DE2505297C3 - Verfahren zur Herstellung von in 2- und 6-Stellung des Phenylkerns substituierten 2-Phenylamino-2-imidazoun-Derivaten - Google Patents

Description

(Ib)

in der Ri und R2 unabhängig voneinander je ein Chlor- oder Bromatom oder eine Methylgruppe und R₃ ein Wasserstoffatom oder den Rest R₄ bedeutet, wobei R4 einen Benzoylrest darstellt, der durch einen Alkylrest mit 1 oder 2 C-Atomen substituiert sein kann, und von deren Salzen aus einem substituierten Anilin und einem Imidazolinderivat, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Anilinderivat der allgemeinen Formel ii

NH,

(H)

in der Ri und R2 wie oben definiert sind, mit l-Benzoyl-imidazolidin-2-onen der allgemeinen Formel III

I! r

(III)

R₄ N

NH

in der R4 wie oben definiert ist, in Gegenwart von mindestens 2 Mol Phosphoroxychlorid pro Mol des eingesetzten Anilinderivals der Formel II bei Temperaturen von Raumtemperatur bis maximal der Siedetemperatur des Phosphoroxychlorids umsetzt, und das nach Abtrennen des überschüssigen Phosphoroxychlorids anfallende Zwischenprodukt in der Kälte mit Wasser oder einem Wäßrig alkalischen Medium hydrolysiert, worauf gewünschtenfalls in den dabei erhaltenen Verbindungen der Formeln Ia bzw. Ib mit der Bedeutung R₃ gleich R₄ der Benzoylrest durch Behandlung mit Alkoholen, Säuren oder alkalisch reagierenden Verbindungen abgespalten und die erhaltenen Verbindungen der Formeln Ia bzw. Ib als freie Basen oder Salze mit anorganischen oder organischen Säuren isoliert werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß pro Mol Anilinderivat der Formel II mehr als 3 Mol Phosphoroxychlorid eingesetzt werden.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in überschüssigem Phosphoroxychlorid als Lösungsmittel durchgeführt wird.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Abspaltung der Benzoylgruppe Rf in Verbindungen der Formel I mit R₃ gleich R₄ mit niedrigen, aliphatischen, primären Alkoholen unter Erwärmen vorgenommen wird.

5. Verfahren zur Herstellung von denjenigen Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia bzw. Ib, in denen R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das nach Abdampfen des überschüssigen Phosphoroxychlorids zurückbleibende Zwischenprodukt unmittelbar der Abspaltung der Benzoylgruppe R₄ mittels Alkoholen, Säuren oder alkalisch reagierenden Verbindungen unterworfen wird.

Aus den österreichischen Palentschriften 2 48 428,

3¹J 2 50 344 und 2 50 345 ist bekannt, daß 2-Arylamino-2-imidazolinderivate, insbesondere die Verbindung 2-(2',6'-Dichlorphenylamino)-2-imidazclin eine ausgeprägte hypotensive Wirkung besitzen, die mit einer sedativen Wirkung gepaart ist.

Aus der belgischen Patentschrift 7 41 947 sind ferner N-Aroylderivate dieser 2-AryIamino-2-imidazoIinderivate, z. B. das 2-[N-Benzoyl-(2',6'-dichlorphenyl)-amino]-2-imidazolin bekanntgeworden, die ebenfalls diese hypotensive und gleichzeitig sedierende Wirkung

4¹J zeigen.

Zur Herstellung dieser 2-Ary!amino-2-imidazolinderivate, vor allem des 2-(2',6'-DichIorphenylamino)-2-imidazolins, benützte man bisher in erster Linie Verfahrenswege, die auf der Kondensation von

">o Äthylendiamin mit solchen Abkömmlir\gen entsprechend substituierter Aniline beruhten, in denen die Aminpgruppe vorher in eine Thioharnstoff-, Isothiuronium-, Guanidin- oder Isocyaniddihalogenidgruppe übergeführt worden war. (Siehe die österreichischen

« Patentschriften 2 48 428. 2 50 344 und 2 50 345 bzw. 2 78 000,2 78 776 und 2 84 838.)

Diese Verfahren haben aber alle den Nachteil, daß nur relativ niedrige Ausbeuten erzielbar sind, wobei außerdem noch in vielen dieser Verfahren eine

ω unangenehme Entwicklung schwefelhaltiger Gase wie z, B. H2S in Kauf genommen werden muß.

Sie haben ferner miteinander gemeinsam, daß der Imidazolinrest erst durch Ringschluß nach Kondensa* tion mit dem Anilinderivat gebildet wird. Die bisher bekanntgewordenen Versuche, den Anilinrest in den vorgebildeten Imidazolinrest einzuführen (vgl. Bull. Soc. Chim. France, Jahrgang 1961, S.2114-2126), lieferten zwar bei Einsatz des unsubstituierten Anilins ein

brauchbares Ergebnis. Schon die Umsetzung des Dimethylanilins gelingt aber nur in einer Ausbeute von 5,5%.

Für 2-AΓylamino-2-imidazoΓmderivate_t die im aromatischen Kern ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder eine Cyangruppe und außerdem eine Methyl- oder Methoxygruppe tragen, nicht aber für 2,6-DichIoraryI-2-imidazoline ist auch die Herstellung durch Umsetzung der entsprechend substituierten Aniline mit Alkylmerkaptoimidazolin oder Bis-(2-oxo-l-imidazolidinyl)-phosphinchlorid möglich, siehe dazu die österreichische Patentschrift 2 66 826. Eine Ausbeute ist zu diesen Verfahren nicht angegeben. Im Falle der Umsetzung mit Alkylmerkaptoimidazolin ist ferner eine während der Reaktion auftretende Merkaptanabspaltung als Nachteil zu werten.

Die N-Aroylderivate der 2-AryIamino-2-imidazolinderivate sind gemäß belgischer Patentschrift 7 41 947 nur über die Aroylierung der freien 2-Arylamino-2-imidazoline mit den entsprechenden Säurechloriden zugänglich.

Es konnte nun gefunden werden, daß sich 2-Ary!arnino-2-imidazoIine wesentlich einfacher und wirtschaftlicher und in ungleich besseren Ausbeuten durch Umsetzung der entsprechend substituierten Aniline mit l-AroyI-imidazolidin-2-onen und anschließende Neutralisation bzw. Verseifung der entstehenden Zwischenprodukte herstellen lassen, wenn in Gegenwart von Phosphoroxychlorid gearbeitet wird. Die nach Neutralisation des sauren Reaktionsgemisches anfallenden Zwischenprodukte sind Aroylderivate dieser 2-AryIamino-2-imidazoIine, die mit den in der belgischen Patentschrift 7 41 947 beschriebenen Aroylderivaten, wie unter anderem durch Mischschmeizpunkt beweisbar, nicht identisch sind, sondern den Aroykest an einem Imidazolinstickstoff tragen. In diesen in reiner Form anfallenden Aroylderivaten läßt sich der Aroylrest sehr leicht durch Verseifung abspalten, wobi die 2-Arylamino-2-imidazoline in besonders reiner Form anfallen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von in 2- und 6-Stellung des Phenylkerns substituierten 2-PhenyIamino-2-imidazolin-Derivaten der allgemeinen Formeln Ia bzw. Ib

(Ia)

R,	2	\	Rj	N I	// \	N N -
,J \ ';	R,			H		I
!				R.i
		H 1
		I N
N	<
		N I
		I R,

(Ib)

in der Ri und R2 unabhängig voneinander je ein Chloroder Bromatorri öder eine Methylgruppe und R3 ein Wasserstöffatom oder den Rest R4 bedeutet, wobei R4 einen Benzoylrest darstellt, der durch einen Alkylrest mit 1 oder 2 C-Atomen substituiert sein kann und von deren Salzen aus einem substituierten Anilin und einem Imidazolinderivat, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Anilinderivat der allgemeinen Formel U

NH,

(H)

in der Ri und R2 wie oben definiert sind, mit l-Benzoylimidazolidin-2-onen der allgemeinen Formel ΙΠ

Il c

(im

R₄-N

NH

in der R4 wie oben definiert ist, in Gegenwart von mindestens 2 Mol Phosphoroxychlorid pro MoI des eingesetzten Anilinderivats der Formel II bei Temperaturen von Raumtemperatur bis maximal der Siedetemperatur des Phosphoroxychlorids umsetzt, und das nach

jn Abtrennen des überschüssigen Phosphoroxychlorids anfallende Zwischenprodukt in der Kälte mit Wasser oder einem wäßrig alkalischen Medium hydrolysiert, worauf gewünschtenfalls in den dabei erhaltenen Verbindungen der Formeln Ia bzw. Ib mit der

J5 Bedeutung Ri gleich R4 der Benzoylrest durch Behandlung mit Alkoholen, Säuren oder alkalisch reagierenden Verbindungen abgespalten und die erhaltenen Verbindungen der Formeln Ia bzw. Ib als freie Basen oder Salze mit anorganischen oder organischen Säuren isoliert werden.

In der Regel werden das Anilinderivat der Formel II und das l-Benzoylimidazolidin-2-on der Formel IH in etwa äquimolaren Mengen eingesetzt. Es ist auch möglich, jeweils einen der Reaktionspartner in gerin-

4^r, gern Überschuß, beispielsweise von etwa 10 bis 20%, bezogen auf die Menge des anderen Reaktionspartners, anzuwenden. Auch bei einem erheblich größeren Überschuß verläuft die Reaktion prinzipiell in gleichem Sinne, doch muß mit gewissen Ausbeuteverlusten,

>o beispielsweise einer Verminderung der Ausbeute auf runci 75%. wegen platzgreifender Nebenreaktionen, gerechnet werden.

Zweckmäßigerweise werden pro Mol Anilinderivat der Formel II mindestens 3 Mol Phosphoroxychlorid

5^r> eingesetzt, weil dann optimale Reinheit der Endprodukte der Formel I erzielt wird. Besonders bevorzugt ist die gleichzeitige Verwendung von Phosphoroxychlorid als Lösungsmittel für die Reaktionspartner. Es kann aber auch in inerten organischen Lösungsmitteln, beispiels-

bo weise in Chlorkohlenwasserstoffen, als Reaktionsmedium gearbeitet werden.

Nach beendeter Umsetzung wird zweckmäßigerweise das überschüssige Phosphoroxychlorid entfernt, was bevorzugt durch Abdestillieren geschieht Der saure

Eindampfrückstand enthält darin ein phosphorhaltiges Zwischenprodukt, das in den meisten Fällen kristallisiert Und bei Behandlung mit Wasser in der Kälte, z. B. Eiswasser, rascher noch mit wäßrig alkalischen

Medien, wie ζ. B. Natriumearbonatlösungen oder verdünnter Natronlauge, zu Verbindungen der Formel I hydrolysiert wird, in denen R3 die Bedeutung Hi besitzt Diese milde Hydrolyse kann sowohl durch direkte Zugabe des wäBrigen Mediums zum Eindampfrückstand oder auch durch Auflösen desselben in einem organischen Lösungsmittel wie z. B. Methylenchlorid und Behandeln der Lösung mi» gegebenenfalls eisgekühltem Wasser oder alkalischen Lösungen erfolgen.

Die Abspaltung der Benzoylgruppe zwecks Herstellung von Verbindungen der Formel I gelingt sowohl mit Säuren, und zwar Mineralsäuren oder organischen Säuren, wie z. B. Essigsäure, als auch mit alkalisch reagierenden Aguitien, wie Natronlauge, Kalilauge, Soda, Ammoniak, primären, sekundären oder tertiären Aminen, wie Alkylaminer,, z. B n-Butylaminen, Äthanolamin, Benzylamin oder Piperidin oder Alkalialkoholaten. Dabei kann in manchen Fällen das zur Spaltung verwendete Mittel ohne Verwendung eines Lösungsmittels einwirken, z. B. bei Spaltung mit verdünnten Säuren oder Laugen oder mit organischen Aminen. In Fällen, wo das spaltende Mittel fest ist oder sich dir. Verbindung der Formel I bzw. Ia mit R₃ gleich R4 zu wenig löst, empfiehlt sich der Zusatz eines geeigneten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels. In den meisten Fällen empfiehlt es sich, die Verseifung in der Wärme, z. B. bei Temperaturen zwischen 60 und 120⁰C, zweckmäßigerweise bei Siedetemperaturen des Reaktionsmediums, durchzuführen, um allzu lange Reaktionszeiten zu vermeiden. Die Erhitzungsdauer beträgt dann meist mehr als 1 Stunde, zweckmäßigerweise mehrere Stunden.

Überraschenderweise hat sich gezeigt, daß die Abspaltung des Benzoylrestes mit niedrigen aliphatischen Alkoholen, und zwar vorzugsweise mit primären Alkoholen, möglich ist und besonders günstig verläuft. In der Regel empfiehlt es sich, die Benzoylverbindungen in dem Alkohol zu lösen und unter Rückfluß zu kochen. Die Spaltung ist bei dieser Arbeitsweise sehr schonend, die Ausheute beträgt über 90%, und es entstehen praktisch keine Nebenprodukte.

Will man Verbindungen der Formel I mit der Bedeutung R3 = Wasserstoff herstellen, ist es auch möglich, die Spaltung des phosphorhaltigen Zwischenproduktes und die Verseifung der daraus resultierenden Benzoy'verbindung der Formel I in einem Arbeitsgang durchzuführen. In diesem Fall wird das überschüssige Phosphoroxychlorid vom Reaktionsprodukt der Kondensation durch Abdestillieren entfernt, worauf dann unmittelbar das spanende Agens, z. B. ein Alkohol, zugesetzt und erhitzt wird. Das nach erfolgter Spaltung und Ve^rseifung erhaltene Endprodukt wird trotzdem völlig rein gewonnen, und die Gesamtausbeute, bezogen auf das Anilinderivat der Formel II, kann dadurch noch erhöht werden.

Diese Einlopfreaktion hat sich speziell für die Herstellung des bekannten Wirkstoffes 2-(2',6'-Dichlorphenylamino)-2-imidazolin bewährt, der durch dieses neue Verfahren auf besonders günstige Weise zugänglich geworden ist.

Die Isolierung der Reaktionsprodukte der Formel 1 mit R₃ der Bedeutung Wasserstoff kann entweder direkt ils Base oder nach Ansäuern in Form von Salzen erfolgen, Wird z, B, die Abspaltung der Aroylgruppe mit Säuren durchgeführt, so fällt in vielen Fällen das Salz, i. B. das Hydrothlorid, aus der wäßrigen Lösung als Kristallisat aus und kann durch Abfiltrieren gleich in reinem Zustand erhalten werden.

Die Verbindungen der Formel I mit Rj mit der Bedeutung Rt, die bei der milden Hydrolyse in fester Form anfallen, sind einheitliche, gut kristallisierte Produkte, bei denen die Struktur schwer eindeutig bestimmbar ist. Auf Grund von IR-und NMR-Spekirum kann in jenen Fällen, die genau aufgeklärt wurden, angenommen werden, daß der Aroylresl an eines der beiden Stickstoffatome im Imidazolinring und nicht am Anilinstickstoff gebunden ist, im Gegensatz zu den ίο Benzoyl-Verbindungen, die im belgischen Patent 7 41 947 beschrieben sind und die den Aroylrest am Anilinstickstoff tragen.

Dabei ist die Möglichkeit, daß es sich um tautomere Verbindungen mit exocyclischer Doppelbindung handelt, nicht ganz auszuschließen.

Verbindungen, in denen R3 die Bedeutung R₄ besitzt und Ri und R2 Halogen bedeuten, besitzen außerdem interessante pharmakologische Eigenschaften.

Die ais Ausgangsmaterial verwendeten 1-BenzoyI-imidazolidin-2-one der Formel II! sind mit einigen wenigen Ausnahmen neu. Sie körnen durch Benzoylierung von Äthylenharnstoff erhalten wenden.

Das erfindungsgemäße Verfahren soll anhand folgender Beispiele näher erläutert werden.
Die in diesen Beispielen angegebenen NMR-Absorptiontii sind in <5- Werten angegeben.

Beispiel 1

jo 16,2 g 2,6-Dichloranilin und 20,92 g 1-Benzoyl-imidazolidin-2-on (10% Oberschuß) werden in 146 ml POCI₃ 70 Stunden bei 50⁰C gerührt. Das überschüssige POCl₃ wird im Vakuum abdestilliert und das zurückbleibende Kristallisat wird mit E1S/H2O versetzt und '/2 Stunde bei 0°C geschüttelt. Dann wird unter Eiskühlung mit 40%iger NaOH alkalisiert und die wäßrige Phase dreimal mit Chloroform extrahiert Die vereinigten CHC1₃-Phasen werden einmal gut mit 1 n-NaOH geschüttelt, mit H2O neutral gewaschen, übe» Na2SÜ4 getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft.

Der farblose Rückstand wird mit Cyclohexan heiß verrieben, auf Raumtemperatur gekühlt abgesaugt gewaschen und getrocknet.

Ausbeute an 1-BenzoyI-2-(2',6'-dichlorphenylamino)-

4-, 2-imidazolin 30,0 g, das sind 89,8% der Theorie. Zur Analyse wird aus Isopropanol umkristallisiert:

Fp.: 160-162⁰C
Analyse: Ci₆HnCI₂N₃O

Ber.: C 57.19. H 3.98. N 12,55, O 5,23, Cl 21.10:
gef.: C 57,4, H 4.1. N 12.4. O 5,2, Cl 20.8.

pKa. 4,01 (in 70%igem Methylcellosolve
bei Raumtemperatur)

UV: A = 237 nm(sh;e = 22 100) in Äthanol

IR: (KBr) 3310 cm ',1686 cm-',1656 cm-¹.
1612cm-',1579 cm '

NMR: (100 MHz₁CDCI₃):
bo 3,42 (2ri, angenähertes Triplett)

4,01 (2Hi angenähertes Triplett,
ca. 4,10 (m, breit, NM, tauscht
mit D₂O aus)

Das 2-[N-Benzoyl-(2',6'-dichlorpheny!)-amino]-2-imidazolin gemäli belgischer Patentschrift 7 41 947 besitzt ebenfalls einen Fp. von 160-161⁰C, die beiden Verbindungen besitzen aber einen Mischschmelzpunkt

von 134-j 43" C.

Die übrigen Kenndaten der Verbindung gemäß belgischer Patentschrift sind:

PKa-Wert: 6,i0(in70%igem Methylcellosolve
bei Raumtemperatur)

NMR: (100MHz,CDCI₃):3,66(s,4H),

6,43 (m, breit, NH, tauscht mit D₂O aus),
sind also ebenfalls deutlich verschieden.

Beispiel 2

12,0 g 1 -Benzoyl^-^'.ö'-dichlorphenylaminoJ^-imidazolin, hergestellt gemäß Beispiel 1, werden in 150 ml CH₃OH 6 Stunden am Rückfluß gekocht. Im Vakuum wird vollständig eingedampft, der gelbliche harzartige Rückstand wird in 30 ml Äthanol heiß gelöst, auf 0⁰C gekühlt, mit 10 ml 20%iger äthanolischer Salzsäure versetzt, 60 ml Äther zugefügt und 20 Minuten bei O⁰C stehengelassen. Das Kristaüisat wird nitriert, mit Äther gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 9,20 g an 2-(2',6'-Dichlorphenylamino)-2-imidazolin, das sind 963% der Theorie.

Die Substanz fällt analysenrein an.

Beispiel 3

81 g 2,6-DichloraniIin und 10,45 g l-Benzoyl-2-imidazolidin-2-on werden mit 73 ml POCI3 70 Stunden bei 50⁰C gerührt. Im Vakuum wird vollständig eingedampft, der Rückstand wird in 200 ml Methanol gelöst und 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Danach wird im Vakuum vollständig eingedampft, der Rückstand in 100 ml Äthanol in der Wärme gelöst, auf O⁰C gekühlt und die Lösung mit alkoholischer Salzsäure und 200 ml Äther versetzt. Nach Stehen bei 0⁰C wird filtriert, das Kristallisat mit Alkohol/Äther gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 12,0 g an 2-(2',6'-Dichlorphenylamino)-2-imidazolin · HCl, das sind
903% der Theorie, bezogen auf
2,6-Dichloranilin.

Das Material ist analysenrein.

Beispiel 4

16,2 g 2,6-Dichloranilin und 22,4 g 1-p-Toluyl-imidazolidin-2-on werden mit 146 ml POCI3, wie in Beispiel 1 beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet.

Ausbeute: 283 g an l-p-ToIuyl-(2',6'-dichlorphenylamino)-2-imidazolin, das sind 813% der Theorie.

Es wird zur Reinigung aus Isopropanol umkristallisiert:
Fp-: 172-175⁰C
Analyse: C17H15CI2N3O

Ber.: C 58,63, H 434, Cl 2036, N 12,06, 0 43;

gef.: C 58,8, H 4,6, Cl 20,2, N 11,9, 0 4,9.

pKa: 418 (in 70%igem Methylcellosolve
bei Raumtemperatur)

UV: A = 236 nm (sh, ε = 20 200) in Äthanol
IR: (KBr): 3310 cm-', 1689 cm-',
1650 cm-', 1620 cm-¹

NMR: (10OMHz₁CDCl₃):

3.48 (2H. angenähertes Triplett),
4,07 (2H, angenähertes Triplett)
ca. 4,20 (m, breit, NH, tauscht
mit D2O aus)

Das als Ausgangsmaterial Verwendete l-p_-ToIuyl-

imidazolidin^on wird durch Umsetzung von Äthyieriharnstoff mit p-Toluylchlorid in Anwesenheit von l^Phenyl^^dimethylpyrazol-S-on bei 120⁰C hergestellt. Fp.: 198 -207⁰C.

Beispiel 5

17,5 g l·p-Toluyl-(2',6'-dichloφhenylamino)-2-imidazolin werden mit 200 ml Methynol, wie in Beispiel 2 beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet.

Ausbeute: 13,0 g an 2-(2',6'-Dichlorphenylamino)-2-imidazolin · HCI, das sind
97,2% der Theorie; analysenrein.

Beispiel 6

2,5 g i -p- i oiuyi-(2^;,6'-dicniorpneny!amirio)-2-iiniuazolin werden in 50 ml 5%iger Essigsäure und 100 ml Dioxan 12 Stunden am Rückfluß gekocht. Danach wird zur Trockene eingedampft, mit Wasser digeriert und mit

4 n-NaOH alkalisch gestellt. Es wird dreimal mit Äther extrahiert, die ätherischen Phasen werden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen, über Na2SO< getrocknet und eingedampft. Aus dem farblosen kristallinen Rückstand wird wie üblich das Hydrochlorid bereitet.

Ausbeute: 1,45 g an 2-(2',6'-Dichlorphenylamino)-2-imidazolin · HCI, das sind
75,8% der Theorie; analysenrein.

Beispiel 7

3,24 g 2,6-Dichloranilin (20 Millimol) und 4,5 g l-m-Toluylimidazolidin-2-on (22 Millimol) werden in 40 ml POCI3 70 Stunden bei 50⁰C gerührt Dann wird im Vakuum bis zur Trockene eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und die resultierende Suspension etwa 1 Stunde mit Eis und Wasser heftig geschüttelt. Die wäßrige, stark sauer reagierende Lösung wird abgetrennt und die organische Phase mit Wasser gewaschen, die wäßrigen Extrakte werden vereinigt und mit gesättigter Sodalösung alkalisch gestellt, wobei ein farbloses Kristallisat anfällt. Dieses wird abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet Man erhält so 5,86 g praktisch reines 1 -m-ToIuyl-2-(2',6'-dichlorphenylamino)-2-imidazoIin in einer Ausbeute von 84,2% der Theorie, das zur Analyse aus Isopropanol umkristallisiert wird.

Fp.: 157-158° C

pKa: 4,02 (m 70%igem Methylcellosolve
bei Raumtemperatur)

¹JV: λ = 236 nm (sh, e = 18 700) in Äthanol
IR: (KBr)3430 cm"¹,1680 cm-', 1654 cm-'

NMR: (10OMHzXDCl₃):

3,48 (2H, angenähertes Triplett)
4,07 (2H, angenähertes Triplett)
ca. 4,2 (m, breit, N-H,
teilweise überlagert)

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-m-TohiylimidazoIidin-2-on wurde durch Acylierung des N,N'-Äthylenharnstoffes mit m-Toluylchlorid im absoluten Acetonitril erhalten.

Ausbeute: 86,9% Fp.: 128-129° C

Beispiel 8

4,48 g l-o-ToIuyl-imidazolidin-2-on werden mil 3,24 g 2,6-DichloraniIin und 30 ml POCl₃ 70 Stunden bei 50⁰C gerührt. Dann wird das überschüssige POCl₃ im Vakuum entfernt, der Rückstand in CH2CI2 suspendiert und die Suspension 1 Stunde mit Eiswasser geschüttelt. Die Phasen wpfden getrennt, die organische Phase wird mit Wasser gewüschen, die wäßrigen Phasen mit NaOH auf einen pH-Wert von 8-9 gestellt, das ausfallende Kristallisat abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Man erhält so 6,68 .g rohes l-o-Toluyl-2-(2',6'-dichIorphenyI-amino)-2-imidazolin (96,1% der Theorie) vom Fp. 176-177⁰C. Dieses wird zur Analyse aus i-Propanol umkristallisiert.

Fp.: 179-180° C

pKa: 3,85 (70%iges Methylcellosolve, Raumtemperatur)

UV: λ = 236 nm (sh, e = 13 150) in Äthanol
IR: (KBr)3355 cm-¹,1706 cm-', 1643 cm-'
NMR: (100 MHz₁CDCI₃):

3,94 (2H, angenähertes Triplett)

4,05 und ca. 4,20 (zusammen 3H,

davon 1H durch D2O austauschbar,

es bleibt m bei 4,05,2H).

Beispiel 9

5,02 g 2,6-Dibromanilin und 4,18 g 1-Benzoyl-imidazolidin-2 on werden mit 40 ml POCl₃ unter Rühren 75 Stunden bei 5O⁰C gehalten. Dann wird im Vakuum gut vom überschüssigen POCl₃ befreit, und der teilweise kristalline, gelblich gefärbte Rückstand wird mit Eiswasser unter Zusatz von so viel gesättigter Sodalösung, daß ein pH-Wert von 7-8 erreicht wird, etwa 30 Minuten digeriert Das erhaltene farblose Kristallisat wird abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet Man erhält so 8,23 g rohes l-Benzoyl-2-(2',6'-dibrompheny]amino)-2-imidazolin (das sind 97,6% der Theorie), die zur Reinigung aus Isopropanol umkristallisiert werden. Man erhält 6,30 g (74,7%) reines Produkt vom Fp. 193 -197° C.

pKa: 3,67 (in 70%igem Methylcellosolve bei Raumtemperatur)

UV: λ = 240 nm (sh, ε = 17 400)

λ = 290nm(sh,6 = 3660) Äthanol
IR: (KBr)3375 cm-', 1697 cm-', 1638 cm-'
NMR: (10OMHz₁CDCI₃):

3,49 (2H, angenähertes Triplett),

4,11 (2H, angenähertes Triplett),

ca. 4,05 (m, breit, n-H,
teilweise verdeckt).

Beispiel 10

2,83 g 2-Chlor-6-methyl-ani!in werden mit 4,18 g l-Benzoyl-imidazolidin^-on und 40 ml POCl₃ 70 Stunden bei 5O⁰C gerührt. Das überschüssige POCl₃ wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid versetzt und mit Eiswasser geschüttelt, wobei portionsweise 4 n-NaOH zugesetzt wird, bis ein pH-Wert von 8-9 erhalten bleibt. Dann werden die Phasen getrennt, die Methylenchloridphase mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 6,09 g öligen Rückstand, der mit Äther verrieben und einige Zeit bei Raumtemperatur belassen wird. Man erhält so 3,21 g (das sind 51,4% der Theorie) rohes l'Benzoyl-2-(2'-chlor-6'-methyl-phenyl-amino)-2-imidazolin. Es wird aus η-Hexan umkristallisiert, wobei analysenreines Produkt vom

Fp. 124-127°C erhalten wird.

UV: 234 nm(sh,e = 16 600)in Äthanol

IR: (K Br) 3415 cm-'(scharf), 1673 cm-',
1643 cm-'

NMR: (100 MHz₁CDCI₃):

3,37 (2H₁ angenähertes Triplett)
3,97 (2H, angenähertes Triplett)
4,70 (m, breit, N-H, mit
D2O austauschbar).

Beispiel 11

Analog, wie in den vorangegangenen Beispielen beschrieben, wird aus 2,6-Dimethylanilin, 1-Benzöylimidazolidin-2-on und einem Überschuß von POCI₃ l-Benzoy!-2-(2',6'-dimethylphenylamino)-2-imidazolin erhalten.

Fp. = 124-126⁰C

pKa: 6,79 (70%iges Methylcellosolve,
Raumtemperatur)

UV: λ = 228 nm (sh, ε = 16 600) in Äthanol
IR: 3415 cm-' (scharf), 1686 cm-', 1647 cm-', 1590 cm-'

NMR: (100 MHz, CDCI₃): 4H der Äthylengruppe ergeben ein annähernd zentrosymmetrisches Muster um 3,74 mit folgenden peaks:
3,49,3,51,3,55,3,57,3,59,3,65,3,68 und
3,79,3,83,330,332,3,96,3,99.

Das mit D2O austauschbare N-H liegt bei ca. 7,7 und wird voii den Aromatenkomponenten verdeckt

Claims (1)

1. Patentansprüche;

   I. Verfahren zur Herstellung von in 2- und
   6-SteIJung des Phenylkerns substituierten 2-Phenylamino-2-imidazolin-Derivaten der allgemeinen Formeln Ia bzw. Ib

   (Ia)