FI74465C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-pyridyl-1,3-bis(1h-1,2,4-triazol-1-yl)propanoler. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-pyridyl-1,3-bis(1h-1,2,4-triazol-1-yl)propanoler. Download PDFInfo
- Publication number
- FI74465C FI74465C FI832101A FI832101A FI74465C FI 74465 C FI74465 C FI 74465C FI 832101 A FI832101 A FI 832101A FI 832101 A FI832101 A FI 832101A FI 74465 C FI74465 C FI 74465C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- bis
- triazol
- compounds
- pyridyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/28—Halogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
74465
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2-pyridyyli-l,3-bis(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)propanolien valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien triatsolijohdan-5 naisten valmistamiseksi, joilla on antifungaalista aktiviteettia ja joita voidaan käyttää eläinten - ihminen mukaan luettuna - sieni-infektioiden käsittelyyn.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetaan 2-pyridyyli-1,3-bis(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)propan-2-oleja, 10 joiden kaava on
PH
^N-CH0-C-CH0-N
W X w »» , i 15 ^ λ jossa R on vety tai kloori, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.
Erityisen edullinen keksinnön mukaisesti valmistet-20 tava yhdiste on 2-(5-klooripyrid-2-yyli)-1,3-bis(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)propan-2-oli.
Kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan valmistaa saattamalla kaavan (II) mukainen 1,3-diklooripropan-2-olijohdannainen reagoimaan triatsolin kanssa seuraavan reaktio-25 kaavion mukaisesti:
0H /X
C1CH0-C-CH0C1 + ----^ (I)
X W
30 li J
T (II) jossa R on sama kuin edellä.
Reaktio suoritetaan tavallisesti reaktiokomponent-35 tien ollessa liuotettuina inerttiin liuottimeen, esim.
Ν,Ν-dimetyyliformamidiin, emäksen, esim. kaliumkarbonaatin 74465 läsnäollessa. Reaktiota voidaan nopeuttaa kuumentamalla, jolloin noin 2 tunnin kuumennus 80°C:ssa riittää yleensä reaktion viemiseksi loppuun. Tuote eristetään haihduttamalla liuotin ja uuttamalla jäännös orgaanisella liuotti-5 mella, esim. etyyliasetaatilla, tuotteen erottamiseksi epäorgaanisista kiinteistä aineista. Raakatuote voidaan haluttaessa edelleen puhdistaa esimerkiksi kromatografoi-malla tai kiteyttämällä sopivasta liuottimesta.
Kaavan (II) mukaisia lähtöaineita saadaan tavanomai-10 silla menetelmällä sopivista pyridiinijohdannaisista. Tyypillisesti niitä valmistetaan saattamalla halutun pyridii-niyhdisteen halogeenisubstituoitu johdannainen reagoimaan butyylilitiumin kanssa ja saatu anioni diklooriasetonin kanssa seuraavan reaktiokaavion mukaisesti: 15
/ " \ 1. n-BuLi OH
R—<v '----x ί \\ / -> C1CH2-C-CH2C1 2. ClCHoC0CHoCl (III) 2 2 |l 2 0 R UI) jossa X on kloori, bromi tai jodi.
Yleensä ei ole välttämätöntä eristää kaavan (II) mukaista tuotetta, vaan se voidaan saattaa suoraan reagoimaan 25 triatsolin kanssa edellä kuvatulla tavalla kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi.
Kaavan (III) mukaiset halogeenisubstituoidut yhdisteet, edullisesti bromijohdannaiset, ovat yleisesti tunnet-tuja yhdisteitä, joita on kaupallisesti saatavissa tai joi-30 ta voidaan valmistaa tavanomaisin, kirjallisuudesta tunnetuin menetelmin.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ovat esimerkiksi sellaisten vahvojen happojen kanssa muodostetut, jotka muodostavat myr-35 kyttömiä suoloja, kuten kloorivetyhapon, bromivetyhapon, rikkihapon, typpihapon, oksaalihapon ja metaanisulfonihapon suolat.
74465
Suoloja voidaan valmistaa tavanomaisin menetelmin, esimerkiksi sekoittamalla liuokset, jotka sisältävät ekvi-molaariset määrät vapaata emästä ja haluttua happoa, ja haluttu suola otetaan talteen suodattamalla, ja se on liuke-5 nematon, tai haihduttamalla liuotin.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat sientenvastaisia aineita, joita voidaan käyttää eläinten, joihin myös luetaan ihminen, sieni-infektioiden käsittelyyn. Niitä voidaan käyttää esi-10 merkiksi käsiteltäessä ihmisen paikallisia sieni-infektioita, joita ovat aiheuttaneet mm. organismilajit Candida, Trichophyton, Microsporum tai Epidermophyton, tai limakal-voinfektioita, joita ovat aiheuttaneet Candida albicans (esim. sammastauti ja emättimen Candida-infektio). Niitä 15 voidaan käyttää myös systeemisissä sieni-infektioissa, joita aiheuttaa esimerkiksi Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Pracocci-dioides, Histoplasma ja Blastomyces.
Yhdisteiden sientenvastaisen aktiviteetin in vitro 20 arviointi voidaan suorittaa määrittämällä koeyhdisteen mi-nimiestokonsentraatio (m.i.c.), joka tarkoittaa koeyhdisteen konsentraatiossa sopivassa väliaineessa, jossa kokeiltavan mikro-organismin kasvu estyy. Käytännössä sarjaan agarlevyjä, joihin jokaiseen on sisällytetty koeyhdistettä 25 tietyssä konsentraatiossa, ympätään standardiviljelmä, esimerkiksi Candida albicans -viljelmä, ja kutakin agarlevyä inkuboidaan sitten 48 tuntia 37°C:ssa. Levyt tutkitaan sienen mahdollisen kasvun toteuttamiseksi ja m.i.c. arvo merkitään muistiin. Näissä kokeissa käytettyjä muita mikro-or-30 ganismeja ovat esimerkiksi Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Trchophyton-lajit, Microsporum-lajit, Epidermophyton floccosum, Coccidoides immitis ja Torulopsis glabrata.
Yhdisteiden in vivo kokeilu voidaan suorittaa anta-35 maila hiirille, joihin on tartutettu Candida albicans kanta, erilaisina annostasoina intraperitoneaalisena tai suonensi- 74465 säisenä injektiona tai oraalisesti koeyhdistettä. Aktiviteetti saadaan 48 tunnin aikana tehdyistä havainnoista vertaamalla käsitellyn hiiriryhmän ja käsittelemättömän hiiriryhmän kuolleisuutta. Annostaso (PD^q), jolla yhdis-5 te saa aikaan 50-%risen suojavaikutuksen infektion kuolettavaa vaikutusta vastaan, todetaan.
Ihmisten käyttöön kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan antaa sellaisenaan, mutta yleensä niitä annetaan seoksena farmaseuttisen kantaja-aineen kanssa, joka vali-10 taan kulloinkin lääkkeenantotavan ja farmaseuttisen stan-dardikäytännön mukaisesti. Lääkeanto voi tapahtua esimerkiksi oraalisesti tabletteina, jotka sisältävät täyteaineina esimerkiksi tärkkelystä tai laktoosia, tai kapseleina tai ovuleina, jotka sisältävät pelkästään aktiiviainetta 15 tai aktiiviaineen ohella täyteaineita, tai eliksiireinä tai suspensioina, jotka sisältävät maku- ja väriaineita. Yhdisteitä voidaan antaa injektioina parenteraalisesti, esimerkiksi suonensisäisesti, lihaksensisäisesti tai ihonalaisesti. Parenteraaliseen lääkeantoon käytetään sopivim-20 min steriilejä vesiliuoksia, jotka voivat sisältää myös muita aineita, esimerkiksi suoloja tai glukoosia liuoksen tekemiseksi isotoniseksi veren kanssa.
Oraalisessa ja parenteraalisessa lääkeannossa ihmis-potilaille kaavan (I) mukaisen antifungaalisen yhdisteen 25 vuorokausiannos on 0,1-10 mg/kg (jaettuna annoksina). Tabletit tai kapselit siten 5-500 mg aktiiviyhdistettä, ja niitä annetaan yksi tai useampia tapauksesta riippuen. Viime kädessä lääkäri määrää kullekin potilaalle sopivimman annoksen, joka vaihtelee potilaan iän, painon ja lääke-30 aineen potilaassa aiheuttaman vaikutuksen mukaan. Edellä mainitut annokset ovat keskimääräisiä annoksia; yksilöllisissä tapauksissa voi olla syytä antaa korkeampia tai alhaisempia annoksia; myös nämä tapaukset kuuluvat keksinnön suojapiiriin.
35 Vaihtoehtoisesti kaavan (I) mukaisia antifungaali- sia yhdisteitä voidaan antaa suppisotorien tai emätinpuik- 74465 kojen muodossa, tai niitä voidaan käyttää paikallisesti maitoina, liuoksina, voiteina, salvoina tai sirotejauheina. Yhdisteitä voidaan sisällyttää esimerkiksi voiteeseen, joka sisältää polyetyleeniglykoleja tai parafiiniöljyä vesiemul-5 siona; tai niitä voidaan sisällyttää 1-10 % salvaan, joka koostuu valkeasta mehiläisvahasta tai valkeasta pehmeästä parafiinista valmistetusta perussalvasta ja sisältää tarvittaessa stabilointi- ja säilöntäaineita.
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä ja niiden suoloil-10 la on myös aktiviteettia erilaisia kasvien patogeenisiä sieniä vastaan; tällaisia sieniä ovat ruoste-, härmä- ja hometauteja aiheuttavat sienet. Yhdisteitä voidaan siten käyttää maataloudessa fungisideina kasvien ja siemenen käsittelyyn näiden tautien ehkäisemiseksi.
15 Suomalaisesta patenttihakemuksesta 811 686 tunnetaan fungisideina käyttökelpoisia bistriatsolyyli-2-propanoleja, joissa propanolin 2-asema on substituoitu alkyyli- tai syklo-alkyyli-aryyliryhmällä, kun sen sijaan keksinnön mukaisesti valmistetuissa yhdisteissä 2-aseman substituentti on 2-pyri-20 dyyli tai 5-kloori-2-pyridyyli. Kuten seuraavasta koeselos-tuksesta ilmenee, edullisin keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste on selvästi tehokkaampi kuin patenttihakemuksesta 811 686 tunnetut yhdisteet.
Farmakologiset kokeet 25 Candida albicans Y0102-suspensio valmistettiin pese mällä pintakasvusto Candida Albicans-viljelmästä, jota oli kasvatettu yli yön Savouraud-dekstroosiagarlevyllä 37°C:ssa. Solususpensio laimennettiin, niin että saatiin 0,2 ml:n ymppi, joka sisälsi noin 10^ solua. Ryhmä naaraspuolisia 30 Tuck-albinohiiriä (5 hiirtä kullakin annostasolla) infektoi-tiin ympillä injektoimalla se hiirien häntälaskimoon. Tutkittavat yhdisteet liuotettiin cremafor EL:n 10-prosentti-seen liuokseen vesipitoisessa fosfaattipuskurissa (pH 7) ja annettiin infektoiduille hiirille oraalisesti tunnin, 35 4 tunnin ja 24 tunnin kuluttua infektion jälkeen. Kutakin yhdistettä annettiin annokset 100, 50, 25, 12,5 ja 6,2 mg/kg 74465 tai tätä vähemmän, mikäli se oli tarpeen. Vertailuryhmä, jolle ei annettu tutkittavia yhdisteitä, oli kuollut 48 tunnin kuluttua infektoinnista. Annos, joka suojaa puolet ryhmästä (PD^) infektion tappavalta vaikutukselta, laske-5 taan interpoloimalla tilastollisesti niiden hiirien luku määrän perusteella, jotka ovat elossa 48 tunnin kuluttua infektiosta kullakin annostuksella, joten yhdiste on sitä tehokkaampi, mitä pienempi sen PD^q on.
Oraalinen anto on edullinen antotapa sieni-infekti-10 oiden systeemisessä hoidossa.
Saadut tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa, jossa on annettu tutkittavan yhdisteen rakenne ja saatu PD^Q-arvo.
Yhdisteillä on yleinen kaava: 15 0H N<' N-CH2— W ki \ ,,· 20 !^50
N
' y—Cl 0,13 (keksinnön mukaisesti V. J valmistettu yhdiste) N—^ —Λ Λ- 31 (keksinnön mukaisesti V y valmistettu yhdiste) -c2h5 >10 -n-C4H9 >10 30 -syklo-CgH^2 >10 /'—X—C1 >5 35 >5
F F
>10 74465
Seuraavat esimerkit kuvaavat lähemmin keksintöä: Esimerkit 1 ja 2 Yleinen menetelmä (a) Diklooripropanolijohdannaisten (kaava II) valmistus 5 1,55-m n-butyylilitiumin heksaaniliuosta (12,5 ml, 19,4 mmmol) lisättiin typpikehässä -78°C:ssa 15 minuutin kuluessa sekoittaen kaavan (III) mukaisen pyridiinijohdannaisen (20 mmol) liuokseeen kuivassa dietyylieetterissä (40 ml). Seosta sekoitettiin -78°C:ssa vielä 15 minuuttia 10 lisäyksen päätyttyä ja seokseen lisättiin sitten 15 minuutin kuluessa diklooriasetonin (2,3 g, 20 mmol) liuos dietyylieetterissä (25 ml), 30 minuuttin kuluttua (-78°C) lisättiin etikkahappoa (2 ml) dietyylieetterissä (10 ml) ja sitten vettä (15 ml), ja seos sai lämmetä huoneen lämpöti-15 laan. Seos neutraloitiin natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin vedellä. Pesunesteet uutettiin dietyylieetterillä ja yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin haluttu diklooripropanolijohdannainen.
20 (b) Bis-triatsolyylipropanolijohdannaisen (kaava I) val mistus 1,2,4-triatsolia (3,3 g, 48 mmol) ja vedetöntä kaliumkarbonaattia (6,6 g, 48 mmol) lisättiin diklooripropanoli johdannaisen (20 mmol) liuokseen kuivassa N,N-dimetyy-25 liformamidissa (65 ml), ja seosta kuumennettiin sekoittaen öljyhauteessa 80°C:ssa 2 tuntia. Seos jäähdytettiin, liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa ja jäännös uutettiin kiehuvalla etyyliasetaatilla (3 x 50 ml). Yhdistetyt uutteet haihdutettiin kuiviin ja jäännös kromatografoitiin 30 silikageelillä käyttäen eluointiin sopivaa liuotinta (tavallisesti kloroformi/metanoli(väkevä ammoniakkiseosta 32:4:1). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin ja tuote kiteytettiin sopivasta liuottimesta, jolloin saatiin kaavan (I) mukainen yhdiste.
35 Tällä menetelmällä valmistettiin seuraavat yhdis teet : 8 74465 1) 2-(2-pyridyyli)-1-3-bis(1H-1,2,4-triatsol-l-yy-li)propanoli (R kaavassa I on vety) käyttäen kaavan (III) mukaisena lähtöaineena 2-bromipyridiiniä. Tuotteen sulamispiste 112 - 114°C; alkuaineanalyysi: C 45,10 %, H 4,24 %, 5 N 25,64 % (teoreettisesti C 45,37 %, H 4,07 %, N 25,54 %) .
2) 2-(5-klooripyrid-2-yyli)-1,3-bis(1H-1,2,4-triat-sol-l-yyli)propan-2-oli (R kaavassa I on kloori) käyttäen kaavan (III) mukaisena lähtöaineena 2-bromi-5-klooripyri-diiniä. Tuotteen sulamispiste 180 - 181°C; alkuaineanalyy- 10 si: C 47,15 %, H 3,95 %, N 32,18 % (teoreettisestiC47,14 %, H 3,96 %, N 32,07 %).
Lähtöaineina käytetyt 2-bromipyridiini ja 2-bromi- 5-klooripyridiini valmistettiin 2-aminopyridiinistä ja 2-amino-5-klooripyridiinistä menetelmällä, jonka on esittä-15 nyt L.C. Craig, J. Amer. Chem. Soc., 1934, 5J5, 231. 2-amino- 5-klooripyridiini saatiin valkeina kiteinä 70 %:n saannolla, sp. 69-70°C.
Claims (2)
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2-pyridyy-li-l,3-bis(lH-1,2,4-triatsol-l-yyli)propan-2-olien valmis-5 tamiseksi, joilla on kaava (I) 9H ^ N-CH„-C-CH0N Ti \ / 1 1 \ V—.N i Γί_-— / (I) 10 [i , 1 i R jossa R on vety tai kloori, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu 15 siitä, että yhdiste, jonka kaava on (II) ?H C1CH0-C-CH0C1 2 I 2 (II) 20 k jossa R on sama kuin edellä, saatetaan reagoimaan triatso-lin kanssa reaktioinertissä orgaanisessa liuottimessa emäksen läsnäollessa.
2. Patenttivaatimusken 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että R on kloori.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8217114 | 1982-06-12 | ||
GB8217114 | 1982-06-12 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI832101A0 FI832101A0 (fi) | 1983-06-10 |
FI832101L FI832101L (fi) | 1983-12-13 |
FI74465B FI74465B (fi) | 1987-10-30 |
FI74465C true FI74465C (fi) | 1988-02-08 |
Family
ID=10531001
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI832101A FI74465C (fi) | 1982-06-12 | 1983-06-10 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-pyridyl-1,3-bis(1h-1,2,4-triazol-1-yl)propanoler. |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4510148A (fi) |
EP (1) | EP0097014B1 (fi) |
JP (1) | JPS5962587A (fi) |
KR (1) | KR870000358B1 (fi) |
AT (1) | ATE24909T1 (fi) |
AU (1) | AU542450B2 (fi) |
CA (1) | CA1238909A (fi) |
DE (1) | DE3369137D1 (fi) |
DK (1) | DK160825C (fi) |
ES (1) | ES8407488A1 (fi) |
FI (1) | FI74465C (fi) |
GR (1) | GR77534B (fi) |
IE (1) | IE55233B1 (fi) |
IL (1) | IL68945A (fi) |
PH (1) | PH21493A (fi) |
PT (1) | PT76846B (fi) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8305377D0 (en) * | 1983-02-25 | 1983-03-30 | Pfizer Ltd | Antifungal agents |
GB8306351D0 (en) * | 1983-03-08 | 1983-04-13 | Ici Plc | Azole fungicides |
DK159205C (da) * | 1983-03-16 | 1991-03-04 | Pfizer | Bis(triazol)alkanol-forbindelser, anvendelse af disse, farmaceutiske praeparater og landbrugsfungicider indeholdende disse og fremgangsmaade til behandling af planter eller froe, som har en svampeinfektion |
US4992454A (en) * | 1983-03-16 | 1991-02-12 | Pfizer Inc. | Antifungal 1,3-bis (1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-aryl butan-2-ols and derivatives thereof |
GB8313235D0 (en) * | 1983-05-13 | 1983-06-22 | Pfizer Ltd | Antifungal agents |
IE58738B1 (en) * | 1984-09-05 | 1993-11-03 | Ici Plc | Antifungal azole compounds |
GB8819308D0 (en) * | 1988-08-13 | 1988-09-14 | Pfizer Ltd | Triazole antifungal agents |
GB9002375D0 (en) * | 1990-02-02 | 1990-04-04 | Pfizer Ltd | Triazole antifungal agents |
US5068333A (en) * | 1990-03-07 | 1991-11-26 | Pfizer Inc. | 6-chloro-3,4-dihydro-pyrano [2,3-b]pyridines having the R configuration |
NZ270418A (en) * | 1994-02-07 | 1997-09-22 | Eisai Co Ltd | Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions |
AU4832699A (en) * | 1998-06-30 | 2000-01-17 | Neurogen Corporation | 1-(benzothiazol-2-yl)-4-(1-phenylmethyl)piperazines: dopamine receptor subtype specific ligands |
US6291463B1 (en) | 1998-06-30 | 2001-09-18 | Neurogen Corporation | 1-(Benzothiazol-2-yl)-4-(1-phenylmethyl) piperazines: dopamine receptor subtype specific ligands |
JP6397482B2 (ja) * | 2013-04-12 | 2018-09-26 | バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト | 新規トリアゾール誘導体 |
CN106231901A (zh) | 2014-04-15 | 2016-12-14 | 美国陶氏益农公司 | 作为杀真菌剂的金属酶抑制剂化合物 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3658813A (en) * | 1970-01-13 | 1972-04-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-(beta-aryl-beta-(r-oxy)-ethyl)-imidazoles |
DE2738725A1 (de) * | 1977-08-27 | 1979-03-08 | Basf Ag | Azolylalkohole |
DE2926280A1 (de) * | 1979-06-29 | 1981-01-08 | Basf Ag | Fungizide alpha -triazolylglykolderivate, ihre herstellung und verwendung |
GB2078719B (en) * | 1980-06-02 | 1984-04-26 | Ici Ltd | Heterocyclic compounds |
EP0046337A3 (en) * | 1980-08-20 | 1982-09-15 | Imperial Chemical Industries Plc | Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant and pharmaceutical fungicides and as plant growth regulators and compositions containing them |
JPS5758671A (en) * | 1980-09-25 | 1982-04-08 | Ishihara Sangyo Kaisha Ltd | Phenoxyalkylazole type compound and agricultural and gardening fungicide comprising it |
DE3262386D1 (en) * | 1981-06-06 | 1985-03-28 | Pfizer Ltd | Antifungal agents, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them |
GB2099818A (en) * | 1981-06-06 | 1982-12-15 | Pfizer Ltd | Triazoles |
-
1983
- 1983-05-27 US US06/499,073 patent/US4510148A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-06-07 DE DE8383303267T patent/DE3369137D1/de not_active Expired
- 1983-06-07 AT AT83303267T patent/ATE24909T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-06-07 EP EP83303267A patent/EP0097014B1/en not_active Expired
- 1983-06-08 KR KR1019830002555A patent/KR870000358B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-06-09 GR GR71600A patent/GR77534B/el unknown
- 1983-06-09 PT PT76846A patent/PT76846B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-06-10 PH PH29034A patent/PH21493A/en unknown
- 1983-06-10 FI FI832101A patent/FI74465C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-06-10 IL IL68945A patent/IL68945A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-06-10 AU AU15702/83A patent/AU542450B2/en not_active Ceased
- 1983-06-10 IE IE1371/83A patent/IE55233B1/en unknown
- 1983-06-10 ES ES523146A patent/ES8407488A1/es not_active Expired
- 1983-06-10 CA CA000430189A patent/CA1238909A/en not_active Expired
- 1983-06-10 DK DK266083A patent/DK160825C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-06-13 JP JP58105637A patent/JPS5962587A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU542450B2 (en) | 1985-02-21 |
DK160825C (da) | 1991-10-14 |
ES523146A0 (es) | 1984-10-01 |
ES8407488A1 (es) | 1984-10-01 |
IL68945A (en) | 1986-09-30 |
FI832101L (fi) | 1983-12-13 |
PT76846B (en) | 1986-04-09 |
EP0097014A2 (en) | 1983-12-28 |
DK266083A (da) | 1983-12-13 |
GR77534B (fi) | 1984-09-24 |
AU1570283A (en) | 1983-12-15 |
PT76846A (en) | 1983-07-01 |
KR840005134A (ko) | 1984-11-03 |
JPS6330308B2 (fi) | 1988-06-17 |
EP0097014A3 (en) | 1984-07-25 |
JPS5962587A (ja) | 1984-04-10 |
KR870000358B1 (ko) | 1987-03-05 |
DK160825B (da) | 1991-04-22 |
FI74465B (fi) | 1987-10-30 |
DE3369137D1 (en) | 1987-02-19 |
FI832101A0 (fi) | 1983-06-10 |
IE55233B1 (en) | 1990-07-04 |
IE831371L (en) | 1983-12-12 |
DK266083D0 (da) | 1983-06-10 |
US4510148A (en) | 1985-04-09 |
PH21493A (en) | 1987-11-10 |
IL68945A0 (en) | 1983-10-31 |
CA1238909A (en) | 1988-07-05 |
ATE24909T1 (de) | 1987-01-15 |
EP0097014B1 (en) | 1987-01-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4404216A (en) | Antifungal 1,3-bis-triazolyl-2-propanol derivative | |
FI74465C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-pyridyl-1,3-bis(1h-1,2,4-triazol-1-yl)propanoler. | |
US5278175A (en) | Triazole antifungal agents | |
EP0107392B1 (en) | Triazole antifungal agents | |
EP0115400B1 (en) | Triazole antifungal agents | |
US4483863A (en) | Triazole antifungal agents | |
KR870001006B1 (ko) | 트리아졸 유도체의 제조방법 | |
FI85701C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara triazolderivat. | |
EP0091309B1 (en) | Triazole antifungal agents | |
EP0136063B1 (en) | Triazole antifungal agents | |
FI85695B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara fluorerade 2-(1h-1,2,4-triazol-1-ylmetyl) alkan-2-olderivat. | |
EP0102727B1 (en) | Chloropyridyl antifungal agents | |
EP0101212B1 (en) | Triazole antifungal agents |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER CORPORATION |