DE1190941B

DE1190941B - Verfahren zur Herstellung von bis-quartaeren Pyridiniumsalzen

Info

Publication number: DE1190941B
Application number: DEM46256A
Authority: DE
Inventors: Dr Phil Nat Habil Ar Dipl-Chem; Dr Rer Nat Ilse Hage Dipl-Chem; Dipl-Chem Dr-Ing Her Engelhard; Dr Rer Nat Norbert E Dipl-Chem
Original assignee: E Merck AG
Current assignee: Merck KGaA
Priority date: 1960-08-13
Filing date: 1960-08-13
Publication date: 1965-04-15
Also published as: US3137702A; GB930040A; FR1800M

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND Int. Cl.:

C07d

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Deutsche Kl.: 12 ρ-1/01

Nummer: 1190 941

Aktenzeichen: M 46256IV d/12 ρ

Anmeldetag: 13. August 1960

Auslegetag: 15. April 1965

Es wurde gefunden, daß bis-quartäre Pyridiniumsalze der allgemeinen Formel I

HON = HC —/ *N — CH₂ — O — CH₂

N >-CH = NOH -2X

worin X~ ein Äquivalent eines ein- oder mehrwertigen Anions bedeutet, eine durch Alkylphosphate hervorgerufene Hemmung von Acetylcholinesterase aufzuheben vermögen. Diese Wirkung der obengenannten neuen Substanzen der allgemeinen Formel I ist von großem Interesse zur Bekämpfung von Vergiftungserscheinungen durch die modernen phosphorhaltigen Pflanzenschutzmittel oder Kampfstoffe.

Gegenstand der Erfindung ist dementsprechend ein Verfahren zur Herstellung von bis-quartären Pyridiniumsalzen der eingangs genannten allgemeinen Formel I, das darin besteht, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel II

W-CH₂-O-CH₂-W

II

worin W einen durch die
HON = CH — *

—Gruppe

ersetzbaren Rest, vorzugsweise Halogen, Alkyl- oder Arylsulfonyloxy bedeutet, mit Pyridin-4-aldoxim oder einem Hydrohalogenid dieser Verbindung umsetzt oder eine Verbindung der Formel III

OHC

CH₂-O

CHO

III
■2 X-

worin X~ die oben angegebene Bedeutung hat, durch Behandlung mit Hydroxylamin(hydrochlorid) oximiert oder nach an sich bekannten Methoden das Anion X~ in einer Verbindung der Formel I durch ein anderes Anion X- ersetzt.

Man führt die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit Pyridin-4-aldoxim zweckmäßig in Lösungsmitteln durch, in denen beide Komponenten löslich sind. Derartige Lösungsmittel sind z. B. niedere aliphatische Alkohole oder polare Kohlen-Wasserstoffderivate, wie Chloroform, Dichlormethan, Nitromethan oder Dimethylsulfoxyd. Es hat sich Verfahren zur Herstellung von bis-quartären
Pyridiniumsalzen

Anmelder:

E. Merck Aktiengesellschaft,

Darmstadt, Frankfurter Str. 250

Als Erfinder benannt:

Dipl.-Chem. Dr. phil. nat. habil.

Arthur Lüttringhaus,

Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. Ilse Hagedorn,

Freiburg (Breisgau);

Dipl.-Chem. Dr.-Ing. Hermann Engelhard,

Göttingen;

Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. Norbert Engelhard,

Freiburg (Breisgau)

ferner als vorteilhaft erwiesen, das Pyridin-4-aldoxim vorzulegen und die Reaktionskomponente II in einem geeigneten Lösungsmittel zufließen zu lassen. Durch diese Art der Reaktionsführung wird die Bildung von Monoderivaten vermieden, und man erhält unmittelbar sehr reine Produkte in hoher Ausbeute. Die Umsetzung wird durch Erhitzen des Reaktionsgemisches unter Rückfluß beendet. In der Regel gelingt es, aus dem Reaktionsgemisch die erwünschten Endstoffe der allgemeinen Formel I auszufällen. Die abgetrennten Mutterlaugen können für weitere Ansätze verwendet werden.

W bedeutet unter anderem den Methansulfonyloxy-, Benzolsulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxyrest. Es ist auch möglich, Pyridin-4-aldoxim in Form seines Hydrohalogenids mit einer Reaktionskomponente II umzusetzen, worin W eine Hydroxylgruppe bedeutet, die bei der Umsetzung in Form von Wasser abgespalten wird. Derartige Umsetzungen verlaufen jedoch nicht mit den hohen Ausbeuten, wie sie bei Verwendung von Verbindungen der Formel II, worin W Halogen bedeutet, erzielt werden.

Die bevorzugte Ausführungsform für die zuerst genannte Art der Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I besteht daher darin, daß man eine Verbindung der Formel II, worin W Halogen oder R — SO₂ — O — bedeutet (R steht für einen Kohlenwasserstoffrest), mit Pyridin-4-aldoxim umsetzt. Der Substituent W, in diesem Falle also z. B. Halogen, tritt bei den erhaltenen Endprodukten als Anion X~

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in Erscheinung. So können als Komponente der Formel II z. B. die folgenden Verbindungen verwendet werden: Dihalogendimethyläther, Bis-(methylsulfonyloxymethyl)-äther, Bis-(ß-benzolsulfonyloxymethyl)-äther oder Bis-(p-tolylsulfonyloxymethyl)-äther.

Das Anion X~ kann z. B. ein Chlorion bedeuten und nachträglich nach an sich bekannten Methoden gegen ein anderes Anion, z. B. durch Behandlung mit Perchlorsäure in das zugehörige Bis-perchlorat oder durch Einwirkung von methansulfonsaurem Natrium in das entsprechende Bis-methansulfonat umgewandelt werden.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in der Regel kristalline, wasserlösliche Salze. Sie vermögen die Hemmung von Acetylcholinesterase, die z. B. durch phosphorhaltige Schädlingsbekämpfungsmittel oder Kampfstoffe hervorgerufen wurde, in weit größerem Maße aufzuheben, als dies bisher beschriebene Stoffe analoger Wirkung können. Substanzen, die in der Lage sind, die Hemmung von Acetylcholinesterase aufzuheben, sind z. B. Pyridin-2-aldoxim-methqjodid (»PAM«) [vgl. I. B. W i 1 s ο η und F. Sondheimer in Arch. Biochem. Biophys., Bd. 69, S. 468 (1957)] und Trimethylenl,3iis<4formylpyridiniumbromid ><lioxim (»TMB 4«) [vgl. E. J. P ο ζ i ο m e k, B. E. H a c k 1 e y jr. und G. M. Steinberg in J. Org. Chem., Bd. 23, S. 714 (1958)]. So ist z. B. eine der einfachsten Verbindungen der Formel I, nämlich das Bis-[4-hydroxyiminomethyl-pyridinium-(l)-methyl]-äther-dichlorid um ein Vielfaches wirksamer als »TMB 4« bzw. »PAM«.

Aus der folgenden Tabelle geht die Wirkungsstärke (»Antidotwirkung«) von TMB 4 und PAM im Vergleich zu Bis-[4-hydroxyiminomethyl-pyridinium-(l)-methyl]-äther-dichlorid (BH 6-Dichlorid) hervor:

PAM 1,1 · ΙΟ"⁵

TMB 4 1 · ΙΟ"⁶

BH 6-Dichlorid 3,1 ■ 10⁷

Die angegebenen Zahlen bedeuten die sogenannten »Michaelis-Menten-Konstanten« für die Gleichgewichte im System Enzym—Substrat. Sie liegen hier um so niedriger, je stärker die Reaktivierung des (durch den Giftstoff gehemmten) Enzyms durch den Reaktivator ist.

Die neuen Verbindungen der Formel I lassen sich zu allen für pharmazeutische Zwecke üblichen Zubereitungsformen, verarbeiten. Zum Beispiel kann man daraus Pillen, Tabletten, Dragees, Lösungen, Emulsionen, Sirupe sowie Injektionslösungen herstellen.

B e i s ρ i e 1 1

Bis-[4-hydroxyirninomethyl-pyridinium-(l)-methyl]-äther-dichlorid (abgekürzt: BH 6-Dichlorid)

a) In die siedende Lösung von 2,44 g Pyridin-4-aldoxim in 10 ecm absolutem Äthanol läßt man innerhalb von 25 Minuten unter Rühren 1,14 g Bis-chlormethyl-äther, gelöst in 5 ecm absolutem Äthanol, eintropfen; man kocht das Reaktionsgemisch noch 35 Minuten am Rückfluß und rührt es dann 5 Stunden bei Raumtemperatur. Der aus Bis-[4-hydroxviminomethyl-pyridinium-(l)-methyl]-äther-dichlorid bestehende Niederschlag wird mit absolutem Aceton gründlich gewaschen. Ausbeute:

3,5 g = 98% der Theorie. F. 229°C (Zersetzung). Die Mutterlauge kann zu weiteren Ansätzen verwendet werden. (Der Zersetzungspunkt wurde durch Einbringen des die Substanzprobe enthaltenden. Schmelzpunktröhrchens in ein auf etwa 2O⁰C unterhalb des zu erwartenden Schmelzpunktes vorgeheiztes Bad bestimmt.)

b) 12,2 g (0,1 Mol) Pyridin-4-aldoxim werden in 125 ecm Chloroform (über Calciumchlorid getrocknet) unter Erwärmen gelöst. In die siedende Lösung läßt man unter Rühren 8,5 g (0,075 Mol) Bis-chlormethyl-äther in 20 ecm Chloroform in 25 Minuten eintropfen und erhitzt weitere 35 Minuten. Nach mehrstündigem Stehen wird der aus Bis-[4-hydroxyiminomethyl-pyridinium-(l)-methyl]-äther-dichlorid bestehende Niederschlag scharf abgesaugt, zweimal mit je 20 ecm absolutem Äthanol gewaschen und bei 80°C getrocknet. Ausbeute 17 g = 95% der Theorie. F. 225 ⁰C (Zersetzung). Die Mutterlauge kann für weitere Ansätze verwendet werden. (Der Zersetzungspunkt wurde mit einem Heiztischmikroskop bestimmt, die Substanz 2O⁰C unterhalb des Schmelzpunktes aufgelegt.)

Die Substanz kann in Abhängigkeit von den Kristallisationsbedingungen in zwei verschiedenen Formen anfallen, die jedoch in wäßriger Lösung gleiche physikalische und pharmakologische Eigenschaften zeigen.

Beispiel 2

Bis- [4-hydroxyiminomethyl-pyridinium-( 1 )-methyl]-äther-dinitrat

35,9 g (0,1 Mol) des nach Beispiel 1 erhältlichen Bis-[4-hydroxyiminomethyl-pyridinium-(l)-methyl]-äther-dichlorids werden unter gelindem Erwärmen in 100 ecm Wasser gelöst und unter Rühren mit einer Lösung von 34 g (0,4 Mol) Natriumnitrat in 120 ecm Wasser versetzt, wobei sofort Niederschlagsbildung erfolgt. Man läßt die Reaktionslösung einige Stunden stehen, saugt ab, wäscht mit Wasser nach und trocknet im Vakuumexsikkator über Calciumchlorid. Dabei erhält man als Rohausbeute 38 g Bis - [4 - hydroxyiminomethyl - pyridinium-(l)-methyl]-äther-dinitrat (92% der Theorie) in Form eines weißen, in Wasser schwerlöslichen Kristallpulvers. Nach Umkristallisieren aus Wasser schmilzt die Substanz bei 193 bis 194° C (unter Zersetzung). (Der Zersetzungspunkt wurde wie im Beispiel 1, a) angegeben bestimmt.)

Analyse: [Ci₄Hi₆O₃N₄]⁺⁺ · 2 N0<r (Molekulargewicht: 412,3).

Berechnet ... C 40,75, H 3,91, N 20,38; gefunden ... C40,9, H4,3, N20,1.

Beispiel 3

Bis-[4-hydroxyiminomethyl-pyridinium-(l)-methyl]-äther-bis-dihydrogenphosphat

a) In einer Säule von 1,5 m Länge und 7 cm Durchmesser wird 11 eines basischen Austauschers (sekundäres Amin auf Polystyrolbasis) mit etwa 15 1 Kondenswasser neutral gewaschen, anschließend mit einer Lösung von 280 g 89%iger Orthophosphorsäure und 21 Kondenswasser aufgeladen und mit so viel Wasser nachgewaschen, bis das Wasser einen pH-Wert von 4 hat. Man läßt darauf eine 30⁰C warme Lösung von

40

35,9 g (0,1 Mol) Bis-[4-hydroxyiminomethyl-pyridinium-(l)-methyl]-äther-dichlorid in 500 ecm Kondenswasser durchfließen, fangt vom durchlaufenden Wasser die Fraktion mit dem pH-Wert von 6,3 bis 6,4 auf und engt diese im Umlaufverdampfer auf etwa ein Drittel des Volumens ein. Nach Stehenlassen über Nacht im Eisschrank wird, abgesaugt und der Rückstand im Vakuumexsikkator über Calciumchlorid getrocknet. Anschließend, wird das Filtrat eingeengt. Dabei kristallisiert das farblose Bis-[4-hydroxyiminomethyl-pyridinium-(l)-methyl]-äther-bis-dihydrogenphosphat aus. Man erhält die Verbindung als Rohprodukt in einer Ausbeute von 31,5g (65% der Theorie). Nach weiterem Umkristallisieren schmilzt die Verbindung zwischen 169 und 172° C (unter Zersetzung). (Der Zersetzungspunkt wurde wie im Beispiel 1, a) angegeben bestimmt.)

b) Zu 3,6 g (0,01 Mol) Bis-[4-hydroxyiminomethylpyridinium-(l)-methyl]-äther-dichlorid in 16 ecm Wasser läßt man unter Rühren 2,7 g (0,02 Mol) Kalium-dihydrogenphosphat in 10 ecm Wasser zulaufen. Das fast farblose Monohydrat kristallisiert in Nadeln aus und zeigt einen Zersetzungspunkt von 170 bis 172° C. (Der Zersetzungspunkt wurde im Beispiel 1, a) angegeben bestimmt.)

Beispiel 4

Bis-[4-hydroxyiminomethyl-pyridinium-(l)-methyl]-

äther-monohydrogenphosphat

Zu 3,6 g (0,01 Mol) des Bis-[4-hydroxyiminomethyl - pyridinium - (1) -- methyl] - äther - dichlorids in 16 ecm Wasser werden unter Kühlung 1,8 g (0,01 Mol) Dikaliumhydrogenphosphat in 20 ecm Wasser unter Rühren zugegeben. Das Bis-[4-hydroxyiminomethylpyridinium - (1) - methyl] - äther - monophosphat fällt sofort in glänzenden, hellgelben Plättchen aus. Nach dem Trocknen unter vermindertem Druck bei 40⁰C werden an der Luft 4MoI Wasser wieder aufgenommen. Die Substanz schmilzt bei 135 ⁰C (unter Zersetzung). (Der Zersetzungspunkt wurde wie im Beispiel 1, a) angegeben bestimmt.)

B e i s ρ i e 1 5

Bis-[4-hydroxyiminomethyl-pyridinium-(l)-methyl]-äther-dirhodanid

a) 35,9 g (0,1 Mol) Bis-[4-hydroxyiminomethylpyridinium-(l)-methyl]-äther-dichlorid werden unter Erwärmen in 100 ecm Wasser gelöst und unter Rühren mit einer Lösung von 19,4 g (0,2 Mol) Kaliumrhodanid in 25 ecm Wasser versetzt. Nach Stehenlassen über Nacht im Eisschrank saugt man ab, wäscht mit kaltem Wasser nach und trocknet im Vakuumexsikkator über Calciumchlorid. Man erhält als Rohausbeute 36,5 g (90% der Theorie) des Bis-[4 - hydroxyiminomethyl - pyridinium - (1) - methyl]-äther-dirhodanids in Form eines gelblichen Kristallpulvers, das einen Zersetzungspunkt zwischen 172 und 174° C besitzt. (Bestimmung des Zersetzungspunktes nach DAB. 6).

b) Zu 3,6 g (0,01 Mol) Bis-[4-hydroxyiminomethylpyridinium- (I)- methyl] - äther-dichlorid in 16 ecm Wasser läßt man 1,5 g (0,02 Mol) Ammoniumrhodanid in wenig Wasser unter Kühlung und Rühren laufen. Das Bis-[4-hydroxyiminomethyl-pyridinium-(l)-methyl]-äther-dirhodanid fällt in Form hellgelber Nadeln aus und zeigt einen Zersetzungspunkt zwischen 192 und 194° C. (Der Zersetzungspunkt wurde wie im Beispiel 1, a) angegeben bestimmt.)

Beispiel 6

Bis-[4-hydroxyiminomethyl-pyridinium-(l)-methyl]-äther-dihydrogencarbonat

3,6 g (0,01 Mol) Bis-[4-hydroxyiminomethyl-pyridl· nium-(l)-methyl]-äther-dichlorid in 20 ecm Wasser werden unter Rühren mit 1,7 g (0,02 Mol) Natriumhydrogencarbonat in 20 ecm Wasser vereinigt. Dabei fällt unmittelbar als gelbliches Salz das Bis-[4-hydroxyiminomethyl-pyridinium-(l)-methyl]-äther-dihydrogencarbonat aus. Die Substanz zeigt einen Zersetzungspunkt bei 120⁰C. (Der Zersetzungspunkt wurde wie im Beispiel 1, a) angegeben bestimmt.)

B ei s pi el 7

Bis-[4-hydroxyiminomethyl-pyridinium-(l)-methyl]-äther-thiosulfat

3,6 g (0,01 Mol) Bis-[4-hydroxyiminomethyl-pyridinium-(l)-methyl]-äther-dichlorid in 16 ecm Wasser läßt man 2,5 g (0,01 Mol) Natriumthiosulfat in 10 ecm Wasser unter Rühren zufließen. Die Reaktionslösung wird gekühlt. Dabei fällt nach wenigen Minuten das Bis-[4-hydroxyiminomethyl-pyridinium-(l)-methyl]-äther-thiosulfat in Form leuchtendgelber Kristalle aus. Die Substanz zersetzt sich bei 179° C. (Der Zersetzungspunkt wurde wie im Beispiel 1, a) beschrieben bestimmt.)

Beispiel 8

Bis-[4-hydroxyiminomethyl-pyridinium-(l)-methyl]-äther-dinitrit

35,9 g(0,l Mol) Bis-[4-hydroxyiminomethyl-pyridinium-(l)-methyl]-äther-dichlorid werden unter Erwärmen in 100 ecm Wasser gelöst, auf 5°C abgekühlt und unter Rühren bei dieser Temperatur mit einer Lösung von 20,7 g (0,3 Mol) Natriumnitrit in 30 ecm Wasser versetzt. Man läßt die Reaktionslösung anschließend 2 Tage im Eisschrank stehen, trennt dann den Niederschlag auf der Nutsche ab und trocknet ihn im Vakuumexsikkator über Calciumchlorid. Man erhält als Rohausbeute 22^5 g (64% der Theorie) des Bis-[4-hydroxyiminomethyI-pyridinium - (1) - methyl] - äther - dinitrits in Form eines gelbbraunen Kristallpulvers. Das Rohprodukt schmilzt bei 142°C (unter Zersetzung). Nach Umkristallisieren aus Wasser erhöht sich der Zersetzungspunkt auf 147⁰C (Bestimmung des Zersetzungspunktes nach DAB. 6).

Analyse: [Ci₄Hi₆O₃N₄]++- 2NO₂" (Molgewicht 380,3).

Berechnet ... C 44,25, H 4,24;
gefunden ... C 44,5, H 4,9.

B e i s ρ i el 9

Bis-[4-hydroxyiminomethyl-pyridinium-(l)-methyl]-äther-sulfat

35,9 g (0,1 Mol) Bis-[4-hydroxyiminomethyl-pyridinium-(l)-methyl]-äther-dichlorid werden unter Erwärmen auf 6O⁰C in 70 ecm Wasser gelöst, auf etwa 40⁰C abgekühlt und unter Rühren mit einer Lösung

von 42,6 g (0,3 Mol) Natriumsulfat in etwa 100 ecm Wasser versetzt. Nach Stehenlassen über Nacht im Eisschrank wird der,ausgefallene Niederschlag abgenutscht, mit kaltem Wasser gewaschen und im Vakuumexsikkator über Calciumchlorid getrocknet. Man erhält als Rohausbeute 35 g (92% der Theorie) des Bis-[4-hydroxyiminomethyl-pyridiniurn-(l)-rnethyl]-äther-sulfats in Form eines gelblichweißen Pulvers. Die Substanz schmilzt nach einmaligem Umkristallisieren aus Wasser bei 185°C (unter Zersetzung). (Der Zersetzungspunkt wurde nach DAB. 6 bestimmt.),

Beispiel 10

Bis-[4-hydroxyirninomethyl-pyridinium-(l)-methyl]- "⁵ äther-1 -äminonaphthalin-sulfonat-(4)

35,9 g (0,1 Mol) Bis-[4-hydroxyiminomethyl-pyridinium-(l)-methyl]-äther-dichlorid werden unter Erwärmen in 100 ecm Wasser gelöst und unter Rühren mit einer Lösung von 61,3 g (0,2 Mol) Natriumnaphthionat-(l,4) (pro Mol 4 Mol Wasser enthaltend) in 150 ecm Wasser versetzt. Nach Stehenlassen über Nacht im Eisschrank wird der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit kaltem Wasser nachgewaschen und im Vakuumexsikkator über Calciumchlorid getrocknet. Man erhält als Rohausbeute 66,1 g (90% der Theorie) des Bis-[4-hydroxyiminomethyl-pyridinium - (1) - methyl] - äther -1 - amino - naphthalin - sulfonats-(4) in Form eines orangeroten Pulvers. Nach Umkristallisieren aus 70%igem wäßrigem Ammoniak zeigt die Substanz einen Zersetzungspunkt von 187°C (Bestimmung des Zersetzungspunktes nach DAB. 6).

35 Beispiel 11

Bis-[4-hydroxyiminomethyl-pyridinium-(l)-methyl]-äther-dibromid

12,2 g (0,1 Mol) Pyridin-4-aIdoxim werden in 200 ecm siedendem Methylenchlorid gelöst. In die abgekühlte Lösung läßt man unter Rühren und Kühlung 15,0 g (0,075 Mol) α,α'-Dibrom-dimethyläther in 20 ecm Methylenchlorid zutropfen. Der aus Bis-[4 - hydroxyiminomethyl - pyridinium - (1) - methyl]-äther-dibromid bestehende Niederschlag wird abgesaugt und mit absolutem Alkohol, Aceton oder Äther ausgewaschen; Ausbeute 20,2 g (90% der Theorie). Die Substanz schmilzt unter Zersetzung bei 202°C (Bestimmung des Zersetzungspunktes wie im Beispiel 1, a) angegeben).

Beispiel 12
Bis-[4-hydroxyiminomethyl-pyridinium-(l)-methyl]-

äther-succinat

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3,59 g (0,01 Mol) des nach Beispiel 1 erhältlichen Bis-[4-hydroxyiminomethyl-pyridinium-(l)-rnethyl]-äther-dichlorids werden in 70 ecm warmem 90%igem wäßrigem Methanol gelöst und unter Rühren mit 3,30 g (0,01 Mol) Silbersuccinat versetzt. Die Reaktionslösung wird 5 Minuten erwärmt. Der dabei ausfallende Niederschlag wird abfiltriert. Nach Zugabe von Äther kristallisiert das Bis-[4-hydroxyiminomethyl-pyridinium-(I)-methyl]-äther-succinat aus. Die Substanz enthält pro Mol 5 Mol Wasser. Die Ausbeute beträgt 3,16 g (64% der Theorie). Die Verbindung zeigt einen Zersetzungspunkt bei 167°C. (Der Zersetzungspunkt wurde wie im Beispiel 1, a) angegeben bestimmt.) Beim Trocknen unter vermindertem Druck bildet sich ein gelbes Monohydrat, das bei Luftzutritt 4 Mol Wasser unter Bildung des farblosen Pentahydrats aufnimmt.

Beispiel 13

Bis-[4-hydroxyiminomethyl-pyridinium-(l)-methyl]-äther-diperchlorat

Eine Lösung von 3,6 g (0,01 Mol) des nach Beispiel 1 erhältlichen Bis-[4-hydroxyiminomethyl-pyridinium-(I)-methyl]-äther-dichlorids in 110 ecm 75%igem wäßrigem Äthanol wird mit 2,8 ecm 70%iger wäßriger Perchlorsäure versetzt und unter Kühlung stehengelassen. Nach 3 Stunden hat sich ein Niederschlag von 3,8 g (78% der Theorie) des Bis-[4-hydroxyiminomethyl-pyridinium-(l)-methyl]-ätherdiperchlorats gebildet. Der Niederschlag wird abgesaugt. Die Substanz zeigt bei 205⁰C einen Zersetzungspunkt, der wie im Beispiel 1, a) angegeben bestimmt wurde.

Beispiel 14

Bis-[4-hydroxyiminomethyl-pyridinium-(l)-methyl]-äther-dijodid

Zu 3,6 g (0,01 Mol) des Bis-[4-hydroxyiminomethyl - pyridinium -(I)- methyl ] - äther - dichlorids in 8 ecm Wasser läßt man unter Rühren 3,3 g (0,02 Mol) Kaliumiodid in 6 ecm Wasser zufließen. Das Jodid kristallisiert in leuchtendgelben Kristallen aus. Ausbeute 93% der Theorie.

Prismen aus Wasser. F. = 220 bis 221⁰C (Zersetzung). (Der Zersetzungspunkt wurde wie im Beispiel 1, a) angegeben bestimmt.)

Beispiel 15

Bis-[4-hydroxyiminornethyl-pyridiniurn-(l)-methyl]-äther-dinitrat

0,365 g (0,001 Mol) Bis- [4-formylpyridinium-(l)-methy]]-ätherdichlorid werden in 4 ecm Wasser gelöst und mit 0,168 g (0,0024MoI) Hydroxylaminhydrochlorid 15 Minuten auf dem Wasserbad erhitzt. Dann stumpft man die salzsaure Lösung mit Natriumacetat ab, erhitzt nochmals 10 Minuten und fügt 0,0204 g (0,0024 Mol) Natriumnitrat zu. Beim Erkalten kristallisiert das Nitrat des Bis-[4-hydroxyiminomethyl-pyridinium-(l)-methyl]-äthers in 65%iger Ausbeute aus. Nach Umkristallisieren aus Wasser schmilzt die Substanz bei 193 bis 194°C (unter Zersetzung).

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten: Zu 2,4 g (0,02 Mol) Pyridin-4-aldehyd (frisch destilliert) in 4 ecm trockenem Dimethylformamid läßt man unter Rühren bei 60 bis 8O⁰C 1,48 g (0,013 Mol) Dichlordimethyläther zutropfen. Nach _: kurzer Zeit fallt das Dichlorid aus. Es wird abgesaugt und mit Äther gewaschen. Ausbeute mindestens 85%. Das gelbliche, leicht schmierige Bis-[4-fprmylpyridinium-(l)-methyl]-äther-dichlorid wird aus ganz wenig Wasser, dem etwas HCI zugesetzt ist, mit Aceton als farbloses, kristallines Dihydrat gefällt. F. 134 bis 135°C.

Die Herstellung dieses Ausgangsstoffes gehört nicht zum Gegenstand der Erfindung.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von bis-quartären Pyridiniumsalzen der allgemeinen Formel I

N -CH₂-O-CH₂

CH = NOH I ·2 ΧΙ

worin X~ ein Äquivalent eines ein- oder mehrwertigen Anions bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden eine Verbindung der Formel II

W — CH₂ — O — CH₂ — W

II

worin W einen durch die

HON = CH

20

N —Gruppe

ίο

ersetzbaren Rest, vorzugsweise Halogen, insbesondere Chlor oder Brom bedeutet, mit Pyridin-4-aldoxim oder einem Hydrohalogenid dieser Verbindung umsetzt oder eine Verbindung der Formel III

N -CH₂-O

CHO I ·2 X-III

worin X~ die oben angegebene Bedeutung hat, durch Behandlung mit Hydroxylamin(hydrochlorid) oximiert oder nach an sich bekannten Methoden das Anion X" in einer Verbindung der Formel I durch ein anderes Anion X" ersetzt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Journ. of organ. Chem., Bd. 23 (1958), S. 714 bis 717.

Bei der Bekanntmachung ist die »Bestimmung der DL50 und DC50« ausgelegt worden.

509 539/374 4.65 ® Bundesdruckerei Berlin