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Verfahren zur Herstellung neuer Pyrimidinverbindungen Die vorliegende
Erfindung ist auf ein Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinverbindungen gerichtet,
insbesondere von carboxymethylthiosubstituierten Pyrimidinen, welche als sehr geeignete
Zwischenprodukte für die Synthese von Pyrimidinderivaten von therapeutischer Bedeutung
dienen.
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Eine Hauptschwierigkeit bei der Synthese 2, 4-disubstituierter Pyrimidine
hinsichtlich Einführung verschiedener Gruppen in die 2- und 4-Stellungen des Pyrimidinringes
besteht in der fast äquivalenten Reaktionsfähigkeit von in diesen Stellungen substituierten
Ausgangsverbindungen (Johnson und Hilbert, Journal of the American Chemical Society,
52, zzj2, 1930; C. Levenue und Bass, TheNucleic Acids, New York, 1931, S.71). Gegenstand
der Patente 831 994 und 831995 sind Verfahren, in denen eine selektive Reaktionsfähigkeit
in diesen Stellungen des Pyrimidinrestes ausgenutzt wird, und zwar bei der Umsetzung
von 2, 4-Dithiopyrimidinen mit gewissen primären und sekundären Aminen, um die entsprechenden
2-Thio-4-aminopyrimidine zu bilden.
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Das Ziel der vorliegenden Erfindung geht dahin, neue und wertvolle
Derivate aus den 2-Thio-4-aminopyrimidinen des vorerwähnten Typs durch Umsetzungen
an der 2-Thiogruppe zu schaffen.
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Die vorliegende Erfindung umfaBt das Verfahren zur Herstellung neuer
2-carboxymethylthiosubstituierter
Pyrimidinverbindungen durch Behandeln
einer Verbindung der nachstehenden Formel (I) mit Chloressigsäure gemäß der untenstehenden
Reaktionsgleichung.
In dieser Formel ist R Wasserstoff oder ein Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest, welcher
durch Chlor, Brom oder eine A1ky1- oder Alkoxygruppen substituiert sein kann, wobei
der substituierte oder nichtsubstituierte Rest nicht mehr als 8 hohlenstoffatome
enthält, R, Wasserstoff oder ein Alkyl-, Aryl-, substituierter Aryl-, substituierter
Aralkyl-, Oxalkvl- oder Dialkylaminoalkylrest, welcher nicht mehr als 2o Iiohlenstoffati@me
enthält; R2 Wasserstoff oder ein blethylrest, oder R1 und R2 bilden zusammen den
Teil eines cyclischen Systems; R;3 hat die gleiche Bedeutung wie R und enthält nicht
mehr als ro Kohlenstoffatonre, oder R3 und R bilden zusammen den Teil eines cyclischen
Systems, mindestens einer der Substituenten R2 und R3 ist stets Wasserstoff. Das
2-Carboxymethylthio-4-aminopyrimidin II kann -entweder als solches oder in der Form
eines Salzes gewonnen werden.
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Das gewünschte 2 - Carboxymethylthio - 4 -aminc,# pyrimidinderivat
kann leicht gebildet werden durch bloßes Erhitzen des 2-Thiopyrimidinabkömmlings
mit Chloressigsäure unter geeigneten Bedingungen von Temperatur und Druck, die von
der Natur der 2-Thio-4-amirropyrimidinausgangsverbindung abhängen, bis die Reaktion
vollständig ist. Allgemein gesprochen scheidet sich das 2-Carboxymethylthioderivat
als eine freie Base aus, aber in Fällen, in welchen die 4-Aminogruppe tertiär ist,
wird das Produkt als ein Hydrochlorid gebildet. In den meisten Fällen werden die
Reaktionsteilnehmer in Gegenwart von Wasser zusammengemischt und unter Rückfluß
erhitzt, woraufhin sich das 2-Thio-4-aminopyrimidinderivat in der Lösung auflöst.
In einigen Fällen scheidet sich, nachdem Lösung eingetreten ist, das 2-Carboxymethylthiopyrimidinderivat
aus der noch kochenden Lösung ohne weitere Behandlung aus. Wenn das 2-Thio-4-aminopyrimidin
tertiär in bezug auf die Aminogruppe ist, so scheidet sich das 2-Carboxymethyltlrioderivat
oft als das Hydrochlorid aus. Das Produkt kann aus der Lösung durch Kristallisation
beim Stehenlassen gewonnen werden, oder die Lösung kann mit Eis oder sonstwie gekühlt
werden, um die Gewinnung des Produktes zu beschleunigen.
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Die neuen Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese
anderer Aminopyrimidinderivate. So werden z. B. die 2-Carboxymethylthiopyrimidinderivate,
welche gegenüber verdünnter Säure verhältnismäßig stabil sind, beim Erhitzen mit
konzentrierter Salzsäure quantitativ zu der entsprechenden 2-Oxypyrimidinverbindung
hydrolysiert. Die erhöhie Löslichkeit der neuen Derivate ermöglicht es, ihre Reduktion
zu 4-Aminopyrimidinen über Raney-Nickel-Katalysatoren mit höheren Ausbeuten zu bewirken,
als wenn die entsprechende 2-Thioverbindung verwendet wird.
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Die 2-Carboxymethyltliiopyrimidinderivate können leicht mit Ammoniak
oder einem Amin bei einer Temperatur von etwa 125 bis 130 behandelt werden, um den
Carboxymetlrylthiorest durch eine Aminogruppe zu ersetzen. Gewünschtenfalls kann
die Bildung des 2-Carboxyinetliylthiopyrimidinderivates in situ stattfinden, und
zwar dadurch, daß man die 2-Thio-4-aminopyrimidinverbindung mit Chloressigsäure
umsetzt und, nachdem Lösung eingetreten ist, das Reaktionsprodukt mit Ammoniak in
einem geschlossenen Rohr erhitzt und das Produkt gewinnt.
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Die folgenden Ausführungsbeispiele mögen die Erfindung im einzelnen
noch näher veranschaulichen. Ausführungsbeispiele 1. 1 g 2-Thio-4-tetradecylaminopyrimidin
und 0,5 g Chloressigsäure wurden mit 25 cm' Wasser am Rückfluß behandelt, bis die
Feststoffe in der Lösung aufgelöst waren. Dies erforderte einen Zeitraum von etwa
il/, bis 2 Stunden. Die wässerige Lösung wurde dann gekühlt, was feine Nadeln zum
Ausscheiden brachte, welche aus wässerigem Alkohol umkristallisiert wurden. Hierbei
ergab sich in nahezu quantitativer Ausbeute das 2-Carboxymethylthio-4-tetradecylaminopyrimidin
in Form feiner Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 118 bis ii9°.
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2. 5 g 2-Thio-4-anilinopyrimidin und 3 g Chloressigsäure (20°/0 1J`berschuß)
wurden unter Rückfluß mit 25 cm3 Wasser erhitzt, bis die Lösung eintrat. Wenn die
wässerige Lösung gekühlt wurde, kristallisierten 6,2 g des 2-Carboxymethylthio-4-anilinopyrimidines
mit einem Schmelzpunkt von i99° aus. Dies war praktisch eine quantitative Ausbeute
des theoretischen zu erwartenden Wertes.
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3. 1 g 2-Thio-4-aminopyrimidin und i g Chloressigsäure wurden in 5o
cm3 Wasser aufgelöst und die wässerige Lösung wurde zur Trockne eingedampft. Der
Rückstand wurde in 5 cm3 Wasser aufgelöst und mit 2-normal NaOH neutralisiert. Die
Lösung wurde filtriert und mit Essigsäure angesäuert, woraufhin 1,4 g des 2-Carboxymethylthio-4-aminopyrimidines
mit einem Schmelzpunkt von 22o° auskristallisierten, was 960/0 der theoretischen
Ausbeute entsprach.
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4. 1,5 g 2-Thio-6-methyl-4-aminopyrimidin wurden mit i g Chloressigsäure
in io cm3 Wasser erhitzt, bis
die Feststoffe in der Lösung aufgelöst
waren. Das 2-Carboxymethylthio-6-methyl-4-aminopyrimidin schied sich aus der Lösung
aus, während dieselbe noch kochte. Es wurde aus wässeriger Lösung in Form von Nadeln
mit einem Schmelzpunkt von 256° umkristallisiert.
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5. 1 g Thio-6-methyl-4-anilinopyrimidin wurde am Rückflußkühler mit
einer wässerigen Lösung von o,5 g Chloressigsäure in 5 cru3 Wasser behandelt, bis
die Base in Lösung ging. Die Rückflußbehandlung wurde für den Zeitraum einer halben
Stunde fortgesetzt und die Lösung mit Holzkohle behandelt, filtriert und gekühlt.
Das Produkt, welches sich abschied, wurde aus Wasser umkristallisiert und ergab
das 2-Carboxymethylthio-6-methyl-4-anilinopyrimidin in Form farbloser \adeln mit
einem Schmelzpunkt von 188 bis 189°.
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6. 2-Carboxymethy lthio-4-p-methoxyanilinopyrimidin wurde gemäß der
Arbeitsweise des vorhergehenden Ausführungsbeispieles hergestellt und in Form farbloser
Nadeln mit einem Schmelzpunkt von i i8 bis i i9° gewonnen.
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7. 1 g 2-Thio-5-methyl-4-anilinopyrimidin wurde mit einer Lösung von
o,5 g Chloressigsäure in 5 cm3 Wasser für den Zeitraum von 2 Stunden erhitzt. Wenn
die Lösung gekühlt wurde, schied sich das Produkt nicht aus, aber wenn die Lösung
auf 2 cm3 konzentriert und i cm3 konzentrierte Salzsäure zugesetzt wurde, so kristallisierte
das 2-Carboxymethylthio-5-methyl-4-anilinopyrimidinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt
von etwa 21o° in guter Ausbeute aus.
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B. 0,75 g 2-Thio-4-piperidinopyrimidin wurden am Rückflußkühler mit
einer wässerigen Lösung von 0,38 g Chloressigsäure in io cm3 Wasser behandelt, bis
die Lösung vollendet war. Die Lösung wurde filtriert und über Nacht stehengelassen,
woraufhin sich das 2-Carboxymethylthio-4-piperidinopyrimidinhydrochlorid in Form
von Prismen mit einem Schmelzpunkt von i99° ausschied.
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Wie oben bereits zum Ausdruck gebracht, sind die neuen erfindungsgemäß
erhältlichen Verbindungen wertvolle Zwischenglieder bei Herstellung anderer 2-substituierter
4-Aminopyrimidinderivate, da beiVerwendung von Carboxymethylthiogruppen enthaltenden
Pyrimidinabkömmlingen die Weiterumsetzungen nahezu quantitativ verlaufen im Gegensatz
zu den geringeren, bei Verwendung von 2-Thiopyrimidinderivaten erhaltenen Ausbeuten.
So liefert z. B. die Umsetzung von 2-Carboxymethylthio-6-methyl-4-namylaminopyrimidin
mit einer 300/jgen Ammoniaklösung in einem geschlossenen Rohr bei 13o bis 14o° 2-Amino-6-methyl-4-n-amylaminopyrimidin
in Form von Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 99°; von 2 - Carboxymethylthio - 4
- piperidinopyrimidinhydrochlorid mit Ammoniak in wässeriger Lösung leicht 2-Amino-4-piperidinopyrimidin
in Form von Blättchen mit einem Schmelzpunkt von etwa Z42°; von 2-Carboxymethylthio-6-methyl-4-aminopyrimidin
mit konzentrierter Salzsäure 2-Oxy-6-methyl-4-aminopyrimidin; und von 2-Carboxymethylthio-4-anilinopyrimidin
in wässeriger alkoholischer Lösung mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel
4-Anilinopyrimidin.
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Für die Arbeitsweisen zur Herstellung der zuletzt genannten vier Verfahrensprodukte
wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.