CH522651A - Verfahren zur Herstellung von Nitroimidazolcarbamaten bzw.-thiocarbamaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Nitroimidazolcarbamaten bzw.-thiocarbamatenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von Nitroimidazolcarbamaten bzw.-thiocarbamaten
Gegenstand der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung nützlicher 1-substi- tuierter Imidazol-2-ylalkylcarbamate bzw. -thiocarbamate der Formel
EMI1.1
sowie deren Säureadditionssalzen, in der A und M Sauerstoff oder Schwefel, Rt Alkyl oder substituiertes Alkyl bedeutet, wobei der erwähnte Substituent Hydroxy, Oxo, Alkenyl, Alkanoyloxy, Phenylalkanoyloxy, Alkoxy, Phenylalkoxy, Carboxy, Carboalkoxy, Carbophenylalkoxy, Carbamoyl, Alkylcarbamoyl, Phenylalkylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl, Cyan, Halogen, Alkylthio, Phe nylalkylthio, Alkylsulfinyl, Phenylalkylsulfinyl, Phenylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Phenylalkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Dialkylamino, Carbamoyloxy ist;
; R Wasserstoff, Alkyl oder substituiertes Alkyl, wobei der Alkylsubstituent Halogen, Alkoxy Oxo, Benzoyl, Carboalkoxy, Carbophenylalkoxy, Alkanoyloxy, Phenylalkanoyloxy, Alkylthio, Phenylalkylthio, Dialkyldithiocarbamoyl, Diphenylalkyldithiocarbamoyl, Diphenyldithiocarbamoyl, Dialkylamino, Diphenylalkylamino, heterocyclisches Alkyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl ist;
ferner Phenyl, Alkanoyl, Phenylalkanoyl, Aroyl, Cyanacetyl, Alkenoyl, Halogensulfonyl oder Dihalogenphosphoryl bedeutet; Q Niederalkylen, Niederalkenylen oder Phenylniederalkylen ist; W Nitro, Cyan, Phenyl oder Wasserstoff und P Wasserstoff oder Nitro bedeutet, aber mindestens eine der Gruppen W und P Nitro ist, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Verbindung der Formel
EMI1.2
mit einer Verbindung der Formel R3-N=C=M oder R,-M-CN umgesetzt wird.
Diese Verbindungen weisen eine antiparasitäre Wirkung auf. Insbesondere können sie zur Bekämpfung parasitärer Krankheiten, wie zum Beispiel gegen Trichomonadenbefall, Darmkatarrh mit Beteiligung der Gallengänge, sowie als Wurmmittel gegen Spulwürmer und Bilharzien verwendet werden. Gewisse dieser Verbindungen sind auch gegen Tropenruhr und Trypanosomiasis sowie zur Heilung durch PPLO-Organismen verursachter chronischer Krankheiten der Atmungsorgane beim Geflügel wirksam.
Die Säureadditionssalze können diejenigen einer anorganischen Säure, wie z.B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat, Nitrat oder Sulfat, oder einer organischen Säure, wie z.B. das Citrat, Tartrat, Adipat, Methanosulfonat, p-Toluolsulfonat und dergleichen, sein.
Die bevorzugten, nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Imidazolylalkylcarbamate sind solche der angegebenen Formel, in der W Wasserstoff, P Nitro, Q Niederalkylen, vorzugsweise Methylen, Äthylen oder Niederalkyliden, insbesondere 1-Athyliden und R1 Alkyl oder Hydroxyalkyl, wie z.B. Methyl, Äthyl oder 2-Hydroxyäthyl ist.
Die bevorzugten, nach dem Isocyanat- und Isothiocyanat-Verfahren erhältlichen Verbindungen der ange gebenen Formel sind die, in denen die Substituenten folgende Bedeutungen haben:
W = Wasserstoff;
P = Nitro;
Q ist Niederalkylen, zweckmässig Methylen oder Äthylen; oder Niederalkyliden, zweckmässig Äthyliden;
R1 = Methyl, Äthyl, oder Propyl oder Niederalkanoyloxyalkyl, wie z.B. Acetoxypropyl oder Valeroxy äthyl, oder Aroyloxyalkyl, wie z.B. Benzoyloxyäthyl oder Benzoyloxypropyl, Hydroxyalkyl, wie z.B.
Hydroxyäthyl oder Hydroxypropyl;
R3 = Wasserstoff oder Methyl, Äthyl oder Propyl oder Äthoxypropyl; Halogenalkyl, zweckmässig Halogenniederalkyl, wie z.B. Chloräthyl, Bromäthyl oder Trifluorpropyl; substituiertes Sulfonyl, z.B. Halogensulfo- nyl, wie z.B. Chlorsulfonyl oder Bromsulfonyl, oder Niederalkyl oder Arylsulfonyl, wie z.B. Methansulfonyl oder p-Toluolsulfonyl; Dihalogenphosphoryl, zweckmässig Dichlorphosphoryl; oder Acyl, zweckmässig Niederalkanoyl, wie z.B. Acetyl, Propionyl oder Butyryl, oder Aroyl, wie z.B. Benzoyl.
Wünscht man, das 1-Hydroxyalkylimidazolylalkylcarbamat herzustellen, so ist es notwendig, diesen 1-Substituenten während der das 2-Hydroxyalkyl- oder 2 Mercaptoalkyl-Radikal des Imidazols betreffenden Umsetzung zu schützen, da die freie Hydroxygruppe sonst mit dem Isocyanat oder Isothiocyanat reagiert. Diese Blockierung wird zweckmässig durch Veresterung bewirkt, d.h. durch Verwendung eines l-Acyloxyalkyl- imidazols als Ausgangsstoff. z.B. eines Esters von Essigsäure, Propionsäure oder Benzoesäure, z.B. durch Verwendung von 1-(2-Acetoxyäthyl)-2-hydroxymethyl-5-ni- troimidazol, 1- (2-Propionoxypropyl)-2-mercaptomethyl -5-nitroimidazol oder 1 -(2-Benzoyloxyäthyl)-2-(1 -Hydro- xyäthyl)-5-nitroimidazol.
Unter den bevorzugten Verfahrensbedingungen wird der Acylrest nicht abgespalten; das erhaltene Acyloxyalkylimidazolcarbamat kann dann aber mit einer Base zum entsprechenden 1-Hydroxyalkylcarbamat hydrolysiert werden.
Wenn R Halogensulfonyl oder Dihalogenphosphoryl ist, kann das gemäss diesem Verfahren erzeugte Carbamat durch Umsetzung mit vorzugsweise flüssigem Ammoniak, leicht in das entsprechende N-Sulfamoylcarbamat oder N-Diaminophosphorylcarbamat umgewandelt werden. Wenn erwünscht, können die entsprechenden N-(N'-substituierten Sulfamoyl)carbamate oder N-(N'substituierten Diaminophosphoryl)carbamate erzielt werden, indem ein zweckmässig substituiertes Amin anstelle von Ammoniak verwendet wird.
Die Umsetzung mit Isocyanat bzw. Isothiocyanat wird zweckmässig durchgeführt, indem die Imidazolund substituierten Isocyanat- (oder Isothiocyanat-) Re aktionsteilnehmer vorzugsweise in äquimolaren Mengen oder mit einem geringen molaren Überschuss an Isocyanat (oder Isothiocyanat) in einem inerten Lösungsmittelmedium bei einer Temperatur von etwa 20- l200C zusammengebracht werden, Aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Benzol oder Toluol, oder halogenisierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Dichlor- oder Tetrachloräthan, sind Beispiele geeigneter Lösungsmittel. Es ist erwünscht, dass eine geringe Menge einer Base, wie z.B. eines tertiären Amins, z.B. Pyridin oder Triäthylamin, oder sogar eine stärkere Base, wie z.B.
ein Alkalimetallalkoxyd, wie z.B. Natriummethoxyd oder Kaliumäthoxyd, zugegen ist, da die Umsetzung durch eine Base katalysiert wird.
Beispiele von Imidazolylalkylcarbamaten, die auf diese Weise aus dem zweckmässigen Nitroimidazol erzeugt werden können, sind 1 Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylbenzoylcarbamat, 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylacetylcarbamat, 1 -(2'-Acetoxyäthyl) -5-nitroimidazol-2-ylmethyläthyl- carbamat, 1 - (1' -Äthyl-5 '-nitroimidazol-2' -yl)äthylmethylcarbamat.
1- Propyl-5 -nitroimidazol-2-ylmethyl-4-morpholino- carboxylat, 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2- ylmethylmethylthiol carbamat und 1- (2' -Acetoxypropyl) -5-nitroimidazol-2-ylmethylphenyl- thioncarbamat.
Das Verfahren kann auch zur Herstellung von Carbamaten, bei denen R5 Wasserstoff und M Sauerstoff ist, verwendet werden; in diesem Fall wird Cyansäure verwendet, die vorzugsweise aus einem Alkalimetallcyanat ifl situ erzeugt wird, z.B. durch Zusatz von Essigsäure oder Trifluoressigsäure zum Reaktionsgemisch.
Es verdient jedoch, erwähnt zu werden, dass andere hierin beschriebene Verfahren zur Herstellung der unsubstituierten Carbamate im allgemeinen befriedigender sind, und dass dieses besondere Verfahren zur Herstellung der unsubstituierten Thioncarbamate, bei denen R3 in der Formel Wasserstoff und M Schwefel ist, eher ungeeignet ist.
A lkalimetallcyanat- oder Thiocyas7:at/Säure-Verfahren
Gewisse der 1-sulistituierten Imidazol-2-ylalkylcarbamate und -thiocarhamate können auch durch Umset zung des entsprechenden 1-substituierten-2-Halogenme- thyl- (oder 2-Alkyl- oder Arylsulfonyloxymethyl) imidazol mit einem Alkalimetallcyanat oder Thiocyanat zur Bildung eines l-substituierten-2-Cyanatmethyl- oder 2 Thiocyanatmethylimidazols und die Behandlung dieser Verbindung mit einer Mineralsäure, vorzugsweise Schwefelsäure, hergestellt werden.
Es wird jedoch vorgezogen, dieses Verfahren zur Herstellung von Thiocarbamaten eher als von Carbamaten zu verwenden, und zwar dank der Möglichkeit einer Umlagerung der Cyanat-Zwischenverbindung zu einem Isocyanat-Derivat. Diese Problem ist nicht von praktischer Bedeutung, wenn es um die Thiocyanat-Zwischenverbindung handelt. Die Umsetzung kann wie folgt schematisch dargestellt werden:
EMI2.1
wobei X Halogen oder substituiertes Sulfonyloxy ist.
In diesen Formeln haben die Substituenten folgende Bedeutung:
W = Wasserstoff;
P = Nitro;
Q Niederalkylen, zweckmässig Methylen oder Äthylen; oder Niederalkyliden, zweckmässig Äthyliden; R1 = Niederalkyl, zweckmässig Methyl, Äthyl oder Propyl, oder Acyloxyalkyl, zweckmässig Niederalkanoyloxyalkyl, wie z.B. Acetoxypropyl oder Valeroxyäthyl, oder Aroyloxyalkyl, wie z.B. Benzoyloxyäthyl oder Benzoyloxypropyl, R1, ist R1 oder Hydroxyalkyl, wie z.B.
Hydroxyäthyl oder Hydroxypropyl;
A und M stellen je Sauerstoff oder Schwefel dar; und
X ist Chlor, Mesyl, Tosyl oder Brom.
Es wird vorgezogen, die Umsetzung mit Thiocyanat in einem Lösungsmittel, wie z.B. Niederalkanol, z.B.
Methanol oder Äthanol, Dimethylformamid, einem Niederalkanoylnitril, z.B. Acetonitril und dergleichen, bei einer Temperatur von 15 bis 1000C durchzuführen. Das dabei erzielte Produkt ist ein 1-substituiertes-2-Thiocyano-5-nitroimidazol, z.B. ein 1-Alkyl- oder 1-Acyloxyniederalkyl-2-thiocyano-5-nitroimidazol, wie z.B. 1 - Methyl, l-Äthyl oder 1 -Acetoxyäthyl-2-thiocyano-5-ni- troimidazol. Man erhält ein ähnliches Produkt, wenn man als Ausgangsprodukt ein 2-Alkylsulfonyloxymethyl- oder 2-Arylsulfonyloxymethylimidazol, wie z.B.
2-Methylsulfonyloxymethyl- oder 2-p-Toluolsulfonyloxymethyl-5-nitroimidazol anstelle des 2-Halogenmethylimidazols, wie z.B. des entsprechenden 2-Chlor oder 2 -Bromrnethyl-5-nitroimidazols, verwendet.
Die Umwandlung des 1-substituierten-2-Thiocyano- alkyl- oder 2-Cyanoalkyl-5-nitroimidazols in das Thiocarbamat oder Carbamat wird zweckmässig bewirkt, indem es mit einem Überschuss an starker Säure, vorzugsweise konzentrierter Schwefelsäure, an der Kälte, zum Beispiel bei einer Temperatur von 0-150C behandelt wird. Das Reaktionsgemisch wird dann in kaltes Wasser gegeben, um das Thiolcarbamat zu fällen. Wenn der 1-Substituent Acyloxyalkyl ist, wird dieser Ester während der Schwefelsäurebehandlung zum entsprechenden 1 -Hydroxyalkyl-Radikal hydrolysiert.
Verbindungen, die gemäss diesem Verfahren erhalten werden, sind z.B. 1 -Methyl -5- nitroimidazol-2-ylmethylthiolcarbamat, 1 -Äthyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylthiolcarbamat und 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-yläthylthiolcarbamat.
5-Nitrniinidazol-2 -yla!kylal!ophansäurester 5- Nitroimidazol -2- ylalkylallophansäureester können durch Umsetzung eines 5-Nitroimidazol-2-ylalkanols od.
-thioalkanols mit überschüssiger Cyansäure hergestellt werden. Im bevorzugten Verfahren wird 1 Mol des 5 Nitroimidazols, zweckmässig ein 1-R1-5-Nitroimidazol- -2-yl-methanol, wobei R1 kein Hydroxyalkyl ist, zweckmässig 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-yl-methanol in einem sauerstoffhaltigen organischen Lösungsmittel, zweckmässig einem Äther, z.B. 1,2-Dimethoxyäthan, gelöst und bis zu Trockeneistemperatur d.h. - 75 bis - 500C abgekühlt, worauf mindestens 2 Mol Cyansäure beigefügt werden. Das Reaktionsgefäss wird dicht abgeschlossen, worauf man es sich auf etwa -5 bis OOC erwärmen und etwa 36-60 h stehen lässt. Das Produkt wird dann isoliert.
Beim bevorzugten Verfahren wird das Reaktionsgemisch filtriert und der feste Rückstand mit zweckmässig heissem Wasser (ca. 85-1000C) extrahiert. Der heisse Extrakt wird sofort filtriert und das Produkt als kristalliner Niederschlag aus dem wässrigen Filtrat erhalten.
Nach diesem Verfahrens können z.B. folgende Verbindungen hergestellt werden: 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylallophansäureester, 1 -(1 -Äthyl)-5-nitroimidazol-2'-yläthylallophansäure- ester, 1 -[1 -(Acetoxyäthyl)-5'-nitroimidazol-2' -yijäthylallo- phansäureester, 1 -(Acetoxyäthyl) -5 -nitroimidazol-2-ylmethylthioallo- phansäureester.
Wünscht man die 1-(Hydroxyalkyl)-5-nitroimidazol -2-ylalkylallophansäureester zu erhalten, so wird der entsprechende 1 - Acyloxyallophansäureester gemäss dem obigen Verfahren hergestellt und dann in üblicher Weise einer basischen Hydrolyse unterzogen.
1 -Methyl-5-nitrnimidazol-2-ylrnethyl-N-diaminophos- phoryl- und N-minosulfonylcarbamate
Diese Carbamate können durch Umsetzung eines 2 -Hydroxymethyl- oder 2-Mercaptomethyl-5-nitroimidazols mit einem Dihalogenphosphoryl- oder Halogensulfonylisocyanat und dann mit einem geeigneten Amin hergestellt werden. Im bevorzugten Verfahren wird ein 1-R1-2-Hydroxymethyl-5-nitroimidazol, bei dem R1 der auf Seite 3 angegebenen Bedeutung ausser Hydroxyalkyl entspricht, z.B. 1-Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimid- azol, in einem der Reaktion gegenüber inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem Kohlenwasserstoff, wie z.B. Benzol oder einem Äther, wie z.B. Tetrahydrofuran oder 1 ,2-Dimethoxyäthan, zweckmässig jedoch nicht wesentlich in Gegenwart einer Spur einer organischen Base, wie z.B.
Pyridin. aufgenommen und etwa 30 Minuten bis etwa 2 Stunden mit Dichlorphosphorylisocyanat oder Chlorsulfonylisocyanat bei Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck entfernt und das Produkt in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, aufgenommen und mit dem gewünschten Amin, z.B. Ammoniakgas, einem Alkylamin, wie z.B. Methylamin oder Butylamin, einem Arylamin, wie z.B. Anilin, oder einem Aralkylamin, wie z.B. Benzylamin, oder einem sekundären Amin, wie z.B. Morpholin, behandelt. Das Gemisch wird 1 bis 4 Stunden bei 10 bis 300C stehengelassen und dann filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck aus dem Filtrat entfernt. Das Produkt wird dann isoliert.
Bei einem zweckmässigen Verfahren wird der beim Filtrieren erzielte Rückstand in Wasser gelöst und alIfälliges unlösliches Material mit dem beim Verdampfen des Lösungsmittels erzielten Rückstand vereinigt und umkristallisiert, zweckmässig aus einem Niederalkanol, wie z.B. Äthanol, wobei man das gewünschte 1-Methyl-5 -nitroimidazol -2 - ylmethyl-N-substituierte-Diaminophos- phoryl- oder N-substituierte-Aminophosphorylcarbamat erhält.
Typische Beispiele für nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellte Carbamate, die hochwirksam und somit zur Behandlung von Trichomonadenbefall besonders nützlich sind, sind 1 -Methyl-5 -nitroimidazol-2-ylmethylcarbamat, 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-methylcarbamat, 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-4-morpholino carboxylat, 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-thiolcarbamat, 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-methylthion- carbamat, 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-thiocarbamat, I -(1 '-Methyl-5'-nitroimidazol-2'-yl)-äthylcarbamat, 1 -(1 '-Methyl-5'-nitroimidazol-2'-yl)-äthylhydroxy carbamat,
1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylhydroxycarbamat, 1 -Äthyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylcarbamat und 1 -Äthyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylhydroxycarbamat.
Diese Verbindungen stellen die bevorzugten nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Mittel gegen Trichomonadenbefall dar, obwohl auch die übrigen nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Imidazolylalkylcarbamate gegen diese Krankheit von Wert sind.
Beispiel I I -Methyl-5-Z7itroimidazol-2-ylmethylcarbamat
3,12 g 1- Methyl -2 - hydroxymethyl 5 nitroimidazol werden in 100 ml Methylendichlorid gelöst und auf OOC abgekühlt. 2,64 g Natriumcyanat und 4,5 g Trifluoressigsäure werden beigefügt. Der Kolben wird dicht abgeschlossen und das Gemisch 24 Stunden bei OOC gerührt.
200 ml Methylenchlorid werden dann beigefügt, und das Gemisch wird mit gesättigter wässriger Kaliumbicarbonatlösung gewaschen. Die Methylenchloridlösung wird im Vakuum zur Trockene konzentriert; man erhält als Rückstand 1 - Methyl - 5 - nitro - 2 - imidazolylmethylcarbamat. Dieser Feststoff wird aus einem minimalen Volumen Äthylacetat umkristallisiert, wobei im wesentlichen reines 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylcarbamat, F = 166 - 1700C, erzielt wird.
Beispiel 2 I -MethyZ-S-nitroimidazol-2-ylmethylthiolcarbamat
1,35 g l-Methyl-2-chlormethyl-5-nitroimidazol werden in 25 ml trockenem Äthanol bei Raumtemperatur gelöst und 1,11 g Kaliumthiocyanat in die erzielte Lösung gegeben. Das erzielte Gemisch wird 2 Stunden bei Rückfluss erhitzt und dann etwa 12 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Es wird auf einem Dampfbad auf etwa 750C erhitzt und das feste Material durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird mit einem gleichen Volumen Wasser verdünnt und die erzielte Lösung abgekühlt und gekratzt, um eine Kristallisation zu bewirken. Der sich bildende Feststoff wird durch Filtrieren entfernt, mit Eiswasser gewaschen und getrocknet.
Es handelt sich um 1 -Methyl-2-thiocyanmethyl-5-nitroimidazol, F = 87 - 880C. Dieses Produkt wird aus einem minimalen Volumen eine Spur Hexan enthaltendem Benzol kristallisiert; man erhält gelbe Kristalle von 1-Me- thyl-2-thiocyanmethyl-5-nitroimidazol, F = 87,5-88 0C.
5g 1 -Methyl-2-thiocyanmethyl-5-nitroimidazol werden in einem Zeitraum von 15 Minuten in Anteilen in 25 ml kalte konzentrierte Schwefelsäure gegeben. Die erzielte Lösung wird etwa 14 Stunden bei OOC gehalten und dann auf einen Überschuss an zerkleinertem Eis gegossen. Die Lösung wird mittels gesättigter Kaliumbicarbonatlösung auf pH 6 gebracht. Das feste Material wird durch Filtrieren entfernt und mit Eiswasser gewaschen. Der Feststoff wird mit etwa 10ml Äthylacetat extrahiert und die Äthylacetatlösung über Natriumsulfat getrocknet und dann im wesentlichen zur Trockene konzentriert. Ein geringes Volumen Hexan wird zum Rückstand gegeben und das feste 1-Methyl-5-nitro-2-imidazol- ylmethylthiolcarbamat durch Filtrieren entfernt.
Auf diese Weise erhält man 4,34 g 1-Methyl-5-nitroimidazol -2-ylmethylthiolcarbamat, F = 138 - 1400C.
Beispiel 3 1 -Methyl-5-nitrnirnidazol-2 -ylmethylmethylcarbamat
6 g 1-Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol und 3,5 ml Methylisocyanat werden in 200 ml 0,5 ml Pyridin enthaltendes Benzol gegeben. Das erzielte Gemisch wird bis zur vollständigen Auflösung bei Rückfluss erhitzt.
Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck entfernt. Das auf diese Weise erzielte teilweise kristalline Material wird aus 12 mol Wasser umkristallisiert. Man erhält 1,14 g 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylmethyl carbamat; F = 99 - 1010C.
Befolgt man das obige Verfahren unter Verwendung von 1 -Methyl-2-mercaptomethyl-5-nitroimidazol anstelle von 1 -Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol als Ausgangsstoff, so erhält man das entsprechende 1-Methyl -5-nitroimidazol-2-ylmethylthiolcarbamat.
Beispiel 4 I -Methyl-5-utroimidazol-2-ylmethylmethylthion- carbamat
0,5 g 1 -Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol und 0,28 g Methylisothiocyanat werden in 20 ml 0,54 ml Tri äthylamin enthaltendes Benzol gegeben. Das erzielte Gemisch wird 23 Stunden bei Rückfluss erhitzt und dann im Vakuum beinahe zur Trockene konzentriert. Das feste Material wird durch Filtrieren entfernt; es handelt sich um 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylmethylthion- carbamat; F = 133,5 - 1350C. Es wird aus Wasser kristallisiert, wobei man im wesentlichen reines Material erhält; F = 135,5 - 1360C.
Befolgt man das obige Verfahren jedoch unter Verwendung von 1 -Methyl-2-mercaptomethyl-5-nitroimid- azol anstelle von 1 -Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol als Ausgangsstoff, so erhält man das entsprechende 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyldithiocarbamat.
Beispiel 5 l-Metlzyl-S-nitroimidazol-ylmethyl-2 ',2',2'-trichlor- -I' -kydroxyäthylcarhamat
1,7 g (0,011 Mol) 2',2',2'Trichlor-1 '-hydroxyäthyliso- cyanat wird in 50ml Dioxan gelöst und eine Lösung von 1,57 g (0,01 Mol) l-Methyl-2-hydroxymethyl-5-ni- troimidazol in 200ml Dioxan beigefügt. Das Gemisch wird 48 Stunden bei 150C stehengelassen. Die Lösung wird zu 25 ml konzentriert und der kristalline Rückstand durch Filtrieren entfernt. Der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert; man erhält l-Methyl-5-nitroimid- azol-2-ylmethyl-2',2',2'-trichlor- 1 '-hydroxyäthylcarbamat.
Beispiel 6 I-Metllyl-5-77itroimidazol-2-y,tmethyl-äthoxymethyl- carbamat
Ein Gemisch von 1,15g (0,005 Mol) l-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylhydroxymethylcarbamat, 0,05 g p Toluolsulfonsäure und 20ml Äthanol wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdunsten wird der Rückstand in 50 ml Chloroform gelöst und die Chloroformlösung mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockene verdampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert; man erhält l-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-äthoxyme- thylcarbamat.
Befolgt man das obige Verfahren jedoch unter Verwendung von n-Propanol, bzw. n-Butanol oder n-Pentanol anstelle von Äthanol, so erhält man das entsprechende 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-propoxymethylcarbamat bzw. 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylme- thyl-N-butoxymethylcarbamat und 1 -Methyl-5-nitroimid- azol-2-ylmethyl-N-pentoxymethylcarbamat.
Herstellung von 1. 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-formyloxy- methylcarbamat
Ein Gemisch von 2,3 g (0,01 Mol) 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-hydroxymethylcarbamat und 10 ml 90%iger Ameisensäure wird 2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Nach Verdampfen zur Trockene wird der Rückstand mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung aufgeschlämmt und filtriert. Als Produkt erhält man 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-formyl- oxymethylcarbamat.
2. 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-ace inethylcarbamat
0,05 Mol 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-hy- droxymethylcarbamat wird in 25 ml Pyridin gelöst und 0,055 Mol Acetylchlorid tropfenweise in die gerührte Lösung gegeben. Nach 30minütigem Rühren wird die Lösung 4 Stunden bei 150C stehengelassen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt.
Der Rückstand wird mit Äthylacetat exxtrahiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungs mittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird aus Aceton oder Äthylacetat umkristallisiert; man erhält 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-acet- oxymethylcarbamat.
Befolgt man das obige Verfahren jedoch unter Verwendung von Propionylchlorid bzw. Butyrylchlorid, Va lerylchlorid und Benzoylchlorid anstelle von Acetylchlo rid als Ausgangsstoff, so erhält man das entsprechende 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-propionoxy- methylcarbamat, bzw.
1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-butyroxymethyl- carbamat, 1 -Methyl-5-Nitroimidazol-2-ylmethyl-N-valeroxymethyl carbamat und
I -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-benzoyloxy methylcarbamat.
3. 1-Methyl-5-närnirnidazol-2-yhnethyl-N-carbarnoyl- oxymethylcarbamat
0,05 Mol l-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-hy- droxymethylcarbamat wird in 25 ml Pyridin gelöst und das Gemisch in einem Eissalzband gekühlt, während
0,055 Mol gasförmiges Carbamoylchlorid in die gerührte
Lösung eingeleitet wird. Die Lösung wird 24 Stunden bei 1 50C stehengelassen und dann konzentriert. Das Pro dukt wird mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetat lösung wird mit Eiswasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Durch Umkristallisieren aus Äthylacetat oder Aceton erhält man 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-carbamoyloxymethylcarbamat.
Befolgt man das obige Verfahren jedoch unter Verwendung von 1 - Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N- -hydroxyäthylcarbamat, bzw. 1 -Methyl-5 -nitroimidazol- -2-ylmethyl - N - hydroxypropylcarbamat, 1 - Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-hydroxybutylcarbamat anstelle von 1 - Methyl -5- nitroimidazol-2-ylmethyl - N - hydroxymethylcarbamat als Ausgangsstoff, so erhält man das entsprechende
1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-carbamoyloxy äthylcarbamat, bzw.
1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-yl-methyl-N-carbamoyloxy- propylcarbamat, und 1 -Methyl-5 -nitroimidazol-2-ylmethyl-N-carbamoyloxy- butylcarbamat.
4. 1-Methyl-S-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-(dimethyl- carbrnnoyloxytnethyl)-carbamat
0,05 Mol 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2- ylmethyl-N-hy- droxymethylcarbamat wird in 25 ml Pyridin gelöst und das Gemisch in einem Eissalzbad gekühlt, während 0,055 Mol Dimethylcarbamoylchlorid in die gerührte Lösung gegeben wird. Die Lösung wird 24 Stunden bei 150C stehen gelassen, und dann konzentriert und das Produkt mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Durch Umkristallisieren aus Äthylacetat oder Aceton erhält man 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl -N-(dimethylcarbamoyloxymethyl)-carbamat.
Befolgt man das obige Verfahren jedoch unter Verwendung von 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-hydroxyäthyl- carbamat, bzw.
1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-hydroxypropyl- carbamat oder 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-hydroxybutyl carbamat anstelle von 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-hydroxymethyl carbamat, als Ausgangsstoff, so erhält man das ent sprechende 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-(dimethyl carbamoyloxyäthyl)-carbamat, bzw.
1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-(dimethyl carbamoyloxypropyl)-carbamat und 1 Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-(dimethyl- carbamoyloxybutyl)-carbamat.
5. 1-P,4,ethyl-5-nitroiniidazol-2-ylrnethyl-N-acetyl- carbamat
2 g 1 - Methyl - 5 - nitroimidazol - 2 - ylmethylcarbamat werden in ein Gemisch von 40 ml Essigsäureanhydrid und 4 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure gegeben. Die Lösung wird 18 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt.
Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand mit Petroläther verrieben und das Gemisch filtriert. Der Rückstand wird in heisses Benzol aufgenommen, das Gemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zu einem kleinen Volumen konzentriert. Nach 12stündigem Stehen bei 50C und Filtrieren wird 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N- ace- tylcarbamat, F = 140- 1420C, erzielt.
Befolgt man das obige Verfahren jedoch unter Verwendung von Propionsäureanhydrid, bzw. Buttersäureanhydrid und Chloressigsäureanhydrid anstelle von Es sigsäureanhydrid so erhält man das entsprechende 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl -N-propionyl carbamat bzw.
1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-butyryl- carbamat, und 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-chloracetyl carbamat.
Beispiel 7 1 -Methyl-5-nitroiinidazol-2-ylmethylacetylcarbaniat
5,9 g l-Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol und ca. 0,5 ml Pyridin werden in eine Lösung von Acetylisocyanat gegeben, die dadurch hergestellt wird, dass eine Lösung von 15,9 g Oxalylchlorid und 5,9 g Acetamid in 300 ml 1,2-Dichloräthan 16 Stunden bei Rück fluss erhitzt wird, worauf das erzielte Gemisch 80 Minuten bei Rückfluss erhitzt wird. Das Lösungsmittel wird dann durch Konzentration im Vakuum entfernt, wobei man ein Öl erhält, das beim Stehen kristallisiert.
Die Kristalle werden mit 50ml Benzol aufgeschlämmt und dann durch Filtrieren zurückgewonnen. Durch Waschen mit einem Gemisch von 50 ml Benzol und 85 ml Äther erhält man rohes 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-yl- methylacetylcarbamat; F = 108- 1320C. Bei Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und Hexan erhält man im wesentlichen reine Substanz; F = 132 bis 1350C.
Befolgt man das obige Verfahren jedoch unter Verwendung von Benzoylisocyanat bzw. Phenylacetylisocyanat anstelle von Acetylisocyanat, so erhält man das entsprechende 1 - Methyl - 5 - nitroimidazol-2-ylmethyl-N -benzoylcarbamat bzw. 1 -Methyl-5 -nitroimidazol-2-ylme- thyl-N-phenylacetylcarbamat.
Befolgt man das obige Verfahren unter Verwendung von 1 -Methyl-2-mercaptomethyl-5-nitroimidazol bzw. 1 -Äthyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol anstelle von 1 -Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol und unter Verwendung von Benzoylisocyanat, so erhält man das entsprechende 1- Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-benzoylthiolcarbamat, bzw. 1 -Äthyl-5-nitroimidazol-2-ylme- thyl-N-benzoylcarbamat.
Beispiel 8 1-Methyl-5-nifrorndazol-2-ylrnethyl-N-cyanacetyl- carbamat
2 g (0,01 Mol) l-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylcarba- mat, 0,93 g (0,011 Mol) Cyanessigsäure und 10ml Essigsäureanhydrid werden 3 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Beim Abkühlen wird ein kristallines Produkt erzielt. Bei Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 1 -Methyl - 5 - nitroimidazol - 2-ylmethyl-N-cyanacetylcarbamat.
Herstelllng von 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl- -NWacryloylcarhamat
In eine Lösung von 2,0 g (0,01 Mol) l-Methyl-5-ni- troimidazol-2-ylmethylcarbamat in 5 ml Dimethylformamid bei OOC wird 1,13 g Acryloylchlorid langsam gegeben. Man lässt das Gemisch sich bis zu Raumtemperatur erwärmen und dann 8 Stunden stehen. 10 ml Wasser werden langsam beigemengt, und das Produkt, 1 Methyl -5-nitroimidazol - 2 - ylmethyl-N-acryloylcarbamat, durch Filtrieren gesammelt.
Befolgt man das obige Verfahren jedoch unter Verwendung von Crotonoylchlorid anstelle von Acryloylchlorid, so erhält man das entsprechende l-Methyl-5 -nitroimidazol-2-ylmethyl-N-crotonoylcarbamat.
Herstellung von 1-Methyl-S-nitroimidazol-2- -ylmethylallophansslrreester
3 g einer Lösung von l-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethanol in 75 ml 1,2-Dimethoxyäthan werden bei Trok keneistemperatur in 4 ml Cyansäure gegeben. Die Cyansäure wird durch Hitze-Depolymerisation von Cyanursäure erzielt. Das Reaktionsgemisch wird dicht verschlossen und 48 Stunden bei etwa OOC stehengelassen.
Die sich bildenden Feststoffe werden abfiltriert und mit 300ml siedendem Wasser extrahiert. Ein paar Minuten nach dem Filtrieren erhält man im Filtrat eine erste Ausbeute an Feststoff, die filtriert wird. Das Filtrat setzt dann 1,0 g des gewünschten Allophansäureesters ab, aus dem bei Umkristallisieren aus siedendem Wasser analytisch reines 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylallophansäureester, F = 210-2110C (unter Zersetzung) erzielt wird.
Beispiel 9
I -Methyl -S-nitroimid azol-2-ylmethyl- sulfamoylcarbamat
0,1 Mol 1 -Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol in 100 ml Methylenchlorid wird unter Erhitzen auf 500C mit 0,1 Mol Chlorsulfonylisocyanat behandelt, bis der ganze Ausgangsstoff gelöst ist. Beim Abkühlen kristallisiert 1 - Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylcarbamat -N-sulfonylchlorid. Dieses Produkt wird in Methylenchlorid unter Abkühlung auf - 200C mit überschüssiges Ammoniak enthaltendem Methylenchlorid behandelt.
Nach 2 Stunden werden das überschüssige Ammoniak und das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Das Produkt wird mit Wasser gewaschen. Das l-Methyl-5-ni troimidazol-2-ylmethylsulfamylcarbamat wird aus Methanol oder Äthanol umkristallisiert.
Befolgt man das obige Verfahren jedoch unter Verwendung von Methylamin bzw. Dimethylamin, Äthyl amin, Propylamin, Anilin und Benzylamin anstelle von Ammoniak, so erhält man das entsprechende 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-(N'-methyl sulfamoyl)-carbamat, bzw.
1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-(N',N'-dimethyl- sul-tmoyl)-carbamat, 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-(N'-äthyl sulfamoyl)-carbamat, 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-(N'-propyl sulfamoyl) -carbamat.
1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-(N'-phenyl sulfamoyl)-carbamat und 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-(N'-benzyl- sulfamoyl)-carbamat.
Beispiel 10
1 -Metkv!-5- mtroimidazol-2 -ylmethyl-N-diamino - phosphorylcarbamat
0,1 Mol Dichlorphosphorylisocyanat wird in eine eiskalte Lösung von 0,1 Mol 1-Methyl-2-hydroxymethyl -5-nitroimidazol in wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Nach 18 Stunden bei OOC wird die erzielte Lösung in einen Überschuss an in Tetrahydrofuran gelöstem Ammoniakgas gegeben. Nach 2 Stunden bei 150C wird das Gemisch durch Filtrieren von Ammoniumchlorid befreit und das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck entfernt. Das Ammoniumchlorid wird in Wasser gelöst und allfälliger unlöslicher Stoff mit dem Rückstand aus Tetrahydrofuran kombiniert. Nach Waschen mit Wasser wird das 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2- -ylmethyl-N-diaminophosphorylcarbamat aus Äthanol umkristallisiert.
Befolgt man das obige Verfahren jedoch unter Verwendung von Methylamin, bzw. Dimethylamin, Äthyl amin, Propylamin, Anilin und Benzylamin anstelle von Ammoniakgas so erhält man das entsprechende 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N- [bis(methyl amino)phosphoryl]-carbamat, bzw.
1 -Methyl-5 -nitroimidazol-2-ylmethyl-N-[bis(dimethyl- amino)phosphoryl]-carbamat, 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-[bis(äthylami no)phosphoryl] -carbamat, 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N- [bis(propyl amino)phosphoryl]-carbamat, 1 -Methyl-5 -nitroimidazol-2-ylmethyl-N-[bis(anilino) - phosphoryl]-carbamat und 1 -Methyl-5 -nitroimidazol-2-ylmethyl-N-[bis(benzyl- amino)phosphoryl] -carbamat.
Herstellung von l-Methyl-2-hydroxymethyl- -5-nitroimidazol
27,9 g 1-Methyl-5-nitroimidazol und 30,1 g Paraformaldehyd werden in 154 mol Dimethylsulfoxyd gegeben und die erzielte Lösung wird in ein mit Glas ausgekleidetes Rohr gegossen, das zugeschmolzen wird. Die Lösung wird unter Schütteln 24 Stunden auf 1 100C erhitzt. Das Dimethylsulfoxyd wird durch Destillieren bei 53 - 560C und einem Druck von 2 mm Hg entfernt. Der Rückstand wird dreimal mit je 150ml heissem Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte werden kombiniert und auf Raumtemperatur abgekühlt. 1-Methyl-2-hydroxyme- thyl-5-nitroimidazol kristallisiert und wird durch Filtrieren gesammelt. Die Ausbeute an Produkt beträgt 23 g; F= 112-114,50C.
Herstellng von l-Methyl-2-mercaptomethyl- -S-nitroimidazol
250 mg 1 -Methyl-2-chlormethyl-5-nitroimidazol und 106 mg Thioharnstoff werden in 2 ml trockenes Äthanol gegeben; das erzielte Gemisch wird 17 Stunden bei Rückfluss erhitzt, worauf es auf etwa 150C abgekühlt und die feste Substanz durch Filtrieren entfernt wird.
1,26 g 1 - Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-isothio uroniumchlorid wird in 20ml Wasser und 2 mol 2,5 N Natriumhydroxyd in einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Das Gemisch wird 15 Minuten auf 550C erhitzt, worauf es bis zur Raumtemperatur abgekühlt und dreimal mit je 10 ml Chloroform extrahiert wird. Die Chloroformextrakte werden kombiniert und zur Trockene konzentriert; man erhält l-Methyl-2-mercaptomethyl-5 -nitroimidazol, das sich zur Herstellung von Carbamaten eignet.
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von Nitroimidazolcarbamaten bzw. -thiocarbamaten der Formel
EMI7.1
in der A und M Sauerstoff oder Schwefel, Alkyl oder substituiertes Alkyl bedeutet, wobei der erwähnte Substituent Hydroxy, Oxo, Alkenyl, Alkanoyloxy, Phenylalkanoyloxy, Alkoxy, Phenylalkoxy, Carboxy, Carboalkoxy, Carbophenylalkoxy, Carbamoyl, Alkylcarbamoyl, Phenylalkylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl Cyan, Halogen, Alkylthio, Phenylalkylthio, Alkylsulfinyl, Phenylalkylsulfinyl, Phenylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Phenylalkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Dialkylamino oder Carbamoyloxy ist;
; R3 Wasserstoff, Alkyl oder substituiertes Alkyl, wobei der Alkylsubstituent Halogen, Alkoxy, Oxo, Benzoyl, Carboalkoxy, Carbophenylalkoxy, Alkanoyloxy, Phenylalkanoyloxy, Alkylthio, Phenylalkylthio, Dialkyldithiocarbamoyl, Diphenylalkyldicarbamoyl, Diphenyldithiocarbamoyl, Dialkylamino, Diphenylalkylamino, heterocyclisches Alkyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl ist; ferner Phenyl, Alkanoyl, Phenylalkanoyl, Aroyl, Cyanacetyl, Alkenoyl, Halogensulfonyl oder Dihalogenphosphoryl bedeutet; Q Niederalkylen, Niederalkenylen oder Phenylniederalkylen ist; W Nitro, Cyan, Phenyl oder Wasserstoff; und P Wasserstoff oder Nitro bedeutet, aber mindestens eine der Gruppen W und P Nitro ist, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
EMI7.2
mit einer Verbindung der Formel
R3-N=C=M oder R3-M-CgN
IIIa IIIb umgesetzt wird.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in welcher Rt Hydroxyalkyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass die A1- kyl-, Alkanoyl- und Alkoxygruppen 1-5 C-Atome im Alkylrest aufweisen und die erhaltenen Verbindungen, in denen der Rest Rt eine Alkanoyloxyalkylgruppe ist, mit einer Base hydrolysiert werden.
2. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel
EMI7.3
bei der R1 Alkyl oder substituiertes Alkyl, wobei der erwähnte Substituent Hydroxy, Oxo, Alkenyl, Alkanoyloxy, Phenylalkanoyloxy, Phenylalkoxy, Alkoxy, Carbophenylalkoxy, Carboalkoxy, Cyan, Alkylthio, Phenylalkylthio, Alkylsulfinyl, Phenylalkylsulfinyl, Phenylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Phenylalkylsulfonyl, Phenylsulfonyl oder Halogen bedeutet, ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N- [bis(propyl amino)phosphoryl]-carbamat, 1 -Methyl-5 -nitroimidazol-2-ylmethyl-N-[bis(anilino) - phosphoryl]-carbamat und 1 -Methyl-5 -nitroimidazol-2-ylmethyl-N-[bis(benzyl- amino)phosphoryl] -carbamat.Herstellung von l-Methyl-2-hydroxymethyl- -5-nitroimidazol 27,9 g 1-Methyl-5-nitroimidazol und 30,1 g Paraformaldehyd werden in 154 mol Dimethylsulfoxyd gegeben und die erzielte Lösung wird in ein mit Glas ausgekleidetes Rohr gegossen, das zugeschmolzen wird. Die Lösung wird unter Schütteln 24 Stunden auf 1 100C erhitzt. Das Dimethylsulfoxyd wird durch Destillieren bei 53 - 560C und einem Druck von 2 mm Hg entfernt. Der Rückstand wird dreimal mit je 150ml heissem Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte werden kombiniert und auf Raumtemperatur abgekühlt. 1-Methyl-2-hydroxyme- thyl-5-nitroimidazol kristallisiert und wird durch Filtrieren gesammelt. Die Ausbeute an Produkt beträgt 23 g; F= 112-114,50C.Herstellng von l-Methyl-2-mercaptomethyl- -S-nitroimidazol 250 mg 1 -Methyl-2-chlormethyl-5-nitroimidazol und 106 mg Thioharnstoff werden in 2 ml trockenes Äthanol gegeben; das erzielte Gemisch wird 17 Stunden bei Rückfluss erhitzt, worauf es auf etwa 150C abgekühlt und die feste Substanz durch Filtrieren entfernt wird.1,26 g 1 - Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-isothio uroniumchlorid wird in 20ml Wasser und 2 mol 2,5 N Natriumhydroxyd in einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Das Gemisch wird 15 Minuten auf 550C erhitzt, worauf es bis zur Raumtemperatur abgekühlt und dreimal mit je 10 ml Chloroform extrahiert wird. Die Chloroformextrakte werden kombiniert und zur Trockene konzentriert; man erhält l-Methyl-2-mercaptomethyl-5 -nitroimidazol, das sich zur Herstellung von Carbamaten eignet.PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung von Nitroimidazolcarbamaten bzw. -thiocarbamaten der Formel EMI7.1 in der A und M Sauerstoff oder Schwefel, Alkyl oder substituiertes Alkyl bedeutet, wobei der erwähnte Substituent Hydroxy, Oxo, Alkenyl, Alkanoyloxy, Phenylalkanoyloxy, Alkoxy, Phenylalkoxy, Carboxy, Carboalkoxy, Carbophenylalkoxy, Carbamoyl, Alkylcarbamoyl, Phenylalkylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl Cyan, Halogen, Alkylthio, Phenylalkylthio, Alkylsulfinyl, Phenylalkylsulfinyl, Phenylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Phenylalkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Dialkylamino oder Carbamoyloxy ist;; R3 Wasserstoff, Alkyl oder substituiertes Alkyl, wobei der Alkylsubstituent Halogen, Alkoxy, Oxo, Benzoyl, Carboalkoxy, Carbophenylalkoxy, Alkanoyloxy, Phenylalkanoyloxy, Alkylthio, Phenylalkylthio, Dialkyldithiocarbamoyl, Diphenylalkyldicarbamoyl, Diphenyldithiocarbamoyl, Dialkylamino, Diphenylalkylamino, heterocyclisches Alkyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl ist; ferner Phenyl, Alkanoyl, Phenylalkanoyl, Aroyl, Cyanacetyl, Alkenoyl, Halogensulfonyl oder Dihalogenphosphoryl bedeutet; Q Niederalkylen, Niederalkenylen oder Phenylniederalkylen ist; W Nitro, Cyan, Phenyl oder Wasserstoff; und P Wasserstoff oder Nitro bedeutet, aber mindestens eine der Gruppen W und P Nitro ist, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel EMI7.2 mit einer Verbindung der Formel R3-N=C=M oder R3-M-CgN IIIa IIIb umgesetzt wird.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in welcher Rt Hydroxyalkyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass die A1- kyl-, Alkanoyl- und Alkoxygruppen 1-5 C-Atome im Alkylrest aufweisen und die erhaltenen Verbindungen, in denen der Rest Rt eine Alkanoyloxyalkylgruppe ist, mit einer Base hydrolysiert werden.2. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel EMI7.3 bei der R1 Alkyl oder substituiertes Alkyl, wobei der erwähnte Substituent Hydroxy, Oxo, Alkenyl, Alkanoyloxy, Phenylalkanoyloxy, Phenylalkoxy, Alkoxy, Carbophenylalkoxy, Carboalkoxy, Cyan, Alkylthio, Phenylalkylthio, Alkylsulfinyl, Phenylalkylsulfinyl, Phenylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Phenylalkylsulfonyl, Phenylsulfonyl oder Halogen bedeutet, ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel EMI8.1mit einem Mol Cyansäure pro Mol Imidazol umgesetzt wird.3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass die erhaltene Nitroimidazolcarbamate mit einer Säure in die entsprechenden Säureadditionssalze übergeführt werden.4. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-diaminophos- phoryl- oder N-aminosulfonylcarbamaten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, in der R3 Halogensulfonyl oder Dihalogenphosphoryl ist, mit Ammoniak oder einem gegebenenfalls substituierten Amin umsetzt.PATENTANSPRUCH II Anwendung des Verfahrens gemäss Patentanspruch I zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI8.2 in der R1 Alkyl oder substituiertes Alkyl, wobei der erwähnte Substituent Hydroxy, Oxo, Alkenyl, Alkanoyloxy, Phenylalkanoyloxy, Phenylalkoxy, Alkoxy, Carbophenylalkoxy, Carboalkoxy, Cyan, Alkylthio, Phenylalkylthio, Alkylsulfinyl, Phenylalkylsulfinyl, Phenylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Phenylalkylsulfonyl, Phenylsulfonyl oder Halogen bedeutet, ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel EMI8.3 mit mindestens zwei Mol Cyansäure pro Mol Imidazol umgesetzt wird.
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