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Verfahren zur Herstellung von als Spasmolytika geeigneten ungesättigten
.Aminen Zur Behandlung der spastischen Zustände der glatten Muskulatur, besonders
im Magen-Darm-Kanal, in Nieren- und Gallenwegen, benutzt man oft Atropin und verwandte
Alkaloide. Diese Stoffe wirken spezifisch dadurch, daß sie die Wirkung des Acetylcholins
auf cholinergisch erregte Organe aufheben. Außerdem bewirken sie noch an der glatten
Muskulatur eine Reihe anderer Wirkungen, z. B. auf verschiedene Drüsen, auf Auge,
Herz usw. Man hat es daher versucht, Stoffe herzustellen, in denen die spasmolytische
Wirkung vorherrschend ist. Als ein Beispiel eines derartigen Stoffes sei das unter
dem Namen Trasentin im Handel befindliche Präparat, das Hydrochlorid des Diphenylacetylesters
vom Diäthylaminoäthanol, erwähnt. Es besteht jedoch ein Bedürfnis nach Verbindungen
mit einem günstigeren Verhältnis zwischen der Toxizität und der spasmolytischen
Wirkung.
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Es hat sich herausgestellt, daß i, i-Diaryl-3-aminopropen-(i) von
der allgemeinen Formel
wo R1 und R2 niedermolekulare Alkylgruppen, R3 und R4 Wasserstoff oder Methylgruppen
sind, wobei R3 und R4 nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können,
und
RS und R, Phenyl- oder substituierte Phenylgruppen bezeichnen, ausgesprochene spasmolytische
Eigenschaften besitzen. Sie sind weniger toxisch als die bereits bekannte Spasmolytika,
wie z. B. Trasentin oder Atropin.
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Nach der vorliegenden Erfindung stellt man diese Stoffe dadurch her,
daß ein i, i-Diaryl-3-aminopropanol-(i) von der allgemeinen Formel
wobei R1, R2, R3; R4, R5, R6 die oben angegebene Bedeutung haben, durch Behandlung
mit Thionylchlorid in das entsprechende Chlorid übergeführt wird. Wenn die Abspaltung
von Chlorwasserstoff nicht spontan erfolgt, wird in Gegenwart eines chlorwasserstoffabspaltenden
Mittels, z. B. einem tertiären Amin, gearbeitet.
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Durch die Behandlung mit Thionylchlorid wird die Hydroxylgruppe der
Aminopropanole durch ein Chloratom ersetzt. In manchen Fällen sind die hierdurch
gebildeten Chloride unbeständig und spalten spontan Chlorwasserstoff ab unter Bildung
der entsprechenden ungesättigten Verbindungen, nämlich i, i-Diaryl-3-amino-propen-(i).
In anderen Fällen erhält man dagegen durch die Behandlung der Aminopropanole mit
Thionylchlorid Chloride, die so beständig sind, daß sie leicht als Salze mit anorganischen
Säuren isoliert werden können. Wenn gewünscht, kann man diese Salze noch reinigen,
bevor sie nach dem Verfahren der Erfindung mit chlorwasserstoffabspaltenden Mitteln
behandelt werden. Als chlorwasserstoffabspaltendes Mittel verwendet man zweckmäßig
ein tertiäres Amin, wie z. B. Pyridin.
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Die Behandlung mit Thionylchlorid ist zweckmäßig in einem Lösungsmittel,
wie z. B. Chloroform oder Äther, und bei einer Temperatur von etwa 3o bis 8o° auszuführen.
Die so gewonnenen ungesättigten, aromatisch substituierten aliphatischen Amine können
in bekannter Weise isoliert werden, wie z. B. durch Fällen der freien Amine durch
Zusatz einer Base oder' durch Auskristallisieren ihrer Hydrochloride durch Veränderung
der Zusammensetzung des Lösungsmittels, z. B. durch Abdestillieren des ursprünglichen
Lösungsmittels und Zusatz eines anderen Lösungsmittels, das für die Auskristallisation
der Hydrochloride vorteilhafter ist. Eine weitere Reinigung der so primär gewonnenen
Produkte kann auf schon bekannte Weise ausgeführt werden, z. B. durch wiederholte
Bildung des Hydrochlorids aus den freien Aminen, durch Extraktion der Amine oder
der Hydrochloride und durch Umkristallisation.
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Nach dem Verfahren der Erfindung erhält man Verbindungen, die stark:
spasmolytisch sind. Gleichzeitig haben sie eine ausgesprochen niedrige Toxizität,
so daß sie besonders gute therapeutische Eigenschaften besitzen. Außerdem wirken
die Verbindungen so, daß sie die analgetische Wirkung gewisser synthetischer Analgetika
des Morphintyps und des Morphins selber und dessen Derivate erhöhen und verlängern,
ohne daß sie an. sich im allgemeinen eine ausgesprochene analgetische Wirkung besitzen.
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Ursprünglich war man der Annahme, daß die nach dem obigen Verfahren
hergestellten Stoffe Äther des zur Herstellung angewandten Aminoalkohols seien,
aber es hat sich erwiesen, daß sie tertiäre Amine von ungesättigten aliphatischen
Kohlenwasserstoffen sind, in denen die Wasserstoffatome eines endständigen Kohlenstoffatoms
durch Phenyl oder substituiertes Phenyl substituiert sind, und daß in Nachbarstellung
zu diesem Kohlenstoffatom eine Doppelbindung vorhanden ist. Hierdurch erhält der
Stoff die Formel
Bei der Ausführung des Verfahrens geht man vorteilhaft von einem Aminoalkohol aus,
in dem entweder R3 oder R4 Wasserstoff und die zweite dieser Gruppen Methyl ist,
so daß der aliphatische Kohlenwasserstoff 4. Kohlenstoffatome hat und somit das
Enderzeugnis ein Derivat von Buten oder Isobuten ist. Das Hydrochlorid der gemäß
der Erfindung hergestellten Verbindung, in der R1 und R2 Methyl, R3 Methyl, R4 Wasserstoff
und R5 und R, Phenyl sind, hat einen Schmelzpunkt von i6i bis i62°, während die
entsprechende Verbindung, in der R3 Wasserstoff und R4 Methyl sind, in teilweise
gereinigtem Zustand in Form ihres Hydrochlorids bei i72° schmilzt. Durch weitere
Reinigung kann der Schmelzpunkt auf i84° erhöht werden.
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Diese beiden Verbindungen vom Schmelzpunkt i6i bis i62° bzw. i84°
wurden mit Trasentin und Atropin verglichen, wodurch folgende Werte von LD, und
von der spasmolytischen Aktivität in vitro gegenüber Spasmen ermittelt wurden, die
mittels Histamin, Acetylcholin bzw. Bariumchlorid an isolierten Därmen erzeugt wurden.
LDSO bedeutet die Dosis, die 50 °/o der Versuchstiere tötet. Die ermittelten Werte,
die natürlich nur relative Bedeutung haben, erhellen aus folgender Darstellung:
| Aktivität in vitro gegen |
| ZDk |
| Verbindung mg/kg gpasmen, erzeugt mittels |
| - |
| subcutan Histamin Acet 1 cholin Bach |
| Trasentin .... 500 i i/7 i |
| Atropin . - o i o |
| Verbindung |
| gemäß |
| Erfindung |
| Schmp. i6i |
| bis i62° ... 200 i5 5/7 50 |
| Verbindung |
| gemäß |
| Erfindung |
| Schmp. i84° i50 i 5/7 5 |
Die Erzeugnisse des neuen Verfahrens haben den Vorteil, daß sie
ein günstigeres therapeutisches Verhältnis als die bisher bekannte Spasmolytika
besitzen. Außerdem hat das Verfahren gemäß der Erfindung den Vorteil, daß es unter
besonders schonenden Bedingungen ausgeführt werden kann, indem die Behandlung mit
Thionylchlorid bei niedriger Temperatur vorzugsweise zwischen etwa 3o und 8o° erfolgt,
wodurch ein reines Produkt gewonnen wird, das sich leicht zu einem hohen Reinheitsgrad
aufarbeiten läßt. Beispiele i. Allylcyanid (C H,: C H - C H2 C N) wird in an sich
bekannter Weise in ß-Dimethylaminobutyronitril
übergeführt, aus dem ß-Dimethylaminobuttersäureäthylester hergestellt wird. Der
Ester wird alsdann mit frisch hergestelltem Phenylmagnesiumbromid nach Grignard
unter Anwendung von 2 Mol Phenylmagnesiumbromid auf i Mol Ester behandelt. Die gebildete
Grignard-Verbindung wird in an sich bekannter Weise zum entsprechenden tertiären
Alkohol i, i-Diphenyl-3-dimethylaminobutanol vom Schmelzpunkt i2o bis 122° zersetzt.
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12 g des Hydrochlorids vom i, i-Diphenyl-3-dimethylaminobutanol werden
in 36 cm:' Chloroform gelöst und io g Thionylchlorid zugesetzt, wonach die Mischung
auf dem Dampfbad etwa 1/2 Stunde erwärmt wird. Das Chloroform und der Überschuß
von Thionylchlorid werden durch Destillation entfernt, und der Destillationsrest
wird in Aceton gelöst. Bei Zusatz von Äther kristallisiert i, i-Diphenyl-3-dimethylaminobuten-Z
als ein weißes Pulver aus. Letzteres wird in Wasser gelöst, durch Natriumhydroxy
d wieder gefällt und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit wasserfreiem
Kaliumcarbonat getrocknet. Nach Zusatz von wenig Aceton wird das Hydrochlorid mit
einer Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Äther gefällt. Das Hydrochlorid cristallisiert
mit i Mol Äther pro Mol i, i-Diphenyl-3-dimethylaminobuten-1 aus und hat einen Schmelzpunkt
von 63 bis 66°. Beim Erwärmen der Kristall auf Dampfbad wird der Äther abgespalten,
und das ätherfreie Hydrochlorid vom Schmelzpunkt i6i bis 162° bleibt zurück.
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2. a-Methyl-ß-dimethylaminopropiophenon
wird in an sich bekannter Weise aus Propiophenon (CO H5 # CO # CH, #
CH,) hergestellt. Durch Umsatz von a-Methyl ß-dimethylaminopropiophenon mit
Phenylmagnesiumbromid, wobei man i Mol Phenylmagnesiumbromid pro Mol des Ketons
verwendet, und durch Zersetzung der gebildeten Grignard-Verbindung erhält man bekanntermaßen
i, i-Diphenyl-2-methyl-3-dimethylaminopropanol-i (C, H5) 2 C O H CH#(CH3)CH.N(CH3)2
vom Schmelzpunkt 92°. 12 g des Hydrochlorids dieses Aminoalkohols werden in Chloroform
gelöst und auf dem Dampfbad 1/2 Stunde mit 12 g Thionylchlorid behandelt, wonach
das Chloroform und der Überschuß an Thionylchlorid durch Destillation beseitigt
wird. Der Rest wird in Aceton gelöst, wodurch i, i-Diphenyl-2-methyl-3-dimethylaminopropylchlorid
als Hydrochlorid gefällt wird, das weiße Kristalle bildet. Nach der Umkristallisation
aüs einem Gemisch von Aceton und Äther schmilzt das Chlorid bei 125 bis z31°.
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Das freie Amin der Chlorverbindung läßt sich nicht isolieren, da es
unmittelbar unter Bildung des entsprechenden Carbinols hydrolysiert wird.
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io g des Hydrochlorids der Chlorverbindung werden durch Erhitzen in
Chloroform mit der äquivalenten Menge von i, i-Diphenyl-2-methyl-3-dimethylaminopropanol
mit etwa 30 °/o Ausbeute in i, i-Diphenyl - 2 - methyl - 3 - dimethylaminopropen
- i -hydrochlorid übergeführt, wobei die Ausbeute auf die gesamte Carbinolmenge
einschließlich derjenigen Menge berechnet ist, die in der Form der Chlorverbindung
angewandt wurde. Das Hydrochlorid vom i, i - Diphenyl - 2 - methyl - 3 - dimethyl
- amino - propen-i wird durch Abdestillation des Chloroforms und Extraktion des
Destillationsrestes mit Aceton hergestellt, wobei das Hydrochlorid des Carbinols
ungelöst zurückbleibt, während das Hydrochlorid vom i, i-Diphenyl-2-methyl-3-dimethyl-aminopropen-i
gelöst wird und durch Zusatz von Äther zur Acetonlösung niedergeschlagen werden
kann. Es bildet weiße Kristalle vom Schmelzpunkt i7o bis 172°. Um diese Verbindung
zu reinigen, wird das Hydrochlorid in Wasser gelöst und das Amin mit Natriumhydroxyd
gefällt. Man erhält das Amin als Öl, das schnell kristallisiert und einen Schmelzpunkt
von 56° hat. Die Kristalle werden getrocknet und in trockenem Äther gelöst, worauf
das Hydrochlorid durch Zusatz von trockenem Chlorwasserstoff gefällt wird. Nach
Umkristallisation aus einer Mischung von Aceton und Äther schmilzt das Hydrochlorid
bei 18q.°.
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3. io g des in Beispiel 2 genannten Hydrochlorids vom i, i-Diphenyl-2-methyl-3-dimethylaminopropylchlorid
werden etwa 15 Minuten auf dem Dampfbad mit 30 cm3 Pyridin erhitzt. Hiernach
wird der Hauptteil des Pyridins abdestilliert, und der Rest wird mit Wasser behandelt.
Man erhält so i, i-Diphenyl-2-methyl-3-dimethylaminopropen-i in Kristallen. Man
filtriert ab und wäscht das Pyridin mit Wasser aus. Schmelzpunkt 56°. Das Hydrochlorid
wird auf die in Beispiel 2 angegebene Weise hergestellt.
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Es ist nicht notwendig zur Ausführung des beschriebenen zweistufigen
Verfahrens, das Hydrochlorid des i, i-Diphenyl-2-methyl-3-dimethylaminopropylchlorids
zu isolieren, das als Rohmaterial in der letzten Stufe des Prozesses angewandt wird,
sondern man kann in dieser Stufe auch von derjenigen Reaktionsmischung ausgehen,
die durch Behandlung des entsprechenden Aminoalkohols mit Thionylchlorid und Abdestillieren
des Chloroforms und des Überschusses an Thionylchlorid gewonnen wird.
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q.. Bei der Ausführung der Mannichen Reaktion mit p-Methoxypropiophenon
(CH, -CH@-CO-C,H.I-OCH3),
Diäthylaminhydrochlorid und Paraformaidehyd
erhält man das Keton p-Methoxyphenyl-f3-diäthylaminoa-methyläthylketon ((C2 H5)2
N - CH2-CH (CH3) - CO - C6H4 - OCHS). 5o,o g des Aminophenons werden mit Phenylmagnesiumbromid,
das aus 7,5 g Magnesium und 5o g Phenylbromid hergestellt ist, umgesetzt und die
Reaktionsmischung mittels Eis, Wasser und Chlorwasserstoff hydrolysiert. Hierbei
erhält man in Lösung das Hydrobromid vom i-p-Methoxyphenyl-i-phenyl-2-methyl-3-diäthylaminopropanol-(i),
das durch Zusatz von Natriumhydroxyd in den freien Aminoalkohol übergeführt und
in Form eines Öls, das beim Kühlen kristallisiert, erhalten wird. Nach der Umkristallisation
aus einem Gemisch von Aceton und Äther erhält man farblose Kristalle vom Schmelzpunkt
6o bis 62°. Das entsprechende Hydrochlorid erhält man durch Fällen einer Lösung
des Aminoalkohols in Äther mit trockenem Chlorwasserstoff. Es ist ein farbloser
kristallinischei Stoff, sehr hygroskopisch und zerfließend.
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5 g des Aminoalkohols werden in Chloroform gelöst und trockener Chlorwasserstoff
in die Lösung so lange eingeführt, bis das Amin neutralisiert ist. Alsdann werden
5 g Thionylchlorid zugesetzt und die Mischung unter Rückfluß 1/2 Stunde gekocht.
Das Chloroform und der Überschuß an Thionylchlorid werden im Vakuum abdestilliert.
Der Destillationsrest wird mit 1o cm3 Pyridin etwa i Stunde erhitzt. Hiernach wird
Pyridin im Vakuum abdestilliert und der Destillationsrest mit Natriumhydroxyd alkalisiert
und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser so lange geschüttelt,
bis das Pyridin vollständig entfernt ist und dann mit Kaliumcarbonat getrocknet.
Beim Einleiten von trockenem Chlorwasserstoff wird das Hydrochlorid vom i-p-Methoxyphenyl-i-phenyl-2-methyl-3-diäthylaminopropen-(i)
ausgefällt. Um diese Verbindung zu reinigen, wird das Hydrochlorid in Wasser gelöst
und das Amin mit Natriumhydroxyd gefällt. Man erhält das Amin als farbloses Öl,
das beim Kühlen nicht kristallisiert. Das Amin wird mit Äther extrahiert und die
Ätherlösung getrocknet. Beim Einleiten von trockenem Chlorwasserstoff wird das Hydrochlorid
gefällt. Nach der Umkristallisation aus Acetonäther erhält man farblose Kristalle
vom Schmelzpunkt 129 bis 13o°.