DE1154119B - Verfahren zur Herstellung von 2-(2', 4', 6'-Trimethylbenzyl)-1, 3-diazacyclopenten-(2) und seinen Salzen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von 2-(2',4',6'-Trimethylbenzyl)-1,3-diazacyclopenten-(2) und seinen Salzen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-(2',4',6'-Trimethylbenzyl)-1,3-diazacyclopenten-(2) und seinen Säureadditionssalzen mit nichttoxischen Säuren, die sich durch eine sehr gute schleimhautabschwellende Wirkung auszeichnen. Außerdem zeigen sie eine gute piloerektorische Wirkung.
• Die Herstellung dieser neuen Verbindung erfolgt nach an sich bekannten Verfahren durch Umsetzung von 2,4,6-Trimethylphenylessigsäure oder ihrer funktionellen Säurederivate mit Äthylendiamin oder dessen Salzen bei erhöhter Temperatur. Besonders bewährt hat sich die Umsetzung von 2,4,6-Trimethylbenzylcyanid mit Salzen des Äthylendiamins bei Temperaturen von 150 bis 250°C, vorzugsweise 170 bis 220°C.
• Es waren bereits ähnlich gebaute Verbindungen mit nasenschleimhautabschwellender Wirkung bekannt, die aber unangenehme sedative Nebenwirkungen besitzen, was als Nachteil empfunden wird. Überraschenderweise ist jedoch das 2-(2',4',6'-Trimethylbenzyl)-1,3-diazacyclopenten-(2) praktisch frei von diesen unerwünschten und gefährlichen Nebenwirkungen.
• In pharmakologischen Untersuchungen wurde die nasenschleimhautabschwellende Wirkung dieser Substanz mit jener des 2-(4'-tert.Butyl-2',6'-dimethylbenzyl)-1,3-diazacyclopenten-(2)-Hydrochlorids an Hunden in Morphin-Chloralose-Urethan-Narkose in der Anordnung nach Ardaunet und Binet verglichen. Die Zufuhr der Substanzen erfolgte intravenös. Bei einer Dosis von 1 y/kg zeigt das 2-(2',4',6'-Trimethylbenzyl)-1,3-diazacyclopenten-(2)-Hydrochlorid eine relative Wirksamkeit von 0,78, wenn der Vergleichssubstanz der Wert 1 zugeordnet wird.
• Die sedative Wirkung wurde in der Anordnung nach Winter durch die Schlafzeitverlängerung von Evipan bestimmt. Die Untersuchungen wurden an weißen Mäusen durchgeführt, wobei 50 mg/kg der zu untersuchenden Substanzen 30 Minuten vor der Evipangabe per os in Lösung verabfolgt und Evipan-Natrium in einer Dosis von 100 mg/kg intraperitoneal gegeben wurde. Die prozentualen Verzögerungen bis zum Wiederauftreten des Rückendrehreflexes und des Stellreflexes wurden im Vergleich mit gleichzeitig nur mit Evipan-Natrium behandelten Mäusen errechnet. Die sich hierbei ergebenden Versuchsergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengefaßt:

  Tabelle 1

  Verzögerung des Verzögerung des

  Untersuchte Verbindung Wiederauftretens des Wiederauftretens des

  Rückendrehreflexes Stehreflexes

  (°/o) (°/o)

  2-(2',4',6'-Trimethylbenzyl)-1,3-diazacyclopenten-(2) - HC1 ...... +21 -f- 4

  2-(p-tert.Butyl-o,o'-dimethylbenzyl)-1,3-diazacyclopenten-(2) - HCl +94 +90

  Diese prozentualen Zahlenangaben machen deutlich, daß die Wiederherstellung der beiden Reflexe bei der neuen Verbindung 2-(2',4',6'-Trimethylbenzyl)-1,3-diazacyclopenten-(2) wesentlich rascher erfolgt als bei der Vergleichssubstanz. Aus den Ergebnissen dieser indirekten Nachweismethode ergibt sich, daß die neue Verbindung im Gegensatz zu der Vergleichssubstanz eine stark verminderte sedative Wirkung zeigt.
• Weiterhin wurde die akute Toxizität der Substanzen an weißen Mäusen geprüft. Die Verbindungen wurden subkutan und per os appliziert und die mittleren Letaldosen (EDSO) nach dem Verfahren von K ä r b e r errechnet. Die Zahlenwerte sind in der folgenden Tabelle 2 zusammengestellt:

  Tabelle 2

  Untersuchte LD.o s.c. LD.op.o.

  Verbindung (mg/kg) (mg/k g)

  2-(2',4',6'-Trimethylbenzyl)-

  1,3-diazacyclopenten-(2) - HCI 107,5 210

  2-(p-tert.Butyl-o,o'-dimethyl-

  benzyl)-1,3-diazacyclo-

  penten-(2) - HCl . . . . . . . . . . . . 73,0 165,0

  Aus diesen Zahlenwerten geht hervor, daß die neue Verbindung eine geringere Toxizität sowohl per os als auch subkutan gegenüber der Vergleichssubstanz besitzt.
• Beispiel 2-(2',4',6'-Trimethylbenzyl)-1,3-diazacyclopenten-(2) 79 g (0,5 Mol) 2,4,6-Trimethylbenzylcyanid und 124 g (0, 6 Mol) Äthylendiamin-p-toluolsulfonat werden 3 Stunden unter Rühren auf 200°C (Ölbadtemperatur) erhitzt. Nach beendeter Ammoniakentwicklung wird das noch warme Reaktionsprodukt auf Eis (etwa 400 g) gegossen und mit 125 ml 5n-Natronlauge versetzt, wobei das 2-(2',4',6'-Trimethylbenzyl)-1,3-diazacyclopenten-(2) ausfällt, das abgesaugt und mit Eiswasser gewaschen wird.
• Ausbeute: 75 g (= 63 °/o der Theorie); F. 153 bis 155° C.
• Hydrochlorid: Die Base wird in Methanol gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt. Nach Abfiltrieren über Kohle wird die Lösung mit absolutem Äther versetzt, bis Kristallisation erfolgt. Nach Absaugen und Umfällen aus Methanol-Äther zeigt das 2-(2',4',6'-Trimethylbenzyl) - 1,3 - diazacyclopenten - (2) - Hydrochlorid einen Schmelzpunkt von 272 bis 277°C.
• In analoger Weise können folgende Salze hergestellt werden: 2-(2',4',6'-Trimethylbenzyl)-1,3-diazacyclopenten-(2)-Nitrat; F. 167,5 bis 169°C; 2-(2',4',6'-Trimethylbenzyl)-1,3-diazacyclopenten-(2)-Sulfat; F. 225 bis 228°C; 2-(2',4',6'-Trimethylbenzyl)-1,3-diazacyclopenten-(2)-Tartrat; F. 124 bis 126,5°C; 2-(2',4',6'-Trimethylbenzyl)-1,3-diazacyclopenten-(2)-Citrat; hygroskopisch.

Claims (2)

1. PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von 2-(2',4',6'-Trimethylbenzyl) - 1,3 - diazacyclopenten - (2) und seinen Säureadditionssalzen mit nichttoxischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 2,4,6-Trimethylphenylessigsäure oder ihre funktionellen Säurederivate mit Äthylendiamin oder dessen Salzen bei erhöhter Temperatur umsetzt und gegebenenfalls die so entstehende Base durch Behandeln mit Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 2,4,6-Trimethylbenzylcyanid mit Salzen des Äthylendiamins bei Temperaturen von 150 bis 250°C, vorzugsweise 170 bis 220°C, umsetzt.