DE1620018B2 - 1-methyl-5-nitroimidazol-derivate, ihre salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und antiparasitaere mittel - Google Patents
1-methyl-5-nitroimidazol-derivate, ihre salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und antiparasitaere mittelInfo
- Publication number
- DE1620018B2 DE1620018B2 DE1966M0070135 DEM0070135A DE1620018B2 DE 1620018 B2 DE1620018 B2 DE 1620018B2 DE 1966M0070135 DE1966M0070135 DE 1966M0070135 DE M0070135 A DEM0070135 A DE M0070135A DE 1620018 B2 DE1620018 B2 DE 1620018B2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- methyl
- general formula
- reaction
- ammonia
- nitroimidazolyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/91—Nitro radicals
- C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
- C07D233/94—Nitro radicals attached in position 4 or 5 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to other ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/91—Nitro radicals
- C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Devices For Checking Fares Or Tickets At Control Points (AREA)
Description
O2N-
-N
I
CH3
CH3
CH
O — CO — NH2 (I)
worin B ein Halogenatom oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, umsetzt oder
e) ein l-MethyI-2-hydroxyalkyl-5-nitroimidazol der allgemeinen Formel II mit einem Phenoxycarbonylhalogenid der allgemeinen Formel
e) ein l-MethyI-2-hydroxyalkyl-5-nitroimidazol der allgemeinen Formel II mit einem Phenoxycarbonylhalogenid der allgemeinen Formel
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, sowie ihre Salze mit Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet,
daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) ein l-Methyl-2-hydroxyalkyl-5-nitroimidazol der allgemeinen Formel
O —CO —Y
(VII)
umsetzt und das erhaltene Carbonat der allgemeinen Formel
ι—N
Q2N-LJL CH-
OH (II)
O7N-
CH,
N O
Il
-CH-O—C—O
R
R
(VIII)
mit Isocyansäure umsetzt oder b) ein l-Methyl-5-nitroimidazol-derivat der allgemeinen
Formel
mit Ammoniak umsetzt.
3. Antiparasitäres Mittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen
Trägerstoffen.
O, N-
-N
CH3
-CH-X R
(III)
35
worin X ein Halogenatom oder eine substituierte Sulfonyloxygruppe bedeutet, mit einem
Alkaliisocyanat umsetzt und das erhaltene l-Methyl-2-cyanatoalkyIimidazol der allgemeinen
Formel
Gegenstand der Erfindung sind l-Methyl-5-nitroimidazolylderivate
der allgemeinen Formel
45 O2N-
O2N-
CH,
-CH-O-CO-NH2 (I)
CH,
-CH-OCN (IV) R
mit einer Mineralsäure behandelt oder c) ein l-MethyI-5-nitroimidazol-derivat der allgemeinen
Formel
O2N-
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, ihre Salze mit Säuren, ein Verfahren zu ihrer
Herstellung sowie antiparasitäre Mittel, die aus einer der genannten Verbindungen und üblichen Trägerstoffen
bestehen.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise entweder
a) ein l-Methyl-2-hydroxyalkyl-5-nitroimidazol der allgemeinen Formel
KJ I
(V)
60
CH3
O2N-
worin Y ein Halogenatom bedeutet, mit Ammoniak umsetzt oder
d) ein l-Methyl-2-hydroxyalkyl-5-nitroimidazol der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung
CH3
-CH-OH (II)
R
R
mit Isocyansäure umsetzt oder
b) ein l-Methyl-5-nitroimidazol-derivat der allgemeinen
Formel
Ο,Ν-
-N
CH3
-CH-X R
(III)
worin X ein Halogenatom, wie ein Chlor- oder Bromatom, oder eine substituierte Sulfonyloxygruppe,
wie eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppe, z. B. eine Methansulfonyloxy- oder Toluolsulfonyloxygruppe,
bedeutet, mit einem Alkaliisocyanat umsetzt und das erhaltene l-Methyl-2-cyanatoalkylimidazol
der allgemeinen Formel
O2N-
N
CH3
CH3
-CH-OCN R
(IV)
mit einer Mineralsäure behandelt oder
c) ein l-Methyl-5-nitroimidazol-derivat der allgemeinen
Formel
O2N-
-N
CH,
-CH-
O -O—C—Y
(V)
35
worin Y ein Halogenatom bedeutet, mit Ammoniak umsetzt oder
d) ein l-Methyl-2-hydroxyalkyl-5-nitroimidazol der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der
allgemeinen Formel
Il
B — C — NH,
(VI)
45
worin B ein Halogenatom, wie ein Chloratom, oder eine niedere Alkoxygruppe, wie eine Methoxy-
oder Äthoxygruppe, bedeutet, umsetzt oder e) ein l-Methyl-2-hydroxyalkyl-5-nitroimidazol der
allgemeinen Formel II mit einem Phenoxycarbonylhalogenid der allgemeinen Formel
O—CO—Y
(VII)
55
umsetzt und das erhaltene Carbonat der allgemei- . nen Formel
O2N-
(VIII)
65
mit Ammoniak umsetzt.
Ein Salz eines Imidazolcarbamats der allgemeinen Formel I kann dasjenige einer anorganischen Säure sein,
wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat, Nitrat oder Sulfat, oder dasjenige einer organischen Säure.
Beispiele dafür sind das Citrat, Tartrat, Adipat, Methansulfonat und p-Toluolsulfonat. Nichttoxische
Salze, d. h. diejenigen, die vom Patienten bei der angewandten Dosierung vertragen werden, werden
verwendet, wenn die erfindungsgemäßen Carbamate in ihrer Salzform als Antiparasitenmittel verwendet
werdensollen.
Bei der Verfahrensweise a) wird die Isocyansäure vorzugsweise in situ aus einem Alkaliisocyanat erzeugt,
beispielsweise durch Zugabe von Essigsäure oder Trifluoressigsäure zum Reaktionsgemisch. Es sei jedoch
erwähnt, daß andere hier angegebene Methoden im allgemeinen zufriedenstellender zur Herstellung der
erfindungsgemäßen Verbindungen sind.
Bei der Verfahrensweise b) wird als Mineralsäure vorzugsweise Schwefelsäure verwendet.
Bei der Verfahrensweise c) werden die Reaktionskomponenten in einem geeigneten inerten Lösungsmittelmedium,
wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, bei einer
Temperatur im Bereich von etwa 0 bis 75° C zusammengebracht. Im allgemeinen wird ein sehr
großer Überschuß an Ammoniak verwendet, und gute Ergebnisse werden im allgemeinen mit etwa 2,0 bis 5,0
Mol Ammoniak je Mol Halogencarbonatester, wie Chlorcarbonatester, bei Reaktionstemperaturen von
etwa 10 bis 40° C erhalten. Die Esterreaktionskomponenten werden auch als Halogenformiatester des
1-substituierten 2-Hydroxyalkyl-5-nitroimidazols bezeichnet.
Ein molarer Überschuß an Ammoniak ist erwünscht, da es zweckmäßig und üblich ist, 1 Mol Ammoniak
zusätzlich zu dem für die Reaktion selbst benötigten Mol als säurebindendes Mittel zur Neutralisierung der
in der Reaktion gebildeten Säure zu verwenden. Das Halogenformiatesterausgangsmaterial kann in die Reaktion
in Form eines Säureadditionssalzes eingebracht werden, und es ist dann notwendig, ein weiteres Mol
Ammoniak zur Neutralisierung dieses Salzes zu verwenden.
Häufig wird flüssiges Ammoniak als Reaktionslösungsmittel verwendet. Die Reaktionstemperatur kann
etwa -35° C (rückfließendes flüssiges Ammoniak) bis etwa Zimmertemperatur betragen. Bei den höheren
Temperaturen ist es natürlich notwendig, ein Druckgefäß zu verwenden oder das Ammoniak in einem
organischen Lösungsmittel, wie Chloroform oder einem niederen Alkanol, wie Äthanol oder Methanol, zu lösen.
Der bei dieser Arbeitsweise vorzugsweise verwendete Imidazolchlorcarbonatester wird durch Umsetzung
von Phosgen bei einer Temperatur von etwa —10° C bis Zimmertemperatur mit einem Imidazol der allgemeinen
Formel II erhalten. Diese Reaktion wird in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt Zufriedenstellende
Lösungsmittel sind Dioxan, Tetrahydrofuran und Toluol oder Gemische davon, sowie
Ketone und Ester, wie Äthylacetät. Es ist zweckmäßig, ein Lösungsmittel zu verwenden, in welchem die
Imidazolreaktionskomponente im wesentlichen vollständig löslich ist. Für beste Ergebnisse wird das
Verfahren in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, normalerweise eines tertiären Amins, wie Trialkylamin
oder Dimethylanilin, durchgeführt, doch können auch Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, selbst
als diese säurebindenden Mittel in der Reaktion verwendet werden. Der Chlorformiatester kann gewünschtenfalls
isoliert werden, doch ist dies unnötig, und eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung
besteht darin, den Ester in Lösung herzustellen und ihn ohne Isolierung mit dem Amin umzusetzen.
Bei der Arbeitsweise d) werden die Reaktionskomponenten in einem geeigneten inerten Lösungsmittelmedium,
wie Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan, zusammengebracht Vorzugsweise wird ein geringer
molarer Überschuß, z. B. 1 bis 15%, des Carbamylhalogenids verwendet und liegt ein säurebindendes Mittel im
Medium vor, da während der Reaktion Säure gebildet wird. Die Carbamylchloridreaktionskomponente wird
im Reaktionsmedium erzeugt, da sie eine hochgradig instabile Verbindung ist
Wenn das Imidazol mit einem niederen Alkylcarbamat, z. B. Äthyl- oder Methylcarbamat, behandelt wird,
werden die Reaktionskomponenten in praktisch äquimolaren Mengen in Gegenwart einer starken Base,
vorzugsweise eines Alkalialkylats, wie Natriumäthylat, Natriummethylat oder Kaliumisopropylat, in einem
inerten Lösungsmittel, wie 1,2-Dimethoxyäthan, zusammengebracht. Es sollte dafür Sorge getragen werden,
die Reaktionszeit nicht unzulässig zu verlängern, da die Imidazolverbindung gegen starke Base empfindlich ist.
Gemäß der Verfahrensweise e) wird die Verbindung der allgemeinen Formel II zuerst beispielsweise mit
Phenoxycarbonylchlorid (Phenylchlorformiat) umgesetzt. Diese Reaktion wird zweckmäßig in einem
organischen Lösungsmittel, wie Pyridin, einem der Picoline, oder Lutidin, durchgeführt. Diese Basen dienen
nicht nur als flüssiges Lösungsmittelmedium, sondern auch dazu, die während der Reaktion gebildete Säure zu
binden. Alternativ kann ein nichtbasisches Lösungsmittel
für die Reaktionskomponenten, wie Dioxan oder Chloroform, verwendet werden, und ausreichend
tertiäres Amin oder Alkalyhydroxid zugesetzt werden, um den freigesetzten Chlorwasserstoff zu binden.
Vorzugsweise wird ein geringer molarer Überschuß an Phenylchlorformiat angewandt und das Verfahren bei
Temperaturen von etwa -5 bis etwa 450C durchgeführt. Vorzugsweise werden die Reaktionskomponenten
bei etwa 00C gemischt, und die Reaktion wird dann
bei etwa * Zimmertemperatur für die gewünschte Zeitspanne durchgeführt. Wenn das Phenylcarbonat der
2-Hydroxymethylverbindung hergestellt wird, sind für gute Ergebnisse Reaktionszeiten von etwa 1 bis 5
Stunden zufriedenstellend. Es können jedoch längere Zeiten bis zu etwa 30 Stunden zur vollständigen
Umsetzung im Falle des 2-(<x-Hydroxyäthyl)-imidazolderivats
erforderlich sein. Das erhaltene Imidazolphenylcarbonat der allgemeinen Formel VIII, beispielsweise
1 -Methyl-S-nitroimidazolyl-^-methylphenylcarbonat,
wird zweckmäßig gewonnen, indem das Reaktionsgemisch in Eiswasser abgeschreckt wird, wodurch das
gewünschte Produkt ausfällt. Diese Substanz kann ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe des Verfahrens
verwendet werden.
Das Endprodukt wird erhalten, indem man das Imidazolphenylcarbonat der allgemeinen Formel VIII
innig mit Ammoniak in einem inerten organischen Lösungsmittelmedium zusammenbringt. Für diesen
Zweck sind Chloroform oder Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Äthylenglykoldimethyläther, zufriedenstellend.
Die Reaktion ist rasch und normalerweise in etwa 1 bis 5 Stunden praktisch beendet. Das
Imidazolphenylcarbonat und das Ammoniak können in praktisch äquimolaren Mengen umgesetzt werden, doch
verwendet man vorzugsweise einen Überschuß an Ammoniak. Gute Ergebnisse werden bei Verwendung
von 1,0 bis 4 Mol Ammoniak je Mol Phenylcarbonat erhalten. Es ist zweckmäßig und bevorzugt, einen sehr
großen Überschuß an flüssigem Ammoniak zu verwenden, da der Überschuß als Reaktionslösungsmittel dient
und der erhaltene Carbamatteil stabil ist und unter solchen Bedingungen nicht zerstört wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben Antiprotozoenwirkung und sind besonders aktiv gegen die
Organismen, welche Trichomoniasis und Enterohepatitis bewirken. Auch sind die wirksam gegen Amöbiasis
und Trypanosomiasis sowie gegen die PPLO-Organismen und Schistosomes.
Trichimoniasis ist eine Protozoenerkrankung, die von Parasiten der Genus Trichomonas hervorgerufen wird.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind wirksam gegen die besonders störende Form von
Trichomoniasis, die als T.-vaginalis-Vaginitis bekannt
ist, und durch Befall der Vagina mit T. vaginalis hervorgerufen wird. Bei der Behandlung dieser Erkrankung
können die erfindungsgemäßen Imidazolylalkylcarbamate entweder oral oder topisch angewandt
werden. Zur oralen Verabreichung werden normalerweise übliche Anwendungsformen, wie Tabletten oder
Kapseln, verwendet. Diese werden durch bekannte Arbeitsweisen hergestellt und enthalten die üblichen
Verdünnungsmittel, Granulationsmittel, Streckmittel und/oder Gleitmittel, von denen bekannt ist, daß sie zur
Konfektionierung von Tabletten und Kapseln zufriedenstellend sind. Vorzugsweise werden die erfindungsgemäß
erhältlichen Verbindungen oral in einer Dosierung von etwa 25 bis 1000 mg/Tag angewandt. Ein
Beispiel einer geeigneten komprimierten Tablette ist das folgende:
Bestandteil | mg/Tablette |
1 -Methyl-5-nitroimidazolyl-(2)- | |
methylcarbamat | 250 |
Dicalciumphosphat | 100 |
Lactose | 75 |
Stärke | 50 |
Guar-Mehl | 12 |
Magnesiumstearat | 2 bis 3 |
Alternativ können die Carbamate oral in flüssigen pharmazeutischen Trägern, wie als Lösungen, Emulsionen,
Sirupe oder Suspensionen, die die üblicherweise in der Pharmazie verwendeten Verdünnungsmittel, Aromamittel
und Konservierungsmittel enthalten, verabreicht werden.
Für die topische Verabreichung können Vaginalcremes oder Suppositorien verwendet werden, welche die
Wirksubstanz enthalten. So wird beispielsweise eine Creme durch Mischen ausreichender Mengen an
hydrophiler Salbengrundlage und von Wasser, das etwa 5 bis 10 Gewichtsprozent an einem erfindungsgemäßen
Carbamat enthält, in ausreichenden Mengen, um eine Creme mit der gewünschten Konsistenz zu bilden,
hergestellt
Enterohepatitis oder Histomoniasis ist eine Erkrankung,
die vor allem bei Truthühnern vorkommt und durch den Protozoenparasiten Histomonas meleagridis
bewirkt wird. Sie ist auch als Truthahnschwarzkopf-Krankheit bekannt. Die erfindungsgemäßen Imidazoylalkylcarbamate
sind wertvoll zur Verhütung und Behandlung dieser Krankheit, und werden für diesen
Zweck an Truthühner in Mischung mit einem Bestandteil der Nahrung der Truthühner, d. h. im Futter oder
Trinkwasser, verabreicht. Die optmiale Dosierung hängt zwar von der besonderen verwendeten Verbindung und
der Schwere der Infektion ab, doch wird eine gute Kontrolle von Enterohepatitis durch orale Verabreichung
eines Futters an die Truthühner erzielt, das etwa 0,003 bis etwa 0,1 Gewichtsprozent an Carbamat
enthält.
Wenn das Material über das Trinkwasser verabreicht wird, können etwas höhere Dosierungen angewandt
werden, insbesondere für die therapeutische Anwendung. So kann das Trinkwasser beispielsweise bis zu
IO etwa 0,2 Gewichtsprozent der Wirksubstanz mit guten Ergebnissen enthalten.
Die therapeutische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegen Trichomoniasis (T. foetus an
der Maus) und gegen Histomoniasis (Histomonas meleagridis bei Truthühnern) geht aus der nachfolgenden
Tabelle hervor; die mit Trichomoniasis überschriebene Spalte zeigt die Mindestmenge an Wirkstoff je
Kilogramm Maus, welche zur Bekämpfung der Krankheit erforderlich ist, die mit Histomoniasis überschriebene
Spalte gibt die Mindestmenge an Wirkstoff im Futter an, welche zur Bekämpfung der Krankheit erforderlich
ist.
Verbindung
Wirksame Mindestdosis LDso*)
Trichomoniasis Histomoniasis
(mg/kg) (% im Futter) (mg/kg)
l-Methyl-5-nitroimidazolyl-(2)-methylcarbamat
l-[l'-Methyl-5'-nitroimidazolyl-(2')]-äthylcarbamat
l-Hydroxyäthyl-2-methyl-5-nitroimidazol
(DT-AS 1101431)
l-[l'-Methyl-5'-nitroimidazolyl-(2')]-äthylcarbamat
l-Hydroxyäthyl-2-methyl-5-nitroimidazol
(DT-AS 1101431)
*) An Mäusen nach der Methode von Miller und Tainter (Proc. Soc. Exp. Biology & Medicine, V. 57, S. 261 [1944]).
3,5 | 0,003 | 1350 |
2 | 0,0015 | — |
60 | 0,1 | 5200 |
35
40
45
Beispiel 1
l-Methyl-5-nitroimidazolyl-(2)-methylcarbamat
l-Methyl-5-nitroimidazolyl-(2)-methylcarbamat
Man löst 29,Og (0,2 Mol) l-Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol
in 100 ml trockenem Pyridin. Man gibt zu der kalten Lösung von 0°C unter Rühren tropfenweise 31,3 g (0,2 Mol) Phenoxycarbonylchlorid
hinzu, während man das Reaktionsgemisch weiter kühlt (0 bis -10° C). Nach 30 Minuten ist die Zugabe beendet.
Man gießt das Reaktionsgemisch in eine Eis-Wasser-Mischung und gewinnt l-Methyl-5-nitroimidazoyl-(2)-methyl-phenyl-carbonat
durch Filtrieren; Ausbeute 49,5 g (89% der Theorie); F. 92 bis 97° C.
0,05 g l-Methyl-5-nitroimidazolyl-(2)-methyl-phenylcarbonat werden langsam in 50 ml flüssigem Ammoniak
gelöst. Nach beendeter Lösung wird das Ammoniak verdampfen gelassen und der Rückstand mit Äthanol
gewaschen und aus Methanol umkristallisiert, was l-Methyl-5-nitroimidazolyl-(2)-methylcarbamat, F. 166
bis 170° C, ergibt; Ausbeute 93%.
Beispiel 2
l-Methyl-5-nitroimidazolyl-(2)-methylcarbamat
l-Methyl-5-nitroimidazolyl-(2)-methylcarbamat
3,12 g l-Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol werden in 100 ml Methylendichlorid gelöst und auf 0°C
abgekühlt 2,64 g Natriumisocyanat und 4,5 g Trifluoressigsäure werden zugesetzt Der Kolben wird dicht
verschlossen und das Gemisch 24 Stunden bei 0°C gerührt Dann werden 200 ml Methylenchlorid zugefügt,
und das Gemisch wird mit gesättigter wäßriger Kaliumbicarbonatlösung gewaschen. Die Methylenchloridlösung
wird im Vakuum zur Trockne eingeengt, was einen Rückstand von l-Methyl-5-nitroimidazolyl-(2)-methylcarbamat
ergibt. Diese feste Substanz wird aus einem Minimalvolumen an Äthylacetat umkristallisiert
was praktisch reines l-Methyl-5-nitroirnidazolyl-(2)-methylcarbamat,
F. 166 bis 170° C, ergibt.
Beispiel 3
1 -Methyl-5-nitroimidazolyl-(2)-methylcarbamat 6s
1 -Methyl-5-nitroimidazolyl-(2)-methylcarbamat 6s
öliges 1 -Methyl-S-nitroimidazolyl-^-methylchlorformiat
wird auf 0°C abgekühlt, und 25 ml flüssiges
55 Ammoniak werden zugefügt. Das erhaltene Gemisch wird 10 Minuten in der Kälte gerührt und dann werden
weitere 25 ml flüssiges Ammoniak zugesetzt. Das Gemisch wird dann auf Zimmertemperatur erwärmen
gelassen und gerührt bis das überschüssige Ammoniak verdampft Der so erhaltene Rückstand wird in 100 ml
Wasser gelöst und die wäßrige Lösung dreimal mit je 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte
werden vereinigt, mit 25 ml Wasser zurückgewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat
wird dann im Vakuum zur Trockne eingedampft, was einen Rückstand gibt der aus l-Methyl-5-nitroimidazolyl-(2)-methylcarbamat
besteht. Das Produkt wird aus Äthylacetat und dann aus Wasser umkristallisiert was
praktisch reines Material, F. 172 bis 173° C, ergibt
Das als Ausgangsmaterial verwendete ölige 1-Methyl-5-nitroimidazolyl-(2)-methylchlorformiat
kann man folgendermaßen erhalten:
3,12 g l-Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol werden in einem Gemisch von 4,3 ml Dimethylanilin und
20 ml Dioxan gelöst. Diese Lösung wird dann tropfenweise zu 30 ml Phosgen zugefügt. Die erhaltene
Suspension wird 2 Stunden bei 0 bis 50C und dann 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird das
Lösungsmittel entfernt indem 2 Stunden lang trockener Stickstoff durch die Suspension geblasen wird. Das nach
dieser Zeit verbleibende Öl besteht vorwiegend aus l-Methyl-5-nitroimidazolyl-(2)-methylchlorformiat.
Beispiel 4 l-Methyl-5-nitroimidazolyl-(2)-methylcarbamat
3,1 g (0,02 Mol) an (l-Methyl-2-hydroxymethyl)-5-nitroimidazol
werden in 100 ml Benzol und 25 ml Pyridin gelöst 1,9 g (0,022 Mol) gasförmiges Carbamylchlorid
werden unter Rühren in die Lösung eingeleitet. Die Lösung wird 8 Stunden bei 15° C stehengelassen und
dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen und mit
Eis-Wasser gewaschen, und der Äthylacetatextrakt wird dann über Natriumsulfat getrocknet Nach Verdampfen
des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand aus Aceton oder Äthylacetat umkristallisiert,
609 516/470
was l-Methyl-5-nitroimidazolyl-(2)-methyIcarbamat, F. 166 bis 17O0C, ergibt.
Beispiel 5
1 -[I '-Methyl-S'-nitroimidazoIyl-ß'JJ-äthylcarbamat
1 -[I '-Methyl-S'-nitroimidazoIyl-ß'JJ-äthylcarbamat
Eine Lösung von 0,01 Mol l-Methyl-2-(l'-hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol
in 25 ml trockenem Pyridin wird bei 00C gerührt, und 1,85 g (0,012 Mol) Phenylchlorformiat
werden langsam zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 3 bis 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und
in etwa 200 ml Wasser gegossen. Das Gemisch wird über Nacht gekühlt, und der Niederschlag von
1 -[I '-Methyl-5'-nitroimidazolyl-(2')]-äthyl-phenyl-carbonat wird abfiltriert.
Eine Lösung von 0,005 Mol l-[l'-Methyl-5'-nitroimidazolyl-(2')]-äthyl-phenyl-carbonat
in 10 ml Chloroform wird in einem Eisbad abgekühlt und mit trockenem Ammoniak gesättigt. Man läßt 5 Tage bei 5° C stehen
und erhält l-[l'-Methyl-5'-nitroimidazolyl'(2')]-äthylcarbamat, F. 156,5 bis 160° C, als kristallinen Niederschlag;
Ausbeute 81 %.
Claims (1)
- Patentansprüche: 1. l-Methyl-5-nitroimidazol-derivate der allgemeinen Formelder allgemeinen Formel
OIlB — C — NH2(VI)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US47023965A | 1965-07-07 | 1965-07-07 | |
US55093266A | 1966-05-18 | 1966-05-18 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1620018A1 DE1620018A1 (de) | 1970-03-05 |
DE1620018B2 true DE1620018B2 (de) | 1976-04-15 |
Family
ID=27043018
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE1966M0070135 Granted DE1620018B2 (de) | 1965-07-07 | 1966-07-06 | 1-methyl-5-nitroimidazol-derivate, ihre salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und antiparasitaere mittel |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
JP (3) | JPS5010865B1 (de) |
AT (5) | AT291988B (de) |
BE (1) | BE683796A (de) |
BR (1) | BR6681050D0 (de) |
CH (3) | CH562806A5 (de) |
CY (1) | CY565A (de) |
DE (1) | DE1620018B2 (de) |
DK (1) | DK141287B (de) |
ES (1) | ES329085A1 (de) |
FI (1) | FI46961C (de) |
FR (2) | FR1502699A (de) |
GB (5) | GB1153347A (de) |
IL (2) | IL25931A (de) |
IT (1) | IT1061026B (de) |
MY (1) | MY7100055A (de) |
NL (1) | NL149793B (de) |
NO (1) | NO122186B (de) |
SE (1) | SE343578B (de) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1280355A (en) * | 1969-06-20 | 1972-07-05 | Rech S Et D Applic Scient Et M | Substituted 5-nitro-imidazoles and their preparation |
BE758145A (fr) * | 1969-10-29 | 1971-04-28 | Smith Kline French Lab | Iso-thio-urees et derives |
US3678066A (en) * | 1970-03-06 | 1972-07-18 | Squibb & Sons Inc | Thiocyanic acid esters |
US3968228A (en) * | 1973-11-13 | 1976-07-06 | Merck & Co., Inc. | 4-Nitro-5-cyanoimidazoles as coccidiostats |
JPH02254965A (ja) * | 1989-03-28 | 1990-10-15 | Chiyoudendou Hatsuden Kanren Kiki Zairyo Gijutsu Kenkyu Kumiai | 超電導回転電機の回転子 |
MX2017012709A (es) | 2015-04-02 | 2017-11-23 | Bayer Cropscience Ag | Nuevos derivados de imidazolilmetilo 5-sustituidos. |
CN109982999A (zh) | 2016-09-29 | 2019-07-05 | 拜耳作物科学股份公司 | 新的5-取代的咪唑基甲基衍生物 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5149436B2 (de) * | 1971-11-15 | 1976-12-27 |
-
1966
- 1966-06-08 IL IL25931A patent/IL25931A/en unknown
- 1966-07-04 GB GB29846/66A patent/GB1153347A/en not_active Expired
- 1966-07-04 GB GB32952/68A patent/GB1155528A/en not_active Expired
- 1966-07-04 GB GB35033/68A patent/GB1154290A/en not_active Expired
- 1966-07-04 GB GB38884/68A patent/GB1155530A/en not_active Expired
- 1966-07-04 GB GB35039/68A patent/GB1155529A/en not_active Expired
- 1966-07-05 AT AT551669A patent/AT291988B/de not_active IP Right Cessation
- 1966-07-05 AT AT559269A patent/AT291989B/de not_active IP Right Cessation
- 1966-07-05 AT AT643566A patent/AT284114B/de not_active IP Right Cessation
- 1966-07-05 AT AT545669A patent/AT294487B/de not_active IP Right Cessation
- 1966-07-05 ES ES0329085A patent/ES329085A1/es not_active Expired
- 1966-07-05 AT AT559369A patent/AT291990B/de not_active IP Right Cessation
- 1966-07-05 IT IT6615338A patent/IT1061026B/it active
- 1966-07-06 SE SE9274/66A patent/SE343578B/xx unknown
- 1966-07-06 BR BR181050/66A patent/BR6681050D0/pt unknown
- 1966-07-06 DK DK348866AA patent/DK141287B/da unknown
- 1966-07-06 DE DE1966M0070135 patent/DE1620018B2/de active Granted
- 1966-07-06 FI FI661807A patent/FI46961C/fi active
- 1966-07-06 NO NO163800A patent/NO122186B/no unknown
- 1966-07-06 FR FR68482A patent/FR1502699A/fr not_active Expired
- 1966-07-07 CH CH988566A patent/CH562806A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1966-07-07 CH CH991771A patent/CH565769A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1966-07-07 NL NL666609552A patent/NL149793B/xx not_active IP Right Cessation
- 1966-07-07 BE BE683796D patent/BE683796A/xx not_active IP Right Cessation
- 1966-07-07 CH CH988566A patent/CH522651A/de not_active IP Right Cessation
- 1966-07-07 JP JP41043868A patent/JPS5010865B1/ja active Pending
- 1966-10-05 FR FR78932A patent/FR5890M/fr not_active Expired
-
1970
- 1970-11-09 CY CY56570A patent/CY565A/xx unknown
- 1970-11-09 JP JP45097971A patent/JPS4843909B1/ja active Pending
- 1970-11-27 IL IL35748A patent/IL35748A0/xx unknown
-
1971
- 1971-12-31 MY MY197155A patent/MY7100055A/xx unknown
-
1974
- 1974-11-29 JP JP49136394A patent/JPS5138718B1/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AT291990B (de) | 1971-08-10 |
DK141287B (da) | 1980-02-18 |
GB1155528A (en) | 1969-06-18 |
CY565A (en) | 1970-11-09 |
FI46961B (de) | 1973-05-02 |
FR5890M (de) | 1968-03-18 |
BE683796A (de) | 1967-01-09 |
GB1153347A (en) | 1969-05-29 |
JPS5010865B1 (de) | 1975-04-24 |
MY7100055A (en) | 1971-12-31 |
AT294487B (de) | 1971-11-25 |
AT284114B (de) | 1970-09-10 |
AT291988B (de) | 1971-08-10 |
ES329085A1 (es) | 1967-05-01 |
IL25931A (en) | 1972-01-27 |
IT1061026B (it) | 1982-10-20 |
NO122186B (de) | 1971-06-01 |
GB1155530A (en) | 1969-06-18 |
NL149793B (nl) | 1976-06-15 |
JPS5138718B1 (de) | 1976-10-23 |
GB1154290A (en) | 1969-06-04 |
FI46961C (fi) | 1973-08-10 |
SE343578B (de) | 1972-03-13 |
FR1502699A (fr) | 1967-11-24 |
IL35748A0 (en) | 1971-01-28 |
CH522651A (de) | 1972-05-15 |
JPS4843909B1 (de) | 1973-12-21 |
BR6681050D0 (pt) | 1973-05-15 |
CH562806A5 (de) | 1975-06-13 |
DK141287C (de) | 1980-07-07 |
GB1155529A (en) | 1969-06-18 |
CH565769A5 (de) | 1975-08-29 |
NL6609552A (de) | 1967-01-09 |
DE1620018A1 (de) | 1970-03-05 |
AT291989B (de) | 1971-08-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2041771C3 (de) | derivate | |
DE2847792C2 (de) | ||
DE3125471A1 (de) | "piperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten" | |
EP0163260B1 (de) | Neue substituierte Pyrrolidinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
DE1620018B2 (de) | 1-methyl-5-nitroimidazol-derivate, ihre salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und antiparasitaere mittel | |
CH423751A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Guanidine | |
DE2523103A1 (de) | Neue propargyl-2-phenylamino-imidazoline-(2), deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben | |
DE2159361A1 (de) | Nitrofuranderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel | |
CH632994A5 (en) | Process for preparing guanidine derivatives | |
CH615914A5 (de) | ||
DE2716838A1 (de) | Thioharnstoffderivate | |
DE1940566B2 (de) | 1- (2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3äthylaminopropan, Verfahren zu dessen Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
DE1620018C3 (de) | i-Methyl-5-nitroimidazol-derivate, ihre Salze mit Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und antiparasitäre Mittel | |
DE2819372C2 (de) | ||
DE3438244C2 (de) | ||
DE2313256C3 (de) | l^-Benzisoxazol-3-acetamidoxim, seine Salze, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE2832309C2 (de) | ||
DE2243789A1 (de) | 1-aminoisochinolinderivate, ihre salze mit saeuren und quartaeren ammoniumsalze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
DE2140865B2 (de) | 1 -Imidazolyl-methanphosphonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel | |
DE2756852A1 (de) | 1-amino-niedrig-alkyl-3,4-diphenyl- 1h-pyrazole | |
DE1695910A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen an der Aminogruppe substituierten 2-Amino-5-nitro-thiazolen | |
EP0276466A2 (de) | Aminoazolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als antimykotische Mittel | |
DE2423725A1 (de) | 5-phenyl-4-oxo-delta hoch 2,alphathiazolidinessigsaeureester | |
EP0111205B1 (de) | Acridanon-Derivate | |
DE1695176A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
SH | Request for examination between 03.10.1968 and 22.04.1971 | ||
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |