DK141287B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af 5-nitro-imidazolcarbamater eller syreadditionssalte deraf. - Google Patents
Analogifremgangsmåde til fremstilling af 5-nitro-imidazolcarbamater eller syreadditionssalte deraf. Download PDFInfo
- Publication number
- DK141287B DK141287B DK348866AA DK348866A DK141287B DK 141287 B DK141287 B DK 141287B DK 348866A A DK348866A A DK 348866AA DK 348866 A DK348866 A DK 348866A DK 141287 B DK141287 B DK 141287B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- compound
- above meaning
- nitro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/91—Nitro radicals
- C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
- C07D233/94—Nitro radicals attached in position 4 or 5 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to other ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/91—Nitro radicals
- C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Devices For Checking Fares Or Tickets At Control Points (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
(φΝ (id fremlæggelsesskrift 141287 DANMARK »')intci.’c 07 d 233/94 f(2t) Ansøgning nr. 3^-88/66 (22) Indleveret den 6* jul. 1966 (23) Løbedeg 6. jul. 1966 (44) Ansøgningen fremlagt og fremleeggeleeeekriftet offentliggjort den 1 o. feb. 198Ο
DIREKTORATET FOR
PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet begaretfra,den
7. jul. 1965, 470239s US
18. maj 1966, 550952, US
(71) MERCK & CO. INC., Rahway, New Jersey, US.
(72) Opfinder: John Alan Carlson, 175 Chestnut Street, Cambridge, Massac® husetts, US: Dale Richard Hoff, 172 Hillcrest Avenue, Cranford, New Jer® sey, US: Clarence Stanley Ifooney, 1110 Cambridge Lane, Bridgewater Township, New Jersey, US.
(74) Fuldmægtig under sage ns bebendling:
Ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Boutard.
(64) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 5-nitro-imidazolcarbamater eller syreaddltlonsealte deraf.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte terapeutisk aktive 5-nitro-imidazol-carbamater med den i indledningen til kravet angivne almené formel, såvel som syreadditionssalte deraf, hvilken fremgangsmåde er karakteriseret ved det i kravets kendetegnende del anførte. Disse forbindelser udviser antiparasitisk aktivitet, især over for trichomoniasis og enterohepatitis. Forbindelserne er endvidere aktive mod amoebiasis og trypanosomiasis samt mod kroniske respiratoriske sygdomme hos fjerkræ, forårsaget af PPLO-organismer.
Fra dansk patentskrift nr. 88653 kendes 5-nitro-imidazol-forbindelser, der i 2-stillingen indeholder en alkyl- eller aralkyl-gruppe og ved det ene nitrogenatom er substitueret med en alkylenoxy-eller alkylenacyloxygruppe.
2 t41287
Endvidere kendes N-alkyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazoler eller 2-acylerede derivater deraf fra beskrivelsen til dansk patent nr. 107 618.
Disse kendte forbindelser besidder antiparasitisk aktivitet, men dog i væsentlig ringere grad end de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser.
De omhandlede 5-nitro-imidazolcarbamater har en overraskende høj aktivitet overfor de ovennævnte parasitter og mikroorganismer.
Således er de effektive overfor Thrichomoniasis, som skyldes infektioner af vagina med Trichomoniasis vaginalis.
Til behandling af de nævnte sygdomme indgives de aktive forbindelser enten oralt eller topisk. Hertil kan benyttes de sædvanlige dosisformer, såsom kapsler, tabletter, opløsninger, salver eller suspensioner, der indeholder det aktive stof i blanding med fortyndingsmidler, bæremedier og tilsætningsstoffer af forskellig art.
i
Den effektive dosisstørrelse ligger på 25 - 1000 mg i en enkelt dosis eller fordelt på flere doser pr. dag.
Opfindelsen omfatter endvidere fremstillingen af syreadditionssalte af disse imidazolcarbamater. Saltet kan være af en uorganisk syre, såsom hydrochloridet, hydrobromidet, phosphatet, nitratet eller sulfatet, eller af en organisk syre, f.eks. citratet, tartratet, adipatet, methansulfonatet, p-toluensulfonatet. Ugiftige syreadditionssalte, der tåles af værtsdyret i de anvendte mængder, benyttes, når carbamaterne skal anvendes i deres saltform som antiparasitisk middel.
I det efterfølgende gives en mere detaljeret beskrivelse af forskellige udførelsesformer for fremgangsmåden til fremstilling af de omhandlede forbindelser.
3 141287 I. Isocyanat og isothlocyanat-processen
En metode til fremstilling af carbamaterne omfatter en omsætning af et passende isocyanat eller isothiocyanat med en 1-substitueret- 2-hydroxyalkyl-5-nitroimidazol eller l-substitueret-2-mercaptoalkyl- 5-nitroimidazol i overensstemmelse med reaktionsskemaet: 0 S-^N J- M + r3 -N=C=K-» °2"θ- [o]-A-I-NHR3 2 t t 1 "5 hvor Q, A, M, R og R har den ovennævnte betydning.
Isocyanatreaktionen udføres hensigtsmæssigt ved blanding af imidazolen og et substitueret isocyanat (eller isothiocyanat), fortrinsvis i akvimolære mængder eller med et ringe molært overskud af isocyanat (eller isothiocyanat), i et inert opløsningsmiddel ved en temperatur på 20 - 120°C. Aromatiske carbonhydrider, såsom benzen og toluen, eller halogenerede alifatiske carbonhydrider, f.eks. dichlor- eller tetrachlorethan, er eksempler på egnede opløsningsmidler. Det foretrækkes at tilsætte en ringe mængde base, såsom en tertiær amin, f.eks. pyridin eller triethylamin, eller endog en stærkere base, såsom et alkali-metalalkoxid, f.eks. natriummethoxid eller kaliumethoxid, da reaktionen katalyseres af base.
z
Metoden kan også anvendes til fremstilling af carbamater, hvor R er hydrogen, og M er oxygen, i hvilket tilfælde cyansyre-reagenset fortrinsvis dannes in situ ud fra et alkalimetalcyanat, såsom ved tilsætning af eddikesyre eller trifluoreddikeeyre til reaktionsblandingen. Det skal anføres, at usubstituerede carbamater mere tilfredsstillende kan fremstilles på anden måde, og at den beskrevne specifikke reaktion ikke egner sig til fremstilling af x usubstituerede thioncarbamater, hvor R^ i formlen er hydrogen, og M er svovl.
II. Alkallmetalcyanat-eller thiocyanat/syre-metoden
Visse 1-substituerede imidazol-2-ylalkyl-carbamater og thiocarbamater kan fås ved en anden proces, hvorved det tilsvarende 1-substitueret- 2-halogenmethyl- (eller 2-alkyl- eller arylsulfonyloxymethyl)- , 1A1287 4 imidazolyl omsættes med et alkalimetalcyanat eller thiocyanat, hvorved fås en l-substitueret-2-cyanatomethyl- eller 2-thio-cyanatomethylimidazol, som behandles med en mineralsyre, fortrinsvis svovlsyre. Det foretrækkes dog at anvende denne metode til fremstilling af thiocarbamater i stedet for carbamater, fordi cyanatomellemproduktet kan omlejres til et isocyanat-derivat. Dette problem er uden praktisk betydning, hvis det drejer sig om et thiocyanato-mellemprodukt. Reaktionen kan skematisk anskueliggøres på følgende måde;
0 n~ 1 J-/0/-X + NaACN->0£Ν l JL/q7ACN
2 IT II
l1 R1 I
lH+ -FX/-/ · 02N—1y)—[3/-AC. NH2 hvor R^ og Q har den ovennævnte betydning, og X er halogen, alkyl-sulfonyloxy eller phenylsulfonyloxy, hensigtsmæssigt chlor, mesyl, tosyl eller brom.
Det foretrækkes at udføre reaktionen med thiocyanat i et opløsningsmiddel, såsom en lavere alkanol, f.eks. methanol eller ethanol, dimethylformamid, et lavere alkanoylnitril, såsom acetonitril, ved en temperatur mellem 15°C og 100°C. Derved dannes en 1-substitueret- 2-thiocyano-5-nitroimidazol, f.eks. en 1-alkyl- eller 1-acyloxy-alkyl-2-thiocyano-5-nitroimidazol, såsom en 1-methyl-, 1-ethyl-eller l-acetoxyethyl-2-thiocyano-5-nitroimidazol. Et tilsvarende produkt fås, når der som udgangsmateriale anvendes en 2-alkyl-sulfonyloxymethyl- eller 2-arylsulfonyloxymethyl-imidazol, såsom 2-p-toluensulfonyloxymethyl-5-nitroimidazol i stedet for 2-halogen-methyl-imidazolen, såsom den tilsvarende 2-chlor- eller 2-brom-methyl-5-nitroimidazol.
Omdannelsen af den l-substituerede-k'-thiocyanoalkyl- eller 2-cyanoalkyl-5-nitroimidazol til thiocarbamatet eller carbamat ud 5 141287 føres hensigtsmæssigt ved behandling med et overskud af stærk syre, fortrinsvis koncentreret svovlsyre i kulden, f.eks. mellem 0°C og 15°C. Reaktionen afbrydes ved vandtilsætning til udfældning af thiocarbamatet.
III. Imidazol-halogencarbonatprocessen
Endnu en udførelsesform til fremstilling af carbamater består i en reaktion af halogencarbonatet eller halogenthioncarbonat-esteren af l-substitueret-2-hydroxyalkyl- (eller 2-mercaptoalkyl)-5-nitroimidazol med en primær eller sekundær amin. Reaktionen kan anskueliggøres ved følgende skema: --w M ^ °2N\ tf~A-C-X_) 02N_l /V-A-C-N^ k hnr3r4 lx r4
K R
1^4 hvor Q, A, M, R , R og R har den ovennævnte betydning, og X er halogen.
De to reagenser blandes i et inert opløsningsmiddel, såsom dioxan, tetrahydrofuran eller et aromatisk carbonhydrid, såsom benzen, ved en temperatur på 0 - 75°C. Overskud af aminreagens anvendes sædvanligvis, og gode resultater opnås med 2,0 - 5,0 mol amin pr. mol halogencarbonatester, såsom chlorcarbonatester, ved reaktionstemperaturer på 10 - 40°C for de fleste aminer. Det bemærkes, at esteren hyppigt kaldes halogenformiat- eller halogenthionformiatester af l-substitueret-2-hydroxyalkyl- (eller mercaptoalkyl)-5-nitro-imidazol.
Et molært overskud af amin er ønskeligt, idet det er fordelagtigt at anvende 1 mol amin (udover det mol, som reaktionen kræver) som syrebindende middel til at neutralisere den dannede syre. Halogen-formiatet, der anvendes som udgangsmateriale, kan indføres til reaktionen i form af et syreadditionssalt, og det er nødvendigt at have endnu et mol amin til at neutralisere dette salt.
6 U1287
Aminer, der egner sig i denne reaktion, er foruden ammoniak f.eks. methylamin eller dimethylamin.
•z Når ammoniak anvendes til dannelse af carbamater, hvori R og begge er hydrogen, anvendes sædvanligvis et stort overskud, og hyppigt anvendes flydende ammoniak som reaktionsmedium. Hvis processen udføres med ammoniak, kan reaktionstemperaturen være fra -35°C (svarende til kogepunktet for ammoniak) til omkring stuetemperatur. Ved højere temperaturer må der anvendes en trykbeholder, eller ammoniakken må opløses i et organisk opløsningsmiddel, såsom chloroform, ethanol eller methanol.
IV. Carbamylhalogenid/alkvl-carbamat-proces
Ifølge endnu en udførelsesform fremstilles imidazolyl-alkyl-carbamater ved omsætning af en l-substitueret-2-hydroxyalkyl-(eller 2-mercaptoalkyl)-5-nitro-imidazol med det pågældende carbamylhalogenid eller alkyl-oarbamat. Denne proces kan anskueliggøres ved følgende skema: Μ M , i—f i / Ϊ—Ϊ II /R · °2N JI|_Zq/-ah ♦ b-c-n^4 —- I J_fa/-Ac<R4 f i ίχ
R1 R
1 5 k hvor R , Q, A, M, R og R har ovennævnte betydning, og B er halogen eller alkoxy.
Det vil forstås, at når B er chlor, vil c&rbamylchlorid omsættes med den 2-substituerede imidazol, og når B er alkoxy, er reagenset et alkylcarbamat.
For at fremstille imidazolylalkyl-thion-carbamater, d.v.s. hvor M i ovennævnte formel er svovl, anvendes et thiocarbamylchlorid.
Ved carbamylchloridmetoden bringes de to reagenser sammen i et egnet inert opløsningsmedium, såsom benzen, toluen, tetrahydro-furan eller dioxan. Det foretrækkes at anvende et ringe molært overskud, f.eks. 1 - 15% af carbamylhalogenid, og at have et syrebindende middel i mediet, da der dannes syre under reaktionen.
Når denne proces anvendes til dannelse af usubstituerede carba- 141287 mater eller thioncarbamater (hvor og begge er hydrogen), udvikles carbamylchlorid-reagenset i reaktionsmediet, da det er en meget ustabil forbindelse. De disubstituerede carbamylchlorider er stabile og sættes direkte til reaktionsblandingen.
Når imidazolen behandles med et alkyl-carbamat, f.eks, ethyl-eller methylcarbamat, bringes de to reagenser sammen i ækvimolære mængder i nærværelse af en stærk base, fortrinsvis et alkalimetal-alkoxid, såsom natriumethoxid, natriummethoxid eller kaliumiso-propoxid i et inert opløsningsmiddel, såsom 1,2-dimethoxyethan.
Et antal typiske forbindelser, der er fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er undersøgt for biologisk aktivitet ved følgende prøve:
Mus med en middelvægt på ca. 20 g podes intraperitonealt med 1 ml af en 48 timer gammel kultur af Trichomonas foetus umiddelbart efter at musene havde fået en oral dosis af prøveforbindelsen. Tilsvarende doser blev indgivet én gang om dagen i yderligere tre på hinanden følgende dage.
Aktiviteten er udtrykt ved formlen: A = 4 x (mg prøveforbindelse/kg legemsvægt/dag), idet der i form- ' len indsættes den mindste vægtmængde af prøveforbindelsen, som udviser aktivitet over for sygdommen, d.v.s. sætter musene i stand til at overleve. De laveste tal er derfor udtryk for størst aktivitet af forbindelsen.
Til sammenligning er afprøvet "Flagyl®1 (2-methyl-5-nitroimida-zol-l-ethanol), der fremstilles som angivet i beskrivelsen til dansk patent nr. 88653, og "Emtryl" (l,2-dimethyl-5-nitro-lB-imidazol), der er kendt fra dansk patentskrift nr. 107618.
Resultaterne fremgår af følgende tabel: 0 141287
O
TABEL
Forbindelser med formlen y
09N -IL 3-R
* Y
R1
Forbindelse R1 R A mg/kg nr. 6 1 CH^ CH20C0NH2 3,5 2 CH3 CHgOCONHCH^ 20 3 ch3 ch2ocon(ch3)2 10 4 CH3 CH20C0NHCH2CH3 10 5 CH3 CH2SC0NH2 10 6 CH3 CH20CSNHCH3 10 7 CH* CH0C0NHo 2 3 i 2 CH3 8 CH3 CH20CSNH2 10 9 CH3 CH20C0NH2 10 10 CH2CH3 ch2oconh2 10
Sammenligningsforbindelser:
Forbindelse A mg/kg
Flagyl®' 60 'Emtryl" 60
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal i det følgende forklares nærmere ved hjælp af nogle eksempler.
U1287 9 EKSEMPEL 1 l-Methvl-5-nltro-imldazol-2-vlmethylcarbamat 3,12 g l-methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol opløses i 100 ml methylendichlorid og afkøles til 0°C. 2,64 g natriumcyanat og 4,5 g trifluoreddikesyre tilsættes. Kolben tilproppes tæt, og blandingen omrøres i 24 timer ved 0°C. 200 ml methylenchlorid tilsættes, og blandingen vaskes med mættet kaliumhydrogencarbonatoplø sning. Methy-lenchloridopløsningen inddampes til tørhed i vacuum, hvorved fås l-methyl-5-nitro-2-imidazolyl-methylcarbaaat. Dette stof omkrystalliseres af et minimalt rumfang ethylacetat, hvorved fås praktisk taget rent l-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylcarbamat, smp: 166-170°C.
EKSEMPEL 2 l-Methvl-5-nitroimidazol-2-ylmethylthiolcarbamat 1,35 g l-methyl-2-chlormethyl-5-nitroimidazol opløses i 25 ml tør ethanol ved stuetemperatur, og 1,11 g kallumthiocyanat sættes til opløsningen. Den dannede blanding koges i 2 timer og henstilles derpå ved stuetemperatur i ca. 12 timer. Den opvarmes til ca. 75°C på dampbad, og det faste stof frafiltreres. Filtratet fortyndes med samme rumfang vand, og den dannede opløsning afkøles, og der skrabes for at indlede krystallisation. Det dannede stof f rafiltreres, vaskes med isvand og tørres. Det består af l-methyl-2-thiocyanomethyl-5-nitroimidazol; smp: 87-88°C. Dette produkt omkrystalliseres af et minimalt rumfang benzen indeholdende et spor af hexan, hvorved fås gule krystaller af l-methyl-2-thiocyanomethyl-5-nitroimidazol; smp.: 87,5-88°C.
5 g l-methyl-2-thiocyanomethyl-5-nitroimidazol tilsættes portionsvis i løbet af 15 minutter til 25 ml kold koncentreret svovlsyre. Den dannede opløsning opretholdes ved 0°C i ca. 14 timer og hældes derefter på overskud af knust is. Opløsningen indstilles på en pH-værdi på 6 med mættet kaliumhydrogencarbonatopløsning. Det faste stof frafiltreres og vaskes med isvand. Dernæst ekstraheres det med ca. 10 ml ethylacetat, og ekstrakten tørres over natriumsulfat og inddampes derefter til tørhed. Et lille rumfang hexan sættes til remanensen, og det faste l-methyl-5~nitro-2-imidazolylmethyl-thiol- 10 141287 carbamat frafiltreres. Udbyttet er 4,34 g l-methyl-5-nitroimidazol- 2-ylmethylthiolcarbamat; smp: 138-l40°C.
EKSEMPEL 3 l-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylcarbamat l-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylchlorformiat afkøles til 0°C, og 25 ml flydende ammoniak tilsættes. Den dannede blanding omrøres i 10 minutter i kulden, og derefter tilsættes yderligere 25 ml flydende ammoniak. Blandingen henstilles derefter til stuetemperatur og omrøres, indtil overskud af ammoniak fordamper. Remanensen opløses i 100 ml vand, og den vandige opløsning ekstraheres med tre 100 ml portioner ethylacetat. Ethylacetatekstrakterne forenes, vaskes tilbage med 25 ml vand og tørres dernæst over natriumsulfat. Ethylacetat inddampes til tørhed i vacuum, hvorved fås en remanens af 1-methyl- 5-nitroimidazol-2-ylmethyl-carbamat. Produktet omkrystalliseres af ethylacetat og derpå af vand, hvorefter stoffet smelter ved 172-173°C.
Fremstilling af udgangsmaterialet; 3,12 g l-methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol opløses i en bian-· ding af 4,3 ml dimethylanilin og 20 ml dioxan. Denne opløsning dryppes til 30 ml phosgen. Den dannede dispersion omrøres i 2 timer ved 0-5°C og derefter i 2 timer ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet af dampes ved gennemledning af tør nitrogen i 2 timer, hvorved fås en olieagtig remanens.
EKSEMPEL 4 l-Methyl-5-nitroimidazol-2--vlmethyl-carbamat.
3,1 g (0,02 mol) (l-methyl-2-hydroxymethyl)-5-nitroimidazol opløses i 100 ml benzen og 25 ml pyridin. 1,9 g (0,022 mol gasformigt carba-mylchlorid indføres under omrøring, og opløsningen henstilles ved 15°C i 8 timer og inddampes derpå under reduceret tryk. Remanensen optages i ethylacetat, vaskes med isvand, og ethylacetatekstrakten tørres over natriumsulfat. Efter inddampning under reduceret tryk omkrystalliseres af acetone eller ethylacetat, hvorved fås 1-methyl- 5-nitroimidazol-2-ylmethyl-carbamat; smp: 166-170°C.
H 141287 EKSEMPEL 5 l-Methyl-5-nitroimidazol-2-vlmethvl-thioloarbamat 3,5 g (0,02 mol) l-methyl-2-mercapto-methyl-5-nitroimidazol opløses i 100 ml benzen og 25 ml pyridin under nitrogen. 1,9 g (0,22 mol) gasformigt carbamoylchlorid indføres i opløsningen under omrøring. Opløsningen henstilles ved 15°C i 8 timer og inddampes derefter vinder reduceret tryk. Remanensen optages i ethylacetat, vaskes med isvand og ethylacetatekstrakten tørres over natriumsulfat. Ved inddampning af opløsningen vinder reduceret tryk omkrystalliseres remanensen af acetone eller ethylacetat, hvorved fås l-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-thiol-carbamat; smp: 138-140°C.
EKSEMPEL 6 l-Methvl-5-nltroimidazol-2-ylmethvl-ethylcarbamat 1>57 g (0,01 mol) l-methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol, 0,1 g natriumethoxid, 10 g ethylcarbamat og 20 ml benzen opvarmes under reflux i 2 timer. Opløsningen inddampes vinder reduceret tryk, og remanensen omrøres med 10 ml vand. Blandingen ekstraheres med ethylacetat. Ethylacetatfraktionen tørres over natriumsulfat og inddampes, hvorved fås l-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-ethylcarbamat, Smp: 166-170°C.
EKSEMPEL 7 1-Methyl-5-nltrolmidazo1-2-ylmethylmethylcarbamat 6 g l-methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol og 3,5 ml methyliso-cyanat sættes til 200 ml benzen indeholdende 0,5 ml pyridin. Den dannede blanding koges, indtil opløsningen er afsluttet. Opløsningen inddampes vinder reduceret tryk. Det delvis krystallinske materiale omkrystalliseres af 12 ml vand, hvorved fås 1,14 g l-methyl-5-nitro-imidazol-2-ylmethyl-methylcarbamat; smp: 99-101°C.
141287 12 EKSEMPEL 8 l-Methyl-5-nitroimidazol-2-vlmethyl-methylthiocarbamat 0,5 g l-methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol og 0,28 g methyl-isothiocyanat sættes til 20 ml benzen indeholdende 0,54 ml triethyl-amin. Den dannede blanding koges i 23 timer. Den inddampes dernæst til tørhed i vacuum, og det faste stof frafiltreres. Produktét er l-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-methylthioncarbamat; smp: 133,5-135°C. Det omkrystalliseres af vand, hvorved stoffets smeltepunkt bliver 135,5-136°C.
EKSEMPEL 9 1- Methvl-5-nitroimidazol-2-vlmethvl-N.N-dimethylcarbamat 7,8 g dimethylamin sættes til en opløsning af l-methyl-5-nitroimida-zol-2-ylmethyl-chlorformiat, der er fremstillet af 11,0 g 1-methyl- 2- hydroxymethyl-5-nitroimidazol som beskrevet i eksempel 4. Temperaturen af reaktionsblandingen hæves til ca. 24°C. Blandingen omrøres under afkøling i 1 time og inddampning til tørhed Tander reduceret tryk. 100 ml vand og 800 ml ethylacetat sættes til remanensen. Ethylacetatlaget fraskilles, og det vandige lag ekstraheres med to 200 ml portioner ethylacetat. Ethylacetatekstrakteme forenes og inddampes til tørhed. Efter tilsætning af 10 ml ethylacetat til remanensen udkrystalliserer l-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N,N-dimethylcarbamat, som frafiltreres, hvorved fås 5,3 g; smp: 91-94°C. Efter omkrystallisation af en benzen-hexan-blanding fås det rene stof, smp: 92-94°C.
Claims (1)
- ,, 141287 13 Patentkrav : Analogifremgangsmåde til fremstilling af 5-nitro-imidazolcarbamater med den almene formel: .JYaJU^ Y Rx hvor A og M er oxygen eller svovl, R1 er en alkylgruppe med 1-6 7 h carbonatomer, og R er hydrogen, alkyl- eller halogensubstituerede alkylgrupper med 1-6 carbonatomer, og Q er en alkylengruppe med 1-4 carbonatomer, eller syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, a) at en forbindelse med formlen: 1—¥ Q0N _Q-Aff v A1 hvor Q, A og R1 har den ovennævnte betydning, omsættes med en forbindelse med formlen: r3_N=C=M hvor R og M har den ovennævnte betydning, eller b) at en forbindelse med formlen: O^N— R1 141287 14 hvor R1 og Q har den ovennævnte betydning, og X er hydroxyl, halogen, alkylsulfonyloxy eller phenylsulfonyloxy, omsættes med et alkalimetalcyanat eller -thiocyanat, hvorpå reaktionsproduktet med formlen: N o2n-J -Q-A-CN \r 41 hvor A har ovennævnte betydning, behandles med en syre, eller c) at en forbindelse med formlen: OgN-I^^LQ-A-C-X k1 hvor r\ Q, A og M har den ovennævnte betydning, og X er halogen, omsættes med en amin med formlen: HNR3R4 x 4 hvor R og R har den ovennævnte betydning, d) eller at en forbindelse med formlen: Ir °2N\ YQ_AH Y hvor R1, Q og A har den ovennævnte betydning, omsættes med en forbindelse med formlen: ! B—C—NT \r4
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US47023965A | 1965-07-07 | 1965-07-07 | |
| US47023965 | 1965-07-07 | ||
| US55093266A | 1966-05-18 | 1966-05-18 | |
| US55093266 | 1966-05-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK141287B true DK141287B (da) | 1980-02-18 |
| DK141287C DK141287C (da) | 1980-07-07 |
Family
ID=27043018
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK348866AA DK141287B (da) | 1965-07-07 | 1966-07-06 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 5-nitro-imidazolcarbamater eller syreadditionssalte deraf. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (3) | JPS5010865B1 (da) |
| AT (5) | AT291990B (da) |
| BE (1) | BE683796A (da) |
| BR (1) | BR6681050D0 (da) |
| CH (3) | CH562806A5 (da) |
| CY (1) | CY565A (da) |
| DE (1) | DE1620018B2 (da) |
| DK (1) | DK141287B (da) |
| ES (1) | ES329085A1 (da) |
| FI (1) | FI46961C (da) |
| FR (2) | FR1502699A (da) |
| GB (5) | GB1155528A (da) |
| IL (2) | IL25931A (da) |
| IT (1) | IT1061026B (da) |
| MY (1) | MY7100055A (da) |
| NL (1) | NL149793B (da) |
| NO (1) | NO122186B (da) |
| SE (1) | SE343578B (da) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1280355A (en) * | 1969-06-20 | 1972-07-05 | Rech S Et D Applic Scient Et M | Substituted 5-nitro-imidazoles and their preparation |
| BE758145A (fr) * | 1969-10-29 | 1971-04-28 | Smith Kline French Lab | Iso-thio-urees et derives |
| US3678066A (en) * | 1970-03-06 | 1972-07-18 | Squibb & Sons Inc | Thiocyanic acid esters |
| US3968228A (en) * | 1973-11-13 | 1976-07-06 | Merck & Co., Inc. | 4-Nitro-5-cyanoimidazoles as coccidiostats |
| JPH02254965A (ja) * | 1989-03-28 | 1990-10-15 | Chiyoudendou Hatsuden Kanren Kiki Zairyo Gijutsu Kenkyu Kumiai | 超電導回転電機の回転子 |
| EA201792151A1 (ru) * | 2015-04-02 | 2018-04-30 | Байер Кропсайенс Акциенгезельшафт | Новые 5-замещенные производные имидазола |
| MX2019003714A (es) | 2016-09-29 | 2019-06-24 | Bayer Cropscience Ag | Novedosos derivados de imidazolilmetilo 5-sustituidos. |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5149436B2 (da) * | 1971-11-15 | 1976-12-27 |
-
1966
- 1966-06-08 IL IL25931A patent/IL25931A/en unknown
- 1966-07-04 GB GB32952/68A patent/GB1155528A/en not_active Expired
- 1966-07-04 GB GB35039/68A patent/GB1155529A/en not_active Expired
- 1966-07-04 GB GB38884/68A patent/GB1155530A/en not_active Expired
- 1966-07-04 GB GB35033/68A patent/GB1154290A/en not_active Expired
- 1966-07-04 GB GB29846/66A patent/GB1153347A/en not_active Expired
- 1966-07-05 AT AT559369A patent/AT291990B/de not_active IP Right Cessation
- 1966-07-05 IT IT6615338A patent/IT1061026B/it active
- 1966-07-05 AT AT643566A patent/AT284114B/de not_active IP Right Cessation
- 1966-07-05 ES ES0329085A patent/ES329085A1/es not_active Expired
- 1966-07-05 AT AT559269A patent/AT291989B/de not_active IP Right Cessation
- 1966-07-05 AT AT551669A patent/AT291988B/de not_active IP Right Cessation
- 1966-07-05 AT AT545669A patent/AT294487B/de not_active IP Right Cessation
- 1966-07-06 FR FR68482A patent/FR1502699A/fr not_active Expired
- 1966-07-06 DE DE1966M0070135 patent/DE1620018B2/de active Granted
- 1966-07-06 SE SE9274/66A patent/SE343578B/xx unknown
- 1966-07-06 BR BR181050/66A patent/BR6681050D0/pt unknown
- 1966-07-06 DK DK348866AA patent/DK141287B/da unknown
- 1966-07-06 NO NO163800A patent/NO122186B/no unknown
- 1966-07-06 FI FI661807A patent/FI46961C/fi active
- 1966-07-07 BE BE683796D patent/BE683796A/xx not_active IP Right Cessation
- 1966-07-07 NL NL666609552A patent/NL149793B/xx not_active IP Right Cessation
- 1966-07-07 JP JP41043868A patent/JPS5010865B1/ja active Pending
- 1966-07-07 CH CH988566A patent/CH562806A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1966-07-07 CH CH991771A patent/CH565769A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1966-07-07 CH CH988566A patent/CH522651A/de not_active IP Right Cessation
- 1966-10-05 FR FR78932A patent/FR5890M/fr not_active Expired
-
1970
- 1970-11-09 CY CY56570A patent/CY565A/xx unknown
- 1970-11-09 JP JP45097971A patent/JPS4843909B1/ja active Pending
- 1970-11-27 IL IL35748A patent/IL35748A0/xx unknown
-
1971
- 1971-12-31 MY MY197155A patent/MY7100055A/xx unknown
-
1974
- 1974-11-29 JP JP49136394A patent/JPS5138718B1/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MY7100055A (en) | 1971-12-31 |
| AT284114B (de) | 1970-09-10 |
| NL6609552A (da) | 1967-01-09 |
| FR1502699A (fr) | 1967-11-24 |
| ES329085A1 (es) | 1967-05-01 |
| DE1620018B2 (de) | 1976-04-15 |
| JPS5138718B1 (da) | 1976-10-23 |
| CH565769A5 (da) | 1975-08-29 |
| IT1061026B (it) | 1982-10-20 |
| AT294487B (de) | 1971-11-25 |
| NL149793B (nl) | 1976-06-15 |
| GB1155530A (en) | 1969-06-18 |
| AT291988B (de) | 1971-08-10 |
| AT291990B (de) | 1971-08-10 |
| AT291989B (de) | 1971-08-10 |
| GB1155529A (en) | 1969-06-18 |
| DE1620018A1 (de) | 1970-03-05 |
| DK141287C (da) | 1980-07-07 |
| NO122186B (da) | 1971-06-01 |
| IL35748A0 (en) | 1971-01-28 |
| FI46961B (da) | 1973-05-02 |
| CH522651A (de) | 1972-05-15 |
| FR5890M (da) | 1968-03-18 |
| GB1154290A (en) | 1969-06-04 |
| CY565A (en) | 1970-11-09 |
| FI46961C (fi) | 1973-08-10 |
| IL25931A (en) | 1972-01-27 |
| SE343578B (da) | 1972-03-13 |
| GB1155528A (en) | 1969-06-18 |
| GB1153347A (en) | 1969-05-29 |
| JPS5010865B1 (da) | 1975-04-24 |
| BE683796A (da) | 1967-01-09 |
| JPS4843909B1 (da) | 1973-12-21 |
| CH562806A5 (da) | 1975-06-13 |
| BR6681050D0 (pt) | 1973-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU786899A3 (ru) | Способ получени производных 1-(1,3-диоксолан-2-илметил)-1н-имидазолов или-1н-1,2, 4-триазолов или их кислотно-аддитивных солей, в виде смеси или отдельных стереоизомеров | |
| GB1574019A (en) | Therapeutically useful 3,4,5-trimethoxybenzene derivatives | |
| US3062827A (en) | 5-(3', 5'-dialkylphenoxymethyl)-2-oxazolidones | |
| FI59991B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-arylamino-2-imidazolin-derivat och deras salter | |
| DK157008B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-pyrrolidinyl- eller n-pyrrolidinylmethylsubstituerede benzamider samt mellemprodukter til brug ved fremstillingen | |
| NO762661L (da) | ||
| DK141287B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 5-nitro-imidazolcarbamater eller syreadditionssalte deraf. | |
| US3790592A (en) | 1-substituted-5-nitroimidazol-2-ylalkyl-(n-substituted)-carbamates | |
| US4032559A (en) | N,2-dicyanoacetimidates | |
| SE443977B (sv) | Forfarande for framstellning av 5(6)-tio-bensimidazolderivat | |
| SU1091852A3 (ru) | Способ получени производных 2-аминометил-4,6-дигалоидфенола или их солей | |
| US3939177A (en) | 4-Aminomethyl-9-benzyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles | |
| SU950188A3 (ru) | Способ получени производных 4(5)-меркаптометилимидазолов | |
| US4268511A (en) | 3-Amino(1H,3H)quinazoline-2,4-dione derivatives and their therapeutic applications | |
| US4159380A (en) | Imidazolylethoxy derivatives of pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-methanols | |
| US3398155A (en) | 2, 6-dichloro-isonicotinamide derivatives and a method for their preparation | |
| SU1227111A3 (ru) | Способ получени производных гуанидина или их таутомерных соединений или их солей | |
| US3773781A (en) | 1-substituted-5-nitroimidazol-2-ylalkyl-(n-substituted)-carbamates | |
| US3184460A (en) | 1-(alkoxyphenylalkyl)-2-imidazolinones, -2-imidazolidinones and -2-pyrimidinones | |
| NO119593B (da) | ||
| US2865925A (en) | Process for preparing n-(2-hydroxyethyl)-n-(lower-alkyl)-9-aminomethylanthracenes and intermediates therein | |
| US3334115A (en) | Basically substituted ureas and salts thereof | |
| US3461131A (en) | Process for preparing 2-substituted cycloheptimidazole derivatives | |
| SE441923B (sv) | 1-acyl-2-imidazolin till anvendning som mellanprodukt vid framstellning av 1-osubstituerad-2-imidazolin samt forfarande for dess framstellning | |
| US3860586A (en) | Derivatives of 4-(2-aminophenyl)-3-thioallophanic acid |