiksi oraalisesti tabletteina, jotka sisältävät täyteaineina esimerkiksi tärkkelystä tai laktoosia, tai kapseleina tai ovuleina, jotka sisältävät pelkästään aktiiviainetta 15 tai aktiiviaineen ohella täyteaineita, tai eliksiireinä tai suspensioina, jotka sisältävät maku- ja väriaineita. Yhdisteitä voidaan antaa injektioina parenteraalisesti, esimerkiksi suonensisäisesti, lihaksensisäisesti tai ihonalaisesti. Parenteraaliseen lääkeantoon käytetään sopivim-20 min steriilejä vesiliuoksia, jotka voivat sisältää myös muita aineita, esimerkiksi suoloja tai glukoosia liuoksen tekemiseksi isotoniseksi veren kanssa.
Oraalisessa ja parenteraalisessa lääkeannossa ihmis-potilaille kaavan (I) mukaisen antifungaalisen yhdisteen 25 vuorokausiannos on 0,1-10 mg/kg (jaettuna annoksina). Tabletit tai kapselit siten 5-500 mg aktiiviyhdistettä, ja niitä annetaan yksi tai useampia tapauksesta riippuen. Viime kädessä lääkäri määrää kullekin potilaalle sopivimman annoksen, joka vaihtelee potilaan iän, painon ja lääke-30 aineen potilaassa aiheuttaman vaikutuksen mukaan. Edellä mainitut annokset ovat keskimääräisiä annoksia; yksilöllisissä tapauksissa voi olla syytä antaa korkeampia tai alhaisempia annoksia; myös nämä tapaukset kuuluvat keksinnön suojapiiriin.
35 Vaihtoehtoisesti kaavan (I) mukaisia antifungaali- sia yhdisteitä voidaan antaa suppisotorien tai emätinpuik- 74465 kojen muodossa, tai niitä voidaan käyttää paikallisesti maitoina, liuoksina, voiteina, salvoina tai sirotejauheina. Yhdisteitä voidaan sisällyttää esimerkiksi voiteeseen, joka sisältää polyetyleeniglykoleja tai parafiiniöljyä vesiemul-5 siona; tai niitä voidaan sisällyttää 1-10 % salvaan, joka koostuu valkeasta mehiläisvahasta tai valkeasta pehmeästä parafiinista valmistetusta perussalvasta ja sisältää tarvittaessa stabilointi- ja säilöntäaineita.
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä ja niiden suoloil-10 la on myös aktiviteettia erilaisia kasvien patogeenisiä sieniä vastaan; tällaisia sieniä ovat ruoste-, härmä- ja hometauteja aiheuttavat sienet. Yhdisteitä voidaan siten käyttää maataloudessa fungisideina kasvien ja siemenen käsittelyyn näiden tautien ehkäisemiseksi.
15 Suomalaisesta patenttihakemuksesta 811 686 tunnetaan fungisideina käyttökelpoisia bistriatsolyyli-2-propanoleja, joissa propanolin 2-asema on substituoitu alkyyli- tai syklo-alkyyli-aryyliryhmällä, kun sen sijaan keksinnön mukaisesti valmistetuissa yhdisteissä 2-aseman substituentti on 2-pyri-20 dyyli tai 5-kloori-2-pyridyyli. Kuten seuraavasta koeselos-tuksesta ilmenee, edullisin keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste on selvästi tehokkaampi kuin patenttihakemuksesta 811 686 tunnetut yhdisteet.
Farmakologiset kokeet 25 Candida albicans Y0102-suspensio valmistettiin pese mällä pintakasvusto Candida Albicans-viljelmästä, jota oli kasvatettu yli yön Savouraud-dekstroosiagarlevyllä 37°C:ssa. Solususpensio laimennettiin, niin että saatiin 0,2 ml:n ymppi, joka sisälsi noin 10^ solua. Ryhmä naaraspuolisia 30 Tuck-albinohiiriä (5 hiirtä kullakin annostasolla) infektoi-tiin ympillä injektoimalla se hiirien häntälaskimoon. Tutkittavat yhdisteet liuotettiin cremafor EL:n 10-prosentti-seen liuokseen vesipitoisessa fosfaattipuskurissa (pH 7) ja annettiin infektoiduille hiirille oraalisesti tunnin, 35 4 tunnin ja 24 tunnin kuluttua infektion jälkeen. Kutakin yhdistettä annettiin annokset 100, 50, 25, 12,5 ja 6,2 mg/kg 74465 tai tätä vähemmän, mikäli se oli tarpeen. Vertailuryhmä, jolle ei annettu tutkittavia yhdisteitä, oli kuollut 48 tunnin kuluttua infektoinnista. Annos, joka suojaa puolet ryhmästä (PD^) infektion tappavalta vaikutukselta, laske-5 taan interpoloimalla tilastollisesti niiden hiirien luku määrän perusteella, jotka ovat elossa 48 tunnin kuluttua infektiosta kullakin annostuksella, joten yhdiste on sitä tehokkaampi, mitä pienempi sen PD^q on.
Oraalinen anto on edullinen antotapa sieni-infekti-10 oiden systeemisessä hoidossa.
Saadut tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa, jossa on annettu tutkittavan yhdisteen rakenne ja saatu PD^Q-arvo.
Yhdisteillä on yleinen kaava: 15 0H N<' N-CH2— W ki \ ,,· 20 !^50
N
' y—Cl 0,13 (keksinnön mukaisesti V. J valmistettu yhdiste) N—^ —Λ Λ- 31 (keksinnön mukaisesti V y valmistettu yhdiste) -c2h5 >10 -n-C4H9 >10 30 -syklo-CgH^2 >10 /'—X—C1 >5 35 >5
F F
>10 74465
Seuraavat esimerkit kuvaavat lähemmin keksintöä: Esimerkit 1 ja 2 Yleinen menetelmä (a) Diklooripropanolijohdannaisten (kaava II) valmistus 5 1,55-m n-butyylilitiumin heksaaniliuosta (12,5 ml, 19,4 mmmol) lisättiin typpikehässä -78°C:ssa 15 minuutin kuluessa sekoittaen kaavan (III) mukaisen pyridiinijohdannaisen (20 mmol) liuokseeen kuivassa dietyylieetterissä (40 ml). Seosta sekoitettiin -78°C:ssa vielä 15 minuuttia 10 lisäyksen päätyttyä ja seokseen lisättiin sitten 15 minuutin kuluessa diklooriasetonin (2,3 g, 20 mmol) liuos dietyylieetterissä (25 ml), 30 minuuttin kuluttua (-78°C) lisättiin etikkahappoa (2 ml) dietyylieetterissä (10 ml) ja sitten vettä (15 ml), ja seos sai lämmetä huoneen lämpöti-15 laan. Seos neutraloitiin natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin vedellä. Pesunesteet uutettiin dietyylieetterillä ja yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin haluttu diklooripropanolijohdannainen.
20 (b) Bis-triatsolyylipropanolijohdannaisen (kaava I) val mistus 1,2,4-triatsolia (3,3 g, 48 mmol) ja vedetöntä kaliumkarbonaattia (6,6 g, 48 mmol) lisättiin diklooripropanoli johdannaisen (20 mmol) liuokseen kuivassa N,N-dimetyy-25 liformamidissa (65 ml), ja seosta kuumennettiin sekoittaen öljyhauteessa 80°C:ssa 2 tuntia. Seos jäähdytettiin, liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa ja jäännös uutettiin kiehuvalla etyyliasetaatilla (3 x 50 ml). Yhdistetyt uutteet haihdutettiin kuiviin ja jäännös kromatografoitiin 30 silikageelillä käyttäen eluointiin sopivaa liuotinta (tavallisesti kloroformi/metanoli(väkevä ammoniakkiseosta 32:4:1). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin ja tuote kiteytettiin sopivasta liuottimesta, jolloin saatiin kaavan (I) mukainen yhdiste.
35 Tällä menetelmällä valmistettiin seuraavat yhdis teet : 8 74465 1) 2-(2-pyridyyli)-1-3-bis(1H-1,2,4-triatsol-l-yy-li)propanoli (R kaavassa I on vety) käyttäen kaavan (III) mukaisena lähtöaineena 2-bromipyridiiniä. Tuotteen sulamispiste 112 - 114°C; alkuaineanalyysi: C 45,10 %, H 4,24 %, 5 N 25,64 % (teoreettisesti C 45,37 %, H 4,07 %, N 25,54 %) .
2) 2-(5-klooripyrid-2-yyli)-1,3-bis(1H-1,2,4-triat-sol-l-yyli)propan-2-oli (R kaavassa I on kloori) käyttäen kaavan (III) mukaisena lähtöaineena 2-bromi-5-klooripyri-diiniä. Tuotteen sulamispiste 180 - 181°C; alkuaineanalyy- 10 si: C 47,15 %, H 3,95 %, N 32,18 % (teoreettisestiC47,14 %, H 3,96 %, N 32,07 %).
Lähtöaineina käytetyt 2-bromipyridiini ja 2-bromi- 5-klooripyridiini valmistettiin 2-aminopyridiinistä ja 2-amino-5-klooripyridiinistä menetelmällä, jonka on esittä-15 nyt L.C. Craig, J. Amer. Chem. Soc., 1934, 5J5, 231. 2-amino- 5-klooripyridiini saatiin valkeina kiteinä 70 %:n saannolla, sp. 69-70°C.

Claims (2)

74 4 65 Patenttivaatimukset / *ι *τ ^
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2-pyridyy-li-l,3-bis(lH-1,2,4-triatsol-l-yyli)propan-2-olien valmis-5 tamiseksi, joilla on kaava (I) 9H ^ N-CH„-C-CH0N Ti \ / 1 1 \ V—.N i Γί_-— / (I) 10 [i , 1 i R jossa R on vety tai kloori, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu 15 siitä, että yhdiste, jonka kaava on (II) ?H C1CH0-C-CH0C1 2 I 2 (II) 20 k jossa R on sama kuin edellä, saatetaan reagoimaan triatso-lin kanssa reaktioinertissä orgaanisessa liuottimessa emäksen läsnäollessa.
2. Patenttivaatimusken 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että R on kloori.
FI832101A 1982-06-12 1983-06-10 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-pyridyl-1,3-bis(1h-1,2,4-triazol-1-yl)propanoler. FI74465C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8217114 1982-06-12
GB8217114 1982-06-12

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI832101A0 FI832101A0 (fi) 1983-06-10
FI832101L FI832101L (fi) 1983-12-13
FI74465B true FI74465B (fi) 1987-10-30
FI74465C FI74465C (fi) 1988-02-08

Family

ID=10531001

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI832101A FI74465C (fi) 1982-06-12 1983-06-10 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-pyridyl-1,3-bis(1h-1,2,4-triazol-1-yl)propanoler.

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4510148A (fi)
EP (1) EP0097014B1 (fi)
JP (1) JPS5962587A (fi)
KR (1) KR870000358B1 (fi)
AT (1) ATE24909T1 (fi)
AU (1) AU542450B2 (fi)
CA (1) CA1238909A (fi)
DE (1) DE3369137D1 (fi)
DK (1) DK160825C (fi)
ES (1) ES8407488A1 (fi)
FI (1) FI74465C (fi)
GR (1) GR77534B (fi)
IE (1) IE55233B1 (fi)
IL (1) IL68945A (fi)
PH (1) PH21493A (fi)
PT (1) PT76846B (fi)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8305377D0 (en) * 1983-02-25 1983-03-30 Pfizer Ltd Antifungal agents
GB8306351D0 (en) * 1983-03-08 1983-04-13 Ici Plc Azole fungicides
DK159205C (da) * 1983-03-16 1991-03-04 Pfizer Bis(triazol)alkanol-forbindelser, anvendelse af disse, farmaceutiske praeparater og landbrugsfungicider indeholdende disse og fremgangsmaade til behandling af planter eller froe, som har en svampeinfektion
US4992454A (en) * 1983-03-16 1991-02-12 Pfizer Inc. Antifungal 1,3-bis (1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-aryl butan-2-ols and derivatives thereof
GB8313235D0 (en) * 1983-05-13 1983-06-22 Pfizer Ltd Antifungal agents
IE58738B1 (en) * 1984-09-05 1993-11-03 Ici Plc Antifungal azole compounds
GB8819308D0 (en) * 1988-08-13 1988-09-14 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
GB9002375D0 (en) * 1990-02-02 1990-04-04 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
US5068333A (en) * 1990-03-07 1991-11-26 Pfizer Inc. 6-chloro-3,4-dihydro-pyrano [2,3-b]pyridines having the R configuration
NZ270418A (en) * 1994-02-07 1997-09-22 Eisai Co Ltd Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions
US6291463B1 (en) 1998-06-30 2001-09-18 Neurogen Corporation 1-(Benzothiazol-2-yl)-4-(1-phenylmethyl) piperazines: dopamine receptor subtype specific ligands
WO2000000482A1 (en) * 1998-06-30 2000-01-06 Neurogen Corporation 1-(benzothiazol-2-yl)-4-(1-phenylmethyl)piperazines: dopamine receptor subtype specific ligands
JP6397482B2 (ja) * 2013-04-12 2018-09-26 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト 新規トリアゾール誘導体
CA2945674A1 (en) 2014-04-15 2015-10-22 Dow Agrosciences Llc Metalloenzyme inhibitor compounds as fungicides

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3658813A (en) * 1970-01-13 1972-04-25 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(beta-aryl-beta-(r-oxy)-ethyl)-imidazoles
DE2738725A1 (de) * 1977-08-27 1979-03-08 Basf Ag Azolylalkohole
DE2926280A1 (de) * 1979-06-29 1981-01-08 Basf Ag Fungizide alpha -triazolylglykolderivate, ihre herstellung und verwendung
GB2078719B (en) * 1980-06-02 1984-04-26 Ici Ltd Heterocyclic compounds
EP0046337A3 (en) * 1980-08-20 1982-09-15 Imperial Chemical Industries Plc Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant and pharmaceutical fungicides and as plant growth regulators and compositions containing them
JPS5758671A (en) * 1980-09-25 1982-04-08 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd Phenoxyalkylazole type compound and agricultural and gardening fungicide comprising it
GB2099818A (en) * 1981-06-06 1982-12-15 Pfizer Ltd Triazoles
DE3262386D1 (en) * 1981-06-06 1985-03-28 Pfizer Ltd Antifungal agents, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
EP0097014B1 (en) 1987-01-14
DK160825C (da) 1991-10-14
IE831371L (en) 1983-12-12
FI832101A0 (fi) 1983-06-10
IL68945A (en) 1986-09-30
DK266083A (da) 1983-12-13
CA1238909A (en) 1988-07-05
PT76846B (en) 1986-04-09
PT76846A (en) 1983-07-01
EP0097014A2 (en) 1983-12-28
AU542450B2 (en) 1985-02-21
IE55233B1 (en) 1990-07-04
AU1570283A (en) 1983-12-15
KR870000358B1 (ko) 1987-03-05
FI832101L (fi) 1983-12-13
FI74465C (fi) 1988-02-08
DE3369137D1 (en) 1987-02-19
IL68945A0 (en) 1983-10-31
ES523146A0 (es) 1984-10-01
DK160825B (da) 1991-04-22
GR77534B (fi) 1984-09-24
DK266083D0 (da) 1983-06-10
ES8407488A1 (es) 1984-10-01
JPS5962587A (ja) 1984-04-10
PH21493A (en) 1987-11-10
EP0097014A3 (en) 1984-07-25
JPS6330308B2 (fi) 1988-06-17
US4510148A (en) 1985-04-09
ATE24909T1 (de) 1987-01-15
KR840005134A (ko) 1984-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5567817A (en) Triazole antifungal agents
FI74465B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-pyridyl-1,3-bis(1h-1,2,4-triazol-1-yl)propanoler.
US5278175A (en) Triazole antifungal agents
EP0107392B1 (en) Triazole antifungal agents
EP0115400B1 (en) Triazole antifungal agents
US4483863A (en) Triazole antifungal agents
KR870001006B1 (ko) 트리아졸 유도체의 제조방법
FI85701C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara triazolderivat.
EP0091309B1 (en) Triazole antifungal agents
EP0136063B1 (en) Triazole antifungal agents
FI85695B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara fluorerade 2-(1h-1,2,4-triazol-1-ylmetyl) alkan-2-olderivat.
EP0102727B1 (en) Chloropyridyl antifungal agents
EP0101212B1 (en) Triazole antifungal agents

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: PFIZER CORPORATION