DE2849537A1

DE2849537A1 - Substituierte 5-(2-imidazolin-2-yl)- aminopyrimidine und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2849537A1
Application number: DE19782849537
Authority: DE
Inventors: Ben Dr Armah; Erich Dipl Chem Dr Cohnen; Wolfgang Dipl Chem Dr Fleck; Wolfgang Dipl Chem Dr Stenzel
Original assignee: Beiersdorf AG
Current assignee: Lilly Pharma Produktion GmbH and Co KG
Priority date: 1978-11-15
Filing date: 1978-11-15
Publication date: 1980-05-22
Also published as: JPS6354714B2; DE2849537C2; JPS5592383A; ZA796148B; BE880042A

Description

Beiersdorf Aktiengesellschaft
Hamburg Substituierte 5-(2-Imidazolin-2-yl)-aminopyrimidine und Verfahren zu deren Herstellung Gegenstand der Erfindung sind neue substituierte 5-(2-Imidazolin-2-yl)-aminopyrimidine der allgemeinen Formel (I) in der R , R2 und R', die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkoxy- oder Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R4 ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische oder aromatische Acylgruppe bedeuten, deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten.
Die erfindungsgemäßen Substanzen und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften. Insbesondere zeichnen sie sich durch eine blutdrucksenkende Wirkung aus. Sie erzeugen nach peroraler Applikation im Dosisbereich von 1 - 30 mg/kg an renal und spontan hypertensiven Ratten eine lang anhaltende Blutdrucksenkung. Die Dosierung beim Menschen beträgt etwa 1 - 10 mg pro Tag. 3evorzugt werden Verbindungen, die mindestens in 4- bzw. 6-Stellung des Pyrimidinrests substituiert sind.
Die Verbindungen kennen als solche oder in Form ihrer Säureadditionssalze, gegebenenfalls mit geeigneten festen oder flüssigen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln Cebräuchlicher Art vermischt, zur Herstellung von Lösungen für Injektionszwecke und insbesondere von peroral zu verabreichenden pharmazeutischen räparaten, wie Dragees, Tabletten oder Liquida, verwendet werden. Ceeignete Trägerstoffe sind beispielsweise £Xilchzucker (Lactose), Gelatine, Maisstarke, Stearinsäure, Methanol, Fropylenglykol, äther des Tetrahydrofurfurylalkohols und Wasser.
Die neuen VerbindunOen der allgemeinen Formel (I) können nach folgenden Verfahren hergestellt werden: a) Lurch Umsetzung der entsprechenden S-Alkylisothiuronium-Salze der allgemeinen Formel (II) in der R1, R2, R3 und R5 die obengenannte Bedeutung haben mit Äthylendiamin in an sich bekannter Weise. Diese Umsetzung kann beispielsweise durch mehrstündiges Erhitzen der beiden Komponenten in Lösungsmitteln wie Alkoholen, vorzugsweise Methanol, erfolgen. Bevorzugt werden -Methylisothiuroniumsalze.
Die auf diese Weise erhältlichen erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen R4 ein Vasserstoffatom bedeutet, können in üblicher Weise zur Einführung des Substituenten R4 mit einem Acylierungsmittel umgesetzt werden und man erhält die neuen Imidazol-1-Acylderivate. Als Acylierungsmittel kennen Säureanhydride und Säurechloride in Gegenwart von 3asen wie z.B.
Pyridin verwendet werden. Auf diese Weise lassen sich beispielsweise Formyl-, Acetyl-, Fropionyl- oder utyrylgruppen einführen, die auch einen aromatischen Substituenten wie die Fhenylgruppe besitzen können. Bevorzugt wird die Acetylgruppe.
rie Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) werden nach üblichen Verfahren aus entsprechenden bekannten 5-Aminopyrimidin-Derivaten der allgemeinen Formel (III) hergestellt, in der R1, R2 und R³ die obengenannte Bedeutung haben: Die Verbindungen der Formel (III) können mit Benzoylisothiocyanat, das aus Ammoniumthiocyanat und Benzoylchlorid erhältlich ist, zu den entsprechenden 3enzoylthioharnstoffen umgesetzt und diese zu den Pyrimidylthioharnstoffen der Formel (V), in der R1, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung haben, hydrolysiert werden: Die Verbindungen der Formel (V) können dann mit Methyljodid oder anderen Nethylierungsreagenzien zu den S-Methylisothiuroniumsalzen der Formel (II) umgesetzt werden.
Die Bildung der Pyrimidyl-benzoylthioharnstoffe erfolgt zweckmäßigerweise aus Ammoniumthiocyanat, Benzoylchlorid und dem Aminopyrimidin in einem Lösungsmittel unter Erwärmung, und zwar vorzugsweise in siedendem Aceton. Die erhaltenen Thioharnstoffderivate werden dann zur Abspaltung des 3enzoylrests beispielsweise in Gegenwart von Basen gegebenenfalls unter vrwärmung hydrolysiert. Gut geeignet ist verdünnte Natronlauge.
Die auf diese Weise gewonnenen substituierten Pyrimidyl-Thioharnstoffe werden anschließend z.3. in Aceton suspendiert und mit Methylierungsmitteln, vorzugsweise Methyljodid, in das Isothiuroniumåodid überführt. Vorzugsweise erfolgt die Reaktion in siedendem Aceton.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch nach folgendem Verfahren erhältlich: b) Durch Umsetzung von 5-Aminopyrimidinen der allgemeinen Formel (III) in der R1, R2 und R3 die obengenannte 3edeutung haben, mit 1-Acylimidazolidin-2-onen der allgemeinen Formel (IV) in der R6 eine aliphatische oder aromatische Acylgruppe bedeutet.
Geeignete Acylreste R6, die zu solchen erfindungsgemäßen Verbindungen führen, in denen R4 den selben Substituenten darstellt, sind bei Verfahren a) für R4 angegeben.
Die Reaktion wird in Gegenwart von Phosphoroxidtrichlorid bei Temperaturen von 200G bis zur Siedetemperatur des Phosphoroxidtrichlorids durchgeführt. Die Reaktionszeiten liegen zwischen 3 und 70 Stunden. Yorzugsweise verwendet man einen überschuß des Phosphoroxidtrichlorids, das dann gleichzeitig als Lösungsmittel dient. Es können aber auch inerte organische Lösungsmittel verwendet werden. Wird das Phosphoroxidtrichlorid allein eingesetzt, sind Reaktionszeiten von etwa 50 Stunden und Temperaturen von etwa 50°C günstig. Das Umsetzungsprodukt wird nach Entfernen des überschüssigen Phosphoroxidtrichlorids mit Wasser oder in wäßrigem alkalischen Medium, beispielsweise Natriumcarbonatlösung oder Natronlauge, vorzugsweise bei niedriger Temperatur, in die erfindungsgemäßen Acylderivate überführt.
Zur Herstellung der erfindungsgemäPen Verbindungen, in denen R ein Wasserstoffatom ist, läßt sich die Acylgruppe sowohl mit Mineralsäuren und organischen Säuren wie Essigsäure als auch mit alkalischen Reagenzien wie Natronlauge, Natriumcarbonat, Alkalialkoholaten oder Aminen abspalten. Es ist auch möglich, die Acetylgruppe besonders schonend durch Erwärmen mit Wasser oder aliphatischen Alkoholen, vorzugsweise Methanol, zu entfernen.
Halogensubstituenten des Pyrimidinrests der neuen Verbindungen lassen sich mit Alkoholen oder Alkoholaten bei Temperaturen zwischen OOC bis zur Siedetemperatur des Alkohols in Alkoxygruppen umwandeln. Dabei können äe nach Art der Reaktionsbedingungen entweder ein oder auch mehrere Halogenatome gegen die entsprechende Alkoxygruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen ausgetauscht werden. Gleichzeitig ist eine Abspaltung der Acylgruppe möglich. Bevorzugt führt man die Umsetzung mit Alkoholen oder verdünnten Alkoholatlösungen bei I'aumtemperatur oder erhöhter Temperatur durch. Gut geeignete Alkohole sind solche mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen wie Methanol und Äthanol.
Vorzugsweise können auf diese Weise Verbindungen der Formel (I), in denen R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkoxy- oder Alkylgruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, R2 eine Alkoxygruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkoxy- oder Alkylgruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen und R4 ein Wasserstoffatom bedeutet, hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (I) als Ausgangsverbindungen verwendet werden, in denen R1 ein Halogen- oder Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, R2 ein Halogenatom, R3 ein Wasser stoff- oder Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen und R4 eine Acylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet.
Die folgenden 3eispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung: 3eispiel 1 4,6-nimethoxy-5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin In eine Lösung von 12,9 g Ammoniumthiocyanat in 120 ml absolutem Aceton läßt man zunachst 25,3 g 3enzoylchlorid langsam zutropfen, erhitzt 5 Minuten unter Rückfluf und tropft dann noch 27 g 5-Amino-4,6- dimethoxypyrimidin gelöst in 50 ml Aceton hinzu. Man kocht eine Stunde lang weiter unter Rückfluß, lä3t abkühlen und trägt das Gemisch in 1,5 1 wasser ein. tnschlienend wird mit Chloroform extrahiert über Magnesiumsulfat getrocknet, das Chloroform abdestilliert, der Rückstand mit Äther verrieben und abgesaugt.
Ausbeute: 34 g (61 ,) N-Benzoyl-N'-(4,6- dimethoxy-5-pyrimidyl)-thioharnstoff, Schmp. 193°C.
34 g des N-Benzoylthioharnstoffs werden in 30 ml 10%iger NaOH 5 Minuten gekocht. Nach dem Abkühlen wird mit konz. HCl angesäuert und mit 15%iger wäßriger NH3-Lösung auf pH 9 eingestellt. Die ausfallenden Kristalle werden abgesaugt und mit Wasser gewaschen Es werden 16 g (70 56) N-(4,6-Dimethoxy-5-pyrimidyl)-thioharnstoff erhalten, Schmp. 210°C.
16 g dieses Thioharnstoff-Derivats werden in 3 1 Aceton suspendiert und mit 25,5 g Methyljodid versetzt. Das Gemisch wird eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenden Kristalle abgesaugt, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält 20 g (75 «) N-(4,6-Dimethoxy-5-pyrimidyl)-S-methylisothiuroniumjodid, Schmp. 215°C.
Eine Lösung von 10,7 g des erhaltenen Isothiuroniunjodids in 50 ml Methanol wird in eine siedende Lösung von 3,5 g Äthylendiamin in 10 ml Methanol getropft. Dann wird das Reaktionsgemisch 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen scheiden sich Kristalle ab. Man saugt ab, nimmt den Rückstand in Wasser auf, stellt mit Alkali auf pH 12 ein und extrahiert mit Chloroform. Danach wird die organische Phase getrocknet und eingeengt. Man erhält 3,1 g (46 -,o) 4,6-Dimethoxy-5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin, Schmp. 230°C.
Beispiel 2 4,6-Diäthoxy-5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin Analog Beispiel 1 wird aus 5-Amino-4,6- diäthoxypyrimidin über N-Benzoyl-N'- (4,6- diäthoxy-5-pyrimidyl )-thioharnstoff (Schmp. 162°C) N-(4,5- Diäthoxy-5-pyrimidyl)-thioharnstoff (Schmp. 21200) erhalten. Dieser wird zum N-(4,6-Diäthoxsr-5-pyrinidyl)-S-methyl-isothiuroniunjodid (Schmp. 1530C) methyliert und liefert mit Äthylendiamin 4,6-Diäthoxy-5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin, Schmp. 176-177°C.
Beispiel 3 2,4-Dimethoxy-5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin Analog Beispiel 1 wird aus 5-Amino-2,4- dimethoxypyrimidin über N-Benzoyl-N'-(2,4- dimethoxy-5-pyrimidyl)-thioharnstoff (Schmp. 182°C) N-(2,4-Dimethoxy-5-pyrimidyl)-thioharnstoff (Schmp. 175°C) erhalten. Dessen Methylierung liefert N-(2,4-Dimethoxy-5-pyrimidyl)-S-methyl-isothioroniumjodid (Schmp.
66°C), welches mit Äthylendiamin 2,4-Dimethoxy-5-(2-inidazolin-2-yl)aminopyrimidin ergibt, Schmp. 194-195°C.
Beispiel 4 4,6-Dichlor-2-methyl-5-(1-acetyl-2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin 20 g 5-C,ino-4,6-diclor-2-methylyrimidin , 15 g 1-Acetyl-2-imidazolidin-2-on und 200 ml Phosphoroxidtrichlorid werden 48 Stunden bei 500C gerührt. Das überschüssige Phosphoroxidtrichlorid wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird dann in Eiswasser gegeben und mit Kaliumcarbonat neutralisiert. hnschließend extrahiert man mit Chloroform, dampft die Chloroformlösung ein und kristallisiert den Rückstand aus 700 ml Methanol-Essigester (1 A 1) um und erhält 16,5 g (52 ) 4,6-Dichlor-2-methyl-5-(1-acetyl-2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin, Schmp. 2570C.
Beispiel 5 4-Chlor-6-methoxy-2-methyl-5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin 10,0 g 4,6-Dichlor-2-methyl-5-(1-acetyl-2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin werden in 400 ml Methanol 48 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird eingeengt und der Rückstand mit warmem Tetrahydrofuran verrieben. Die Fristalle werden aus Isopropanol/ Äther umkristallisiert. Man erhält 6,4 g (80 ;) 4-Chlor-6-methOxy-2-methyl-5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin als Hydrochlorid, Schmp. 1890C. Schmp. der Base: 217-219°C (Zers.) ¹H-NMR-Spektrum in DMSO-d6, W-Werte in ppm: 2.53 (s,CH3), 3.65 (s,N-CH2-CH2-N), 3.98 (s, OCH3), 9.66 (zweimal NH, deuterierbar) Beispiel 6 4-Chlro-6-äthoxy-2-methyl-5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin 3,0 g 4,6-Dichlor-2-methyl-5-(<-acetyl-2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin werden bei Raumtemperatur in eine Lösung von 0,5 g Natrium in 10 ml Äthanol eingetragen. Anschließend erwärmt man 30 Minuten auf 7500, filtriert, engt das Filtrat ein, gibt den Rückstand auf Eiswasser und saugt die Kristalle ab. Nach Umkristallisation aus Nitromethan erhält man 1,2 g (45 %) 4-Chlor-6-äthOxy-2-methyl-5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin Schmp. 221°C.
Beispiel 7 4,6-Dichlor-5-(1-acetyl-2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin 15,0 g 5-Amino-4,6-dichlor-pyrimidin,13,8g 1-Acetyl-2-imidazolidin-2-on und 460 ml Fhosphoroxidtrichlorid werden 12 Stunden bei 500C gerührt. Das überschüssige Phosphoroxidtrichlorid wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird dann in Eiswasser gegeben und mit Kaliumcarbonat neutralisiert. Anschließend extrahiert man mit Chloroform, dampft die Chloroformlösung ein und kristallisiert den Rückstand aus Nitromethan um. Man erhält 4,6-Dichlor-5-(1-acetyl-2-imidazolin-2-yl) aminopyrimidin, Schmp. 22100.
3eispiel 8 4,6-Dichlor-5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin 4,0 g 4,6-Dichlor-5-(1-acetyl-2-imidazolin-2-yl)-amino pyrimidin werden in 0 ml 50%iger Essigsäure 2 Tage lang bei 6000 gehalten. Danach dampft man ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf und extrahiert mit Chloroform, wobei Xusgangsmaterial und Vebenprodukte abgetrennt werden. Anschließend wird die wäßrige rhase alkalisiert und das Reaktionsprodukt mit Chloroform extrahiert. Man dampft ein und erhält 1,4 g (41 %) 4,6-Dichlor-5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin, Schmp.
197-198°C.
Beispiel 9 4-Chlor-6-methoxy-5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin 3,5 g 4,6-Dichlor-5-(1-acet;y1-2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin werden in 30 ml ziege Natriummethylat-Lösung gegeben.
Nach 3 Stunden wird der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Nitromethan umkristallisiert. Man erhält 2,1 g 4-Chlor-6-methoxy-5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin, Schmp.
2120C.
Wie in den vorgenannten Beispielen beschrieben, wurden die Verbindungen 10 - 19 der allgemeinen Formel (I) dargestellt, die in folgender Tabelle zusammengefaßt sind: Beisp. Schmp. Darstellung Nr. R1 R² R³ R4 °C analog Beisp.
10 Cl H Cl Ac 192 4 11 Cl 9 Cl u 222 5 12 CH3 CH3 CH3 Ac 195 4 13 CH3 CH3 CH3 H 237 9 14 Cl CH3 Cl Ac 252 4 15 Cl CH3 Cl H 240 (Zers.) 9 16 OCH3 CH3 Cl H 225 7 17 OCH3 CH3 OCH3 H 220 18 OCH3 OCH3 CH3 H 241 (Zers.) 19 CH3 OCH3 CH3 Ac 180 20 CH3 OCH3 CH3 H 216

Claims

Patentansprüche 1. Substituierte 5-(2-Imidazolin-2-yl)-aminopyrimidine der allgemeinen Formel (I) in der pW, R² und R3, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkoxy- oder Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 4 ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische oder aronatische Acylgruppe bedeuten, sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur iterstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man S-Alkylisothiuroniumsalze der allgemeinen Formel (II) in der R1, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung haben und R5 eine Alkylgruppe, vorzugsweise die Methylgruppe und X ein Halogenatom bedeutet, mit Xthylendiamin umsetzt und den Imidazolinrest, wenn R4 eine Acylgruppe gemäß Anspruch 1 bedeutet, acyliert.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-Aminopyrimidine der allemeinen Formel (III) in der Iil R2 und R3 die obengenannte Bedeutung haben, mit ,-Acylimidazolidin-2-onen der allgemeinen Formel (IV) in der R6 eine aliphatische oder aromatische Acylgruppe gemäß R4 in Anspruch 1 bedeutet, zu 1-Acylimidazolinylaminopyrimidinen umsetzt und die Acylgruppe zur Herstellung der Verbindungen, in denen R4 ein Wasserstoffatom ist, abspaltet.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, in denen R4 ein Wasserstoffatom ist, dadurch gekennzeichnet, 4 K man die entsprechenden Verbindungen, in denen R ein Acylrest ist, mit anorganischen oder organischen Säuren, starken oder'schwachen Basen oder aliphatischen Alkoholen zur Abspaltung des Acylrests behandelt.
5. Verfahren zur-Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, bei denen mindestens einer der Substituenten 21, R2 oder R3 eine Alkoxygruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen gemäß Anspruch 1, die mindestens einen ßalogenrest besitzen, mit Alkoholen oder Alkalialkoholaten bei Temperaturen von 0t bis zur Siedetemperatur des Alkohols umsetzt und auf diese Weise einen oder mehrere der Halogensubstituenten durch Alkoxygruppen ersetzt.
6. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es eine oder mehrere der Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder deren verträgliche Salze und gegebenenfalls übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel enthält.