DE2236423A1

DE2236423A1 - Aminopropanolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in der humanmedizin

Info

Publication number: DE2236423A1
Application number: DE19722236423
Authority: DE
Inventors: Norbert Busch; Roland-Yves Mauvernay; Jacques Moleyre; Andre Monteil; Jacques Simond
Original assignee: Centre Europeen de Recherches Mauvernay CERM
Current assignee: Centre Europeen de Recherches Mauvernay CERM
Priority date: 1971-07-30
Filing date: 1972-07-25
Publication date: 1973-02-22
Also published as: FR2148001B1; CA975375A; CH547255A; BE786450A; GB1343527A; FR2148001A1

Description

PATENTANWÄLTE DIPL.-ING. LEO FLEUCHAUS

Mönchen 71,

Melchloretr. 42

Unser Zeichen: A 12 490

CEHTRE ElffiOPEEN DE RECHERCHES MAUVERNAY (GERM) Route de Marsat
J-63 RIOM Frankreich

Aminopropanolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre

Verwendung in der Humanmedizin

309808/1405

Die Erfindung betrifft eine neue Klasse von Aminopropanolderivaten mit einer kardiovaskulären Aktivität, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung in der Humanmedizin.

Bestimmte Aminopropanolderivate und deren Verwendung sind bereits bekannt. In dem französischen BSM-Patent 6571 M und seinen Zusatzpatenten ist bereits eine Klasse von Verbindungen der Formel beschrieben

CH,— 0 — R

ι S ^l

Ar—- CO — 0 CH

CH₂-Y

worin bedeuten:

Ar einen gegebenenfalls an dem Kern substituierten

aromatischen Rest oder einen Arylalkylrest,

R einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-oder Aryl

alkylrest und

Y eine in einem Heterocyclus enthaltene tertiäre

Aminogruppe,

die als vasodilatorische und antianoxische Mittel brauchbar sind.

In dem französischen BSM-Patent 7700 M ist eine Klasse von Verbindungen der Formel beschrieben:

CH,— 0—R

Ar — CO — NH — CH

QI₂ — Y

309808/UOS

in der die Substituenten die gleichen Bedeutungen haben wie in der obigen Formel I, die kardiovaskuläre Eigenschaften aufweisen.

In den französischen Patentanmeldungen Nr. 69 24 645 und 70 00 01θ sind bereits Verbindungen der Formeln vorgeschlagen worden

III ^Α1^ ^¹" ^{υ Κ}

CH CH

Ar· 'CH₇ N ^und

IV	Ar	^ / C / S	OH	' CH₉	0	R
			CH₂	N	-Ή
	Ar*

worin bedeuten:

R einen verzweigten oder nicht-verzweigten Alkylrest

oder einen Arylrest,

R₁ und R₂ einzeln jeweils einen Alkylrest oder gemeinsam einen

cyclischen Rest, der ein anderes Heteroatom enthalten kann, und

309808VU-06

Ar und Ar¹ aromatische Reste,

die eine kardiovaskuläre Aktivität aufweisen.

In allen Fällen handelt es sich dabei um Verbindungen der allgemeinen Formel:

CH₂ O —R

X-CH

CH₂— N

^R2

in der X die den Formeln I bis IV entsprechenden verschiedenen Bedeutungen haben kann, wie z. B.:

Ar Ar OH

Ar-C-O- , Ar-C-NH- , CH- ,

¹¹ H Ar "

₀ Q Ar

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist nun eine neue Klasse von Verbindungen der Formel V, in der bedeuten:

X einen aromatischen Rest, insbesondere den Phenyl-

oder Thionylrest, der gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe substituiert sein kann, einen Arylalkinylrest, insbesondere den 2-Phenyl-äthinylrest, oder einen Aralkylrest, insbesondere den Benzylrest, und

R^=R₂ einzeln jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest,

einen Aralkylrest, insbesondere den Benzylrest, oder

309808/UOS

gemeinsam einen cyclischen Rest mit einem anderen Heteroatom.

Diese Verbindungen sind neu. Sie können durch Umsetzung der Verbindung:

CH,— 0 —R

/ ■

^VI Cl — CH ρ

deren Herstellung bei der Herstellung der Verbindungen IV beschrieben worden ist, mit einer magnesiumorganischen Verbindung der Formel hergestellt werden:

B — Mg — Br

in der B die gleichen Bedeutungen wie X in der Formel V hat. Auf diese Weise können beispielsweise die in der folgenden Tabelle I angegebenen Verbindungen hergestellt werden.

309808

Tabelle I

Beispiel Nr.

Substituenten

CD CO OO O CO

CF

-N

,C₂H₅

^C2^H5

/^C2^H5

^C2^H5

-N

ff

^C2^H5

-N_v

Base Salz

ZCT

H %

N%

F (⁰C)

1,5684 399,50

theoret. 59,15

gef. 59,6

1,4530 447,50

'⁰¹Z⁰¹S ^EO,1^s131

CH:

theoret. 59,04

58,6

theoret. 57,25

gef.
56,37

7,31 7,22

theoret.

66,46 8,76

-CH₂-CH E₂=I28 1,4842 379,50 _f>

7,20 7,25

6,55 6,46

3.50

3.51 (Fumarat)

3,69

66,7 8,40 3,66 (Fumarat)

3,13

3,13 (Fumarat)

3,03

2,99 (Fumarat)

Tabelle I (Fortsetzung)

OO CD CO

CD STt

CF.

-N

■ο

-N

^EO,5^s184

1,5607 333,87

theoret.

68,35 7,24 4,19

67,63 7,17 4,19

theoret.

59,77 5,76 3,48

gef.

59,49 6,1 3,49

theoret.

72,37 7^89 4,22 >_Ot2=158 1,5559 331,9 _ge£t

72,92 7,6 4,27

theoret.

65,93 9,22 4,27 -CH₂-CH₂-CH E_{0 5}=148 1,5010 327,9 _£^

H ' 6

Il ^EO,5=¹⁴⁵

¹'⁴⁷²⁹

187

• (Hydrochlorid)

135

(Hydrochlorid)

190 " s:

(Hydrochlorid)

143

65	,6	,3	9	,30	4,	27	(Hydro- chlorid)	co cd
theoret. 57,64	7	,38	3,	53	120
gef. - 58	7	»6	3,	56	(Hydro - chlorid)

Tabelle I (Fortsetzung)

CF

11

-ο-

CH₉-CH₉-CH

OO O OO

12

O- -O

13

14

■Ν Ο

-CH₉-CH ^Z

CH,

CH.

^E0,5⁼¹	40	1,4990	325,93	theoret. 70,0 gef. 70,4	9,89 9,40	4,29 4,32	107 (Hydro- chlorid)
^EO,4^S1	38	1,4702	393,93	theoret. 60,97 gef. 61,10	7,93 7,97	3,55 3,53	133 (Hydro chloric^
^EO,2^S1	40	1,5050	333,93	theoret» 57,54 gef. 57,60	8,45 8,60	4,19 4,19	OO 134 , (Hydro- chlorid)
^E0,5⁼¹	23	1,4700	• 379,9	theoret. 60,1 gef. 59,8	7,69 7,64	3,68 3,70	117 (Hydro- ch Io rid)
^E0,5^s1	35	1,5013	313,88	theoret. 65,05 gef. 65,5	8,99 8,74	4,46 4,50	125 (Hydro- chlorid)

Tabelle I (Fortsetzung)

CF

CH.

CH

■Ο

ti

^EO.S=¹²⁸

-N -CH₀-CH₉-CH Ε_{Λ Ρ}=120

•ν LL

^C2^H5

CH,

-CH₀-CH E_{n 5}=124

CH,

-C3

1,4990	311,9	theoret. 69,31 εβ £»	9,63	4,49	118	?o SSj co CJ)
		70,00	9,54	4,49	(Hydro- chlorid)	-P-
1,4690	371,43	theoret» 61,44 cref»	7,89	3,77	140
		61,8	8,02	3,79	(Hydro- chlorid) i
1,4829	313,91	theoret. 68,9	10,2	4,46	1% 80 ⁴^¹
		69,3	9,5	4,50	(Hydro- chlorid)
1,4693	349,9	theoret. 61,8 eef.	7,8	4,0	137,5
		60,0	7,2	3,96	(Hydro- chlorid)
1,5210	385,87	theoret. 62,2 eef»	6,0	3,63	102
		61,7	6,1	3,64	(Hydro- chlorid)

Tabelle I

C] 20

(Fortsetzung)

CO O OO

CF

CH.

-N -CH₂-CH₂-CH E_{0 n} =115

-N

C₂H₅

^C2^H5

CH.

CH,

^E0,2^s13°

1,4542

1,5622

1,4901

theoret»

59,75 8,18 3,66 381,92 gef.

93,5

	59,9	8,0	3,68	(Hydro- chlorid)
387,9	theoret. 61,93 gef. 62,3	6,49 6,7	3,61 3,59	93,5 (Hydro- chlorid)
331,9	theoret. 61,5 gef. 61,6	8,2 8,1	4,22 4,26	142,5 * (Hydro-· chlorid)

SG^-Nv_n ρ

It

1,5348 337,9

theoret.

67,53 8,35 4,14 gef.

68,2 8,35 4,16

141

(Hydrochlorid)

24 Cl-<( )>- -N \ -CH₂CH₂-CH^

CF

.CH,

CH

^Εο,Γ¹⁵⁰

1,5094 360,4

1,5190 390,0

theoret.

63,32 8,67 3,88 gef.

63,5 8,50 3,90

theoret.

63,1 6,30 3,50

gef.

63,3 6,32 3,50

114,5 _t

(Hydrochlorid)

158,4

(Hydrochlorid)

Tabelle . I (Fortsetzung)

26 Cl-{( )>--N Ο -CH₂-CH^ ^EO5⁼¹⁶²

CH,

theoret.

58,6 7,81 4,02 15,5. 1,5131 348,32 gef.

59,2 7,7 4,07 (Hydro-

chlorid)

CF

CO CD O

CF

-¹O ^CzEr

-\D ⁰¹S"

SC- -N \ t

^EO,5^=12S

^EQ,1=⁹⁷'

^EO,5^s205 1,4702

1,4754

1,5840

369	,8	theoret» 51,96 gef. 52,0	6,26 6,40	. 3,78 3,81	139 (Hydro- chlorid)	ro Ki
337	,82 '	theoret. 56,9 gef. 57,2	6,86 6,92	4,14 4,20	144 • (Hydro- chlorid)	!36423
341	,9	theoret. 73,8 gef. 73,0	7,1 7,17	4,09 4,07	135 - (Hydro- chlorid)

/^C2^H5 /^CH3

30 U )>"C=G--N -CH₂-CH

^C2^H5 ^CH3

theoret.

70,45 9,33 4,32 141 1,5116 323,9 gef.

70,8 9,41 4,40 (Hydro-

chlorid)

Tabelle I (Fortsetzung)

C.C- -

CH

-CH-CH theoret.

1.5320 335.9

^9>°

70,0 8,7 4,17 (Hydro-

chlorid)

OO O OO

^!2-^ffl _N ^E0,5^!

theoret.

351,9

3,98 132 ^

69,0 8,60 4,1 (Hydro- -p-

chlorid) K) <o

to

Fortsetzung

Substituenten

Base

Nr. X

Salz fHydrochlorid)

-R

C%

Hl

N%

theor. gef. theor. ge£, theor. gef. F( C)

33

34

o 35

1,5191 337,94 71,08 70,99 9,54 9,14 4,14 4,16 81

'C₂H₅

CG-

2 S

^C2^H5

'(CH₇U-CH E_{n c}=179 1,5260 349,95 72P7 73,18 9,2S 9,25 4,00 4,01 104 NJ

CH_{3 ω}

E.,=204 1,5617 343,90 73^4 71,9 7,62 7,54 4,07 4,07 110 - £J

:~I\0 E_{n c}=200 1,5822 355,91 74,24 74,94 7,36 7,37 3,93 3,96 153

325,81 55,29 54,88 7,11 7,37 4,29 4,30 132

CH,

-CH₂-CH E_{n 5} ^S148 1,4930 415,94 63,52 63,50 7,02 7,04 3,36 3,34 137

-N

CH,

CH₃
-CH₂-CH E_{n 5}=158 1,5262 347,94 72^9 72,80 8,69 8,94 4,02 4,02 87

V) W U O

135	ZZl	OZl	vO 00	140	146
vO Tt	cn cn	cn . cn	Tt m	Tt	K)
m	T*	m	Tt	4k K)	4k Tt
K) Tt •ι	K) cn	cn cn	oo m	Tt	CM K)
m	Tt	m	4k, Tt	K)	4k Tt
in K)		cn m	oo CM	vO	O K)
cn	vO	4k	4k 00	VO	4k
oo K)	χί- Ο	K) K)	cn	O CM	vO
cn	vO	4h		4k VO	4k
Tt cn	CM	CM cn	in K)	00 00	t*.
Tt VO	in	m in	cn vO	4k cn in	vO vO
CM CM	cn r».	K) vO	oo vO		in »>»
in vO	O* in	vO m	4k O	VO	vO vO
oo	K)	cm	in 00	vO oo	m vO
257,	283,	233,	305,	373,	323,
		I	5440	5050	5320
I	I		4k	4k	*
			=135	O Tt	m
I	I	I	4k O	Il UA	Il K) U

K)	\	/	δ	K)	K)
δ		CM	δ	δ
	δ

K)

as

Z Z

I I

K)

- δ

9 ό

K)

Tt

K)

ICM

CM

δ κ)

Tt Tf

309808/U05

K)

LO Tt

Fortsetzung

46

O -κ

CH.

-CH, 215,73 61,24 59,93 8,41 8,23 6,49 6,50 104

47

co	48
OO
O
CD
-Τ Ο	49
«η

^3
-CH₂-CH E_{0 5}=15O 1,4871 377,87 60,39 60,20 7,20 7,31 3,70 3,62 161

O^ ^CH3
-CH₂-CH^ E_O>5=135 1,5100 309,88 69,76 69,44 9,11 9,04 4,52 4,60 115

-CH₃ E₁=IoO 1,5010 401,91 62,75 61,80 6,77 6,79 3,48 3,45 92

	OJ	■
	CD
	TO
I	CO
cn

CH -N* N^ -CH

CH

50

O-»

₂ CH

-CH₉-CH - 285,86 67,22 67,39 9,87 9,75 4,90 4,90 81

CF,

„Η.

CH,

.CH.

N ^CH, -CH₉-CH H - 353,87 57,70 57,67 7,70 8,01 3,96 3,88 1.12

Fortsetzung

^CF3 ^3

>Λ /^CH

( V-N ^3

^W ^CH

F

CF,

oo 54

ö-o

ο 55 F tn

OO

F CF. 57

F

b-

.CH

CH.

CH,

-CH.

₅=218 1,5341 463,98 67,30 68,72 6,30 6,49 3,02 3,09 122

E₃=225 1,5580 413,97 72,53 73,19 7,06 7,17 3,38 3,44 150

^Eorlo!

1,4880 335,81 57,22 56,45 6,30 6,27 4,17 4,12 146 ,

-P-* NJ CO

1,5170 285,80 63,03 63,60 7,40 7,67 4,90 4,89 140

311,79 53,93 53,54 6,79 6,-97 4,49 4,39 90

373,86 61,04 60,93 6,20 6,39 3,74 3,74 140

323,83 66,75 67,00 7,15 7,10 4,32 4,43 158

O Oi

it* m

to to

rl·

rl· O

σ»

UJ

00

	I	to	«
	I	δ
		to
		to
	I	to
	O
-P	00
•ri	O	to
0)	UJ	UJ
-3	r·"	«
•H
<D		UJ
		\O
U	UJ	τ—
	to	Il
Φ° cqt-	Il	Y f
cöO		C
PQr-		m
to
δ

l/V

309808/1405

Die Erfindung umfaßt natürlich auch die Additionssalze der Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel mit jeder pharmazeutisch verträglichen Mineral- oder organischen Säure.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung, insbesondere die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Tabelle I, näher erläutern»

Beispiel 1

4-^3-Phenoxy-2-phenyl7-propyl-tetrahydro-1,4-oxazin (Verbindung 5)

Auf übliche Art und Weise wurde aus 3,6 g Magnesiumspänen, 15,5 ml Brombenzol und 110 ml wasserfreiem Äthyläther eine Phenylmagnesiumbromidlösung hergestellt. Unter gutem Rühren, wobei das Lösungsmittel bei leichtem Rückfluß gehalten wurde, wurden 25,6 g (0,1 Mol) 4-^3-Phenoxy-2-chlor7-propyl-tetrahydro-1,4-oxazin zugegeben. Nach der Zugabe wurde die Reaktionsmischung noch 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde sie abgekühlt und mit 30 ml einer gesättigten wässrigen NH.Cl-Lösung hydrolysiert. Die organische Phase wurde durch Dekantieren abgetrennt und dann wurde das basische Produkt durch etwa 4n wässrige HCl daraus extrahiert. Die so erhaltene wässrige Phase wurde mit 5Oligern wässrigem NaOH alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen der ätherischen

309808/U05

Lösung über wasserfreiem Na₃SO₄ wurde das Lösungsmittel abgetrieben und der Rückstand wurde unter Vakuum rektifiziert. Auf diese Weise erhielt man 23 g einer farblosen Flüssigkeit in einer Ausbeute von 70%, E_{Q 5}s182-183°C, n_D ²⁰ = 1,5607, gaschromategraphische Reinheit ^98%.

Durch Behandeln der Lösung des Produktes in Äthylacetat/mit HCl-Gase gesättigtem absolutem Äthanol wurde das Hydrochlorid hergestellt. Nach der Umkristallisation erhielt man ein weißes Pulver, F. = 187⁰C.

Analyse theoret.: C 68,35 H 7,24 N 4,19 gef.: 67,63 7,17 4,

Beispiel 2

1-^3-Äthoxy-2-(3-trifluormethyl)-phenyl7-propyl-piperidin (Verbindung 27)

CH₂-O-C₂H₅

CH₂-N

Unter den gleichen Synthese- und Arbeitsbedingungen wie in dem obigen Beispiel beschrieben, erhielt man aus 3,6 g Mg, 34 g 3-Tri· fluorme.thylbrombenzol, 100 ml Äther und 20,6 g (0,1 Mol) 1-^3° Äthoxy-2-chlor7-propyl-piperidin 24 g Produkt (entsprechend einer Ausbeute von etwa 65%), E_{Q 5}« 125⁰C₉ η_β a 1,4702» das Hydrochlorid hatte einen Schmelzpunkt von 131⁰C.

Analyse theoret.: C 51,96 H 6,26 N 3,78

gef.: 52,00 6_e4O 3,81%·

309808/ΗΘ5

Beispiel 3

4-^3-1 soamyloxy-2-( 2-thienyl^-p ropy l-tetrahydro-1,4 -oxazin (Verbindung 12)

CH₂-O-CH₂-CH₂-CH

J Il _a'

Unter den gleichen Synthese- und Arbeitsbedingungen wie in Beispiel 1 erhielt man aus 3,6 g Mg, 24,4 g 2-Bromthiophen, 100 ml Äther und 24,95 g 4-^3-Isoamyloxy-2-chlor7propyl-tetrahydro-1,4-oxazin 20 g Produkt, entsprechend einer Ausbeute von etwa 601, E_{n 7}= 140⁰C, n_n = 1,5050, der Schmelzpunkt des Hydrochlorids be· trug 134⁰C.

Analyse theoret.: C 57,54 H 8,45 N 4,19 gef.: 57,60 8,60 4,19%.

Beispiel 4

1-^3-Isobutpxy-2-(2-phenyl)äthinyl7-propyl-piperidin (Verbindung 31)

309808/U05

Zunächst wurde durch doppelte Umsetzung von Äthylmagnesiumbromid mit Phenylacetylen Magnesiumphenylacetylen wie folgt hergestellt:

Zu einer Lösung von 0,17 Mol Äthylmagnesiumbromid in Äther wurden 20,4 g (0,2 Mol) Phenylacetylen zugegeben und bis zum Aufhören der Äthanentwicklung (3 bis 4 Stunden) wurde unter Rückfluß erwärmt. Unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 1 erhielt man mit 28,9 g (0,12 Mol) 1-^3-Isobutoxy-2-chlor7-propyl-piperidin 17 g des Produktes, entsprechend einer Ausbeute von 50%₈ E₇= 185-187⁰C, der Schmelzpunkt des Hydrochloride betrug 128 C.

Analyse theoret. C 71,5 H 9,00 N 4,16

gef. 70,0 8,70 4,17%/

Alle erfindungsgemäßen Verbindungen sind neu und sie sind insbesondere auf dem pharmazeutischen Gebiet verwendbar»

Pharmakologische Untersuchung der; er findungs gemäßen.Verbindungen

Die erfindungsgemäßen Produkte wurden drei Typen von pharmakologischen Untersuchungen unterworfen, die es erlauben, ihre Aktivität auf dem kardiovaskulären Gebiet zu definieren und zu präzisieren:

A) Untersuchung der Wirkung auf den Ko ronarbl'utk reis lauf, die Dynamik und die Sauerstoffversorgung des Herzens;

B) Untersuchung der antianoxischen Wirkung auf eine isolierte Herζvorkammer;

C) Untersuchung der inhibierenden Wirkung in bezug auf ß-adrenergische Rezeptoren.

309808/1405

A) Untersuchung der Wirkung auf den Koronarblutkreislauf, die Dynamik und die Sauerstoffversorgung des Herzens

Bei einem anästhesierten Hund wurden die nachfolgenden Parameter gleichzeitig und kontinuierlich aufgezeichnet:

Koronarsinus-Durchflußmenge: gemessen durch Katheterisierung des Koronarsinus und elektromagnetische Messung der Durchflußmenge ausaerhalb des Körpers;

Sinus-P O₂I gemessen durch Polarographie; Herzfrequenz: bestimmt mittels eines Kardiotachymeters;

systemischer Blutdruck: bestimmt durch Katheterisierung einer Carotidarterie und den Zellendruck;

Amplitude der Kontraktionen der rechten Herzkammer (Inotropismus): bestimmt mittels einer auf der rechten Herzkammer befestigten geeichten Kontraktionsmeßvorrichtung (jauge de contrainte).

In der folgenden Tabelle II sind die Prozentsätze der maximalen Änderung der Ergebnisse angegeben, die bei intravenöser Verabreichung der erfindungsgemäßen Produkte durch Injektion innerhalb einer Minute in einer Dosis von 5 mg/kg erhalten wurden.

3 0 9808/U05

Tabelle II

Unter suchtes Produkt	Anzahl der Tiere	Sinus- durchfluß menge Änderung in %	Sinus- Herz- PyO₂ . frequenz Änderung Änderung in % in %	- 16,3	System. Arterien blutdruck (P.A.) Änderung in %	Inotro- pismus Änderung in %
1	3	+ 65,8	+ 120	- 40	- 27,6	+ 8,8
2	3	+ 39	+ 103,5	- 34,3	- 37,5	- 27,6
3	3	+ 6,5	+ 113,6	-13,8	- 42,3	- 21,3
4	3	+ 33	+ 52,1	- 16,5	- 26,1	+ 14,1
10	5	+ 27,2	+ 63,5	- 18,3	- 40,8	- 19·, 5
11	7	- 6,7	+ 49,5	- 30,6	- 26,6	- 18,6
13	7	+ 6,7	+ 76,4	- 8,6	- 44,4	- 25,2
14	3	+ 11,6	+ 78,5	- 16,6	- 20	0
17	4	+ 57,3	+ 62,1	- 32	- 26	- 6
18	3	+ 43,6	+ 105,8	- 25,8	- 48,6	- 38,6
19	6	+ 42,7	+ 153	- 19,8	- 24,7	- 14,8
20	7	+ 64	+ 125	- 23	- 39,4	- 6,6
24	3	0	+ 36	0	- 11,8	- 20,1
27	3	0		- 33,5	- 7,5	- 13,8
30	4	- 18,5	+ 37,7	- 41,5	- 42,2	- 25,1
31	2	+ 20,5-	+ 37,2	- 27,5	- 37,2	- 28
33	3	- 8,3	+ 43,3	- 12,5	- 22	- 8,5
. 37	3	+ 11,6	+ 81,5	- 5	- 42,5	- 27,5
40	3	+ 25,5	+ 140,3	- 7,2	- 22,1	- 5,6
41	5	+ 11,1	+ 54	- 12,7	- 14,1	- 27,4
43	2	+ 24,2	0	- 19,8	+ 33,2	+ 17,7
47	4	0	+ 32,6	- 12,5	- 15,8	- 18,2
50	3	+ 16,6	+ 39,6	- 20,1	- 24,1	- 26,8
51	3	+ 14,8	+ 133,6	+ 13	- 46,1	- 29,1
56	3	+ 14,6	+ 42,5	- 20,3	- 27	- 15,6
57 ·	3	+ 53,6	+ 91,3	- 26	- 29,5	- 27'
58	3	+ 69	+ 105,5	- 39,1	- 27,3	- 37
59	3	+ 116,3	+ 197,5	0	- 45,1	+ 31,1
60	' 4	+ 22,6	+ 135,6	U05	- 34,5	- 19,1
			309808/

Die vorstehend wiedergegebenen Ergebnisse zeigen, daß sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch folgende Eigenschaften auszeichnen:

Sie üben eine herzverlangsamende Wirkung aus (bradycardisante), erhöhen den Sauerstoffgehalt des Sinusvenenblutes, verbessern den Koronardurchfluß. Darüber hinaus werden der Arterienblutdruck und die Amplitude der Herzkontraktionen etwas herabgesetzt. Diese Wirkungen führen zu einer Verbesserung der Herzmuskelernährung bei gleichzeitiger Herabsetzung der Energieverschwendung des Herzens.

B) Untersuchung der antianoxisehen '.Virkung auf die isolierte Herz· vorkammer

Isolierte Meerschweinchen-Herz Vorkammern wurden durch Unterbrechung der Sauerstoffzufuhr (in Form von Blasen) einer Anoxie unterworfen. Es wurde die Zeit gemessen, die zu einer Herabsetzung der Amplitude der Kontraktionen um 1/3 erforderlich war. Die antianoxische Wirkung wurde beurteilt an Hand der Fähigkeit der der iNährflüssigkeit zugegebenen Substanzen, die Ansprechzeit auf die Anoxie zu verlängern.

In der folgenden Tabelle III sind die mit einigen erfindungsgemäßen Verbindungen erhaltenen interessantesten Ergebnisse zusammengefaßt.

3 ti 9 80H/U0 5

Tabelle III

Nr. des

untersuchten

Produkts

19

Konzentration in g/l

2,5 . 10

-3

. 10

-3

Erhöhung der Widerstandsfähigkeit gegenüber Anoxie

in %

+ 59 + 32

43

2,5 . 10

,-3

, 10

-3

+ 134 + 150

52

2,5 . 10

-3

. 10

-3

+ 65

β ocD bis « ■■ M* ■

+ 25

58

2,5 . 10*

. 10

-3

+ 9

+ 100

C) Untersuchung der inhibierenden Wirkung in bezug auf ß°adrener» gische Rezeptoren

Bei einem anästesierten Hund wurden die Wirkungen einer Isoprenalin· Injektion auf den Arterienblutdruck, die Herzfrequenz und den Inotropismus des Herzens vor und nach der Behandlung mit erfindungsgemäßen Produkten aufgezeichnet»

Eine ß-Inhibitorwirkung wurde beurteilt anhand der Fähigkeit der untersuchten Substanz» die hypotensiven, herzv©rlangsamend©E. und inotropen Wirkungen von Isoprenalin zu verringern oder zu unter-' drücken. Das Isoprenalin wurde in einer Dosis von O₉S pg/kg i« v»

3 09808/1405

verabreicht, während die untersuchten Verbindungen in einer Dosis von 5 mg/kg i. v. verabreicht wurden.

Die mit den interessantesten Produkten der Erfindung erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle IV zusammengefaßt, in der die numerischen Zahlenangaben die prozentuale Inhibierung angeben.

Tabelle IV

Unter suchtes Produkt	Anzahl der Tiere	Hypotension	Tachykardie	Inotropismus
2	4	25	34,5	42
13	6	26	39	30
30	5	44	31	30
37	2	26	25	25
27	2	62,5	10	55

Zusammenfassend sei darauf hingewiesen, daß das allgemeine pharmakologische Profil der erfindungsgemäßen Verbindungen bestimmt wird durch das Auftreten von herzverlangsamenden, koronardilatorischen und den Sauerstoffverbrauch verringernden Eigenschaften. Bestimmte Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungsklasse weisen außerdem partiell inhibierende oder antianoxische Eigenschaften auf.

Die vorstehend beschriebenen Untersuchungen wurden insbesondere mit den Verbindungen Nr. 2, 11, 13, 18, 19, 20, 30, 37, 40, 51 und 58 durchgeführt.

Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften sind die erfindungs-

309808/ U05

gemäßen Verbindungen in der Humantherapie verwendbar für die Behandlung von Angstzuständen, chronischen Anginazuständen, Koronar> Insuffizienzen und Folgeerscheinungen des Myocard-Infarktes.

30 9H υ 8/ 1 AO5

Claims

R einen verzweigten oder nicht-verzweigten Alkylrest

X einen aromatischen Rest, insbesondere den Phenyl -

rest oder den Thiohylrest, der durch ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe substituiert sein kann, einen Arylalkinylrest, insbesondere den 2-Phenyläthinylrest, einen Aralkylrest, insbesondere den Benzylrest, und

Rj = R₂ einzeln jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkyl

rest, einen Aralkylrest, insbesondere den Benzylrest, oder gemeinsam einen cyclischen Rest mit einem anderen Heteroatom.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei um die in der Tabelle I der Beschreibung angegebenen Produkte handelt.

3098Ü8/ U05
3. Verfahren zur Herstellung der Aminopropanolderivate nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel:

CH,- 0 — R

Cl. CH _D

/ ¹

CH-, N

in der R, R* und R« die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer magnesiumorganischen Verbindung der Formel reagieren läßt:

B — Mg Br

in der B die gleiche Bedeutung wie X im Anspruch 1 hat.
4. Verwendung der Aminopropanolderivate nach Anspruch 1 und/oder 2, in der Humanmedizin für Arzneimittel aufgrund ihrer Wirkung auf das kardiovaskuläre System.

309808/1405

ORtGlNALiNSPECTEO