Verfahren zur Herstellung von organischen Aminen
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von Verbindungen der Strukturformel
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worin X eine der Gruppen-CH2-CH2-,-CH=CH- oder-C (CH3) 2-bedeutet,-NRtR2 eine Monoalkyl- aminogruppe mit einem höchstens 8 C-Atome aufweisenden Alkylrest, eine Dialkylaminogruppe mit höch- stens 8 C-Atome aufweisenden Alkylresten oder den Rest eines gesättigten fünfgliedrigen oder sechsgliedrigen heterocyclischen Amins darstellt und jedes der Symbole RI und R4 ein Wasserstoff-oder Halogenatom, eine höchstens 8 C-Atome aufweisende Alkylgruppe oder eine höchstens 8 C-Atome aufweisenden Alkoxygruppe bedeutet, bzw. von deren Additionssalzen mit Säuren.
Die Verbindungen der Formel (I), worin X eine oc (chu) 2- und NRtR2 eine Monoalkylaminogruppe mit einem 8 C-Atome aufweisenden Alkylrest oder einen Piperazinrest bzw. eine N'-Hydroxyalkylpiperazingruppe mit einem 8 C-Atome aufweisenden Alkylrest bedeuten, stellen bisher nicht bekannte Stoffe dar.
Die Verbindung der Formel (I) und deren Additionssalze mit Säuren sind als therapeutische Mittel technisch verwendbar, und sie besitzen wertvolle pharmacodyna- mische Eigenschaften, auf Grund deren sie besonders als Depressionen unterdrückende Mittel bei der Behandlung von unter Psychosen leidenden Patienten geeignet sind.
So wurde festgestellt, dass die Verbindung der Formel (I) besonders vorteilhaft bei der Behandlung von Patienten, die unter Depressionen leiden, und zwar besonders unter Depressionen endogener Natur, brauchbar sind.
Wenn die Verbindungen der Formel (I) in den Phenylkernen asymmetrisch substituiert sind, dann können sie in Form von zwei geometrischen Isomeren des cis-trans- Typs vorliegen, wobei diese Isomeren trotz ihrer Änlichkeit in bezug auf ihre pharmacodynamischen Eigenschaften keine Identität aufweisen. Die Isomeren kön- nen, z. B. nach an sich bekannten Arbeitsweisen, getrennt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) und deren Addi tionssalze mit Säuren können sowohl oral als auch parenteral verabfolgt werden, beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirup oder in Form von In jektionslösungen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass eine quaternäre Ammoniumverbindung der Formel
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worin B-ein anorganisches Anion, zum Beispiel J-, Br, Cl-, 1/2 S09,-ad. er dergleichen, darstellt, mit einem Amin der Formel HNRIR2 umgesetzt wird, worauf die entstandene Verbindung der Formel (I) als freie Base oder in Form eines Additionssalzes mit einer Säure isoliert wird. Für den Fall, dass die so hergestellte Verbindung der Formel (I) oder das Additionssalz derselben mit einer Säure aus einem Gemisch von geometrischen Isomeren besteht, können die einzelnen Isomeren gewünsch- tenfalls für sich isoliert werden, und zwar z.
B. mit Hilfe von Methoden, wie sie für die Trennung und Isolierung solcher Isomeren an sich bekannt sind.
In den folgenden Stellen der vorliegenden Erfindungs- beschreibung sollen die Ausdrücke niederes Alkyl und niedere Alkoxygruppe sich auf Alkyl-bzw. Alkoxy- Reste beziehen, die bis zu 8 Kohlenstoffatome einschliesslich enthalten und die vorzugsweise nicht mehr als 3 Kohlenstoffatome besitzen, die gerad-oder ver zweigtkettiger Struktur sein können ; hierzu gehören zum Beispiel die Methyl-, Athyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Amyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Methoxy-, Athoxy-, Propoxy-, Butoxy-, Amyloxy-, Hexoxy-, Hept oxy-und ähnliche Gruppen.
Als Beispiele von Resten, in denen RI und R2 unter Einbeziehung des Stickstoffatoms in Formel I einen ge sättigten fünfgliedrigen oder sechsgliedrigen heterocyclisichen Aminrest darstellen, seien erwähnt der Pyrrol- idin-, Piperidin-, Morpholin-, Thiamorpholin-, Piperazin-, N'-Alkylpiperazin-und N'-Hydroxyalkylpiperazin- rest (beide mit niederer Alkylgruppe), femer dieC-Methylderivate der vorstehend angegebenen Reste und ähn- liche Reste.
Die N'-Hydroxyalkylpiperazinreste mit niederer Alkylbaruppe können durch die Partialformel N-Alkylen-OH dargestellt werden, wobei der niedere Alkylenrest geradkettig oder verzweigt ist und aus einem niederen Alkyl- rest abz glich eines Wasserstoffatoms besteht, und wobei die Hydroxygruppe primärer, sekundärer oder tertiärer Natur sein kann.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung zeichnet sich dadurch aus, dass es die Herstellung der technisch wertvollen Verbindungen der Formel (I) ermöglicht, die nach den bekannten Methoden, wie sie für die Herstellung von Verbindungen ähnlicher Zusammensetzung angewendet werden, nicht zugänglich sind.
Bei der praktischen Durchführung des Verfahrens der vorliegenden Erfindung ist es empfehlenswert, einen beträchtlichen Uberschuss der Amin-Komponente der Formel HNRtR2 anzuwenden, und in manchen Fällen ist es zweckmässig, diese Amin-Komponente in einer solchen überschüssigen Menge zu verwenden, die ausreicht, um als Lösungsmittel für das Reaktionsgemisch dienen zu können. Es können jedoch auch andere inerte Lösungsmittel, zum Beispiel ¯thanol, Benzol, Toluol und dergleichen mehr in gleicher Weise verwendet werden.
Die Reaktionskomponenten werden zweckmässig miteinander vermischt, und ihre Umsetzung wird durch die Anwendung von äusserer Wärme erleichtert, um so innerhalb einer wirtschaftlich tragbaren Reaktionszeit technisch befriedigende Umwandlungsgrade zu erzielen.
Es ist von Vorteil, eine Temperatur von wenigstens 100 C und häufig eine noch höhere Temperatur anzuwenden. Aus dem gleichen Grunde und vor allem in den Fällen, in denen die Amin-Komponente leicht flüchtig ist, kann die Umsetzung unter Druck, zum Beispiel in einem Autoklaven, durchgeführt werden.
Die für die Umsetzung aufzuwendende Reaktionszeit kann beträchtlich schwanken ; sie hat jedoch, wie auch die Temperatur und andere Reaktionsbedingungen, einen wesentlichen Einfluss auf die Umwandlungsgrade und die Ausbeuten. Wie gefunden wurde, sind Reaktionszeiten von 20 bis 48 Stunden völlig ausreichend, wenngleich auch kürzere oder längere Reaktionszeiten mit- unter anwendbar sind, wobei gelegentlich etwas schlech- tere Ergebnisse hinsichtlich Umwandlungsgrad und Ausbeute erzielt werden und diesbezüglich keine wesentliche Verbesserung im Vergleich zu kürzeren Reaktionszeiten feststellbar ist.
Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, dem Reaktionsgemisch eine kleine Menge Wasser zuzusetzen oder ein Amin der Formel HNRIR2 anzuwenden, welches nicht wasserfrei ist. Hierdurch können in manchen Fällen be- trächtlich verbesserte Ausbeuten und Reinheitgrade der Endprodukte erzielt werden.
Sind die Verbindungen der Formel (I) im Ringsystem asymmetrisch substituiert, so können sie bei der Umsetzung als ein Gemisch ihrer cis-und trans-Isomeren anfallen. Es ist an sich üblich, derartige Gemische in ihre Einzel-Isomeren zu trennen, da diese, wie bereits erwähnt wurde, sich häufig in bezag auf ihre pharmacody namischen Wirkungen unterscheiden.
Die Trennung der Isomeren wird für gewöhnlich mi Hilfe einer fraktionier- ten Kristallisation vorgenommen, welche hinsichtlich der Verbindung der Fo, rmel (I) sowohl mit den freien Basen als auch mit deren Additionssalzen mit Säuren durchgeführt werden kann, wobei es in der Regel mög- lich ist, ein Lösungsmittel herauszufinden, in dem die Löslichkeiten der Isomeren sich in ausnutzbarer Weise unterscheiden.
Aus naheliegenden Griinden wird man bei der Isolierung irgendeiner der Verbindungen der Formel (I) in Form ihres Additionssalzes mit einer Säure vorzugsweise eine solche Säure auswählen, die ein Anion enthält, das nicht toxisch und-zumindest in der blichen therapeu- tischen Dosierung-pharmakologisch verträglich ist. Bei den in Frage kommenden Additionssalzen mit Säuren handelt es sich um die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Nitrate, Acetate, Lactate, Maleinate, Citrate, Tartrate und Bitartrate, Succinato, Oxalate, Methansulfonate und Äthansulfonate. Es sind auch die Additionssalze mit anderen Säuren brauchbar, und sie können gewünschtenfalls gleichfalls verwendet werden.
So können zum Beispiel Fumarsäure, Benzoesäure, Sa licylsäure, Bis-methylensalicylsäure, Propionsäure, Gluconsäure, ¯pfelsÏure, Malonsäure Mandelsäure, Citra consäure, Zimtsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Ita consäure, Glykolsäure, Benzolsulfonsäure und Sulfonsäuren schlechthin als Säurekomponenten für die Bil- dung der Additionssalze Verwendung finden.
Wenn es auch im allgemeinen vorteilhaft ist, die Erzeugnisse des Verfahrens der vorliegenden Erfindung in Form eines festen oder kristallinen Additionssalzes mit einer Säure zu isolieren, so kann doch in dem Fall, wo man eines dieser Amine in Form seiner freien Base zu gewinnen wünscht, deren Herstellung nach den hierfür an sich üb- lichen Methoden geschehen, zum Beispiel dadurch, dass man die Amin-Austauschreaktion in einem Lösungsmit- tel durchführt und anschliessend das Lösungsmittel verdampft, um das Reaktionsprodukt als Rückstand, in der Regel als 01, zu erhalten oder durch Lösen des isolierten Hydrochlorids oder irgendeines anderen Salzes in Wasser, Behandlung der Lösung mit einer Base, zum Beispiel mit Ammoniak, Ammoniumhydroxyd,
Natriumcarbonat oder einem anderen geeigneten alkalischen Material, Extrahieren der in Freiheit gesetzten Base mit einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Benzol, Trocknen des Extraktes und Eindampfen des Extraktes zur Trockne im Vakuum oder fraktionierte Destillation.
Beispiel 1 9- :'-Methylaminopropyliden-10, 10-dimethyl-
9, 10-dihydroanthracen und dessen Hydrochlorid
150 g des Jodmethylats des 9-,-Dimethylamino- propyliden-10, 10-dimethyl-9, 10-dihydroanthracens vom Schmelzpunkt 167 bis 171¯C, wie es durch Quaterni- sieren von 9-y-Dimethylaminopropyliden-10, 10-dimeth- yl-9, 10-dihydroanthracen mit überschüssigem Methyljodid in Athanol gewonnen wird, werden in 200 ml flüs- sigem Methylamin und 10 ml Wasser gelöst, und das Gemisch wird 16 Stunden, in einem Autoklaven auf 140 C erhitzt.
Hierauf werden 50 ml einer 25 /oigen Natriumhydroxydlösung zugesetzt, und das Gemisch wird auf einem Dampfbad unter Rühren erwärmt, bis eine voll- ständige Verdampfung des überschüssigen Methylamins eingetreten ist. Der Rückstand wird in 600 ml Äther gel¯st, und es wird in einem Scheidetrichter 1-n Salzsäure unter Rühren zugegeben, bis der pH-Wert 4 bis 5 beträgt. Die wässrige Schicht wird abgezogen, und es wird ein Uberschuss von wässrigem Natriumhydroxyd zugesetzt, worauf das Gemisch mit Äther in einem Scheidetrichter extrahiert wird. Die Ätherphase wird abgetrennt, über Kaliumcarbonat getrocknet und auf einem Dampf- bad zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird in 100 ml Aceton gelöst, und die Lösung wird durch tropfenweisen Zusatz einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther neutralisiert. Nach dem Abkühlen und nachdem man die Lösung einige Zeit hat stehenlassen, scheiden sich Kristalle aus, die abfiltriert, mit wenig Aceton gewaschen und getrocknet werden. Nach dem Umkristallisieren aus Athanol werden 60 g des Hydrochlorids des 9-y-Methylaminopropyliden-10, lGdimethylr9, 10-dihydroanthracens in Form von Kristallen erhalten, die bei 198 bis 200 C schmelzen.
Beispiel 2 9-y-N-Piperidinopropyliden-10, 10-dimethyl-
9, 10-dihydroanthracen und dessen Hydrochlorid
Arbeitet man, wie im Beispiel 1 angegeben, und verwendet 250 ml Piperidin anstelle von Methylamin, so erhält man 73 g des Hydrochlorids von 9-y-N-Piperidino- propyliden-10, 10-dimethyl-9,10-dihydroanthracen, das bei 266 bis 269 C schmilzt.
Beispiel 3 9-r-(N'-ss-Hydroxyäthyl-N-piperazinylpropyliden)-
10, 10-dimethyl-9,10-dihydroanthracen und dessen
Dihydrochlorid
Arbeitet man, wie in Beispiel 1 angegeben, und verwendet 250 g ss-Hydroxyäthylpiperazin anstelle von Methylamin, so wird das Dihydrochlorid des 9-y- (N'-J3- Hydroxyäthyl-N-piperazinylpropyliden)-lO, 10-dimethyl- 9, 10-dihydroanthracens erhalten, welches bei 270 bis 272 C schmilzt. Die Ausbeute beträgt 82 g.
Beispiel 4 5- (y-Methylaminopropyliden)-dibenzo [a, d] cyclohepta[1, 4] dien und dessen Hydrochlorid
Arbeitet man, wie in Beispiel 1 beschrieben, und verwendet 145 g des Jodmethylats des 5-(y-Dimethylaminow propyliden)-dibenzo [a, d] cyclohe, pta [1, 4] diens, das bei 186 bis 189 C schmilzt, und dehnt die Erhitzungsdauer auf 72 Stunden aus, so erhält man das Hydrochlorid des 5-(y-Methylaminpropyliden)-dibenzo [a, d] cyclohepta[1,4] diens, welches bei 214 bis 215 C schmilzt. Die Ausbeute beträgt 48 g.
Beispiel 5 5-(γ-Morpholinopropyliden)-dibenzo [a, d]cyclohepta [1, 4] dien und dessen Hydrochlorid
Arbeitet man, wie in Beispiel 4 angegeben ist, und verwendet 250 ml Morpholin anstelle von Methylamin, so wird das Hydrochlorid des 5-(,-Morpholinopropyl- iden)-dibenzo [a, d] cyclohepta [1, 4] diens erhalten, das bei 230, 5 bis 232, 5 C schmilzt.
Beispiel 6
Weitere 5- ( ;'-sec. Anüno- oder tert. Aminoprop yliden)-dibenzo [a, d] cyclohepta [1, 4] diene und deren Hydrochloride
Arbeitet man, wie in Beispiel 4 angegeben ist, aber unter Verwendung von Äthylamin, Isopropylamin bzw.
Diäthylamin anstelle von Methylamin, so erhält man die Hydrochloride des 5-(,-Sithylaminopropyliden)-dibenzo [a, d] cyclohepta[1, 4] diens (Schmelzpunkt 262-264'C), des 5-(γ-Isopropylaminopropyliden)-dibenzo[a,d]cyclo- hepta [1, 4] diens (Schmelzpunkt 239 bis 241 C) und des 5- (γ-DiÏthylaminopropyliden)-dibenzo [a, d] dyclohepta [1, 4] diens (Schmelzpunkt 168 bis 169 C).
Beispiel 7 3-Chlor-5-(γ-methylaminopropyliden)-dibenzo[a,d] cyclohepta [1, 4] dien und dessen Hydrochlorid
Arbeitet man, wie in Beispiel 1 angegeben, und verwendet dasJodmethylatdes 3-Chlor-5- (y-dimethylamino- propyliden)-dibenzo [a, d]cyclohepta[1, 4] diens, so wird das Hydrochlorid des 3-Chlor-5- (-methylaminopropyl- iden)-dibenzo [a, d] cyclohepta [1, 4] diens (Schmelzpunkt 260 bis 262 C) erhalten.
Beispiel 8 5-(γ-Methylaminopropyliden)-dibenzo [a, d] cycloheptatrien und dessen Hydrochlorid
Arbeitet man, wie in Beispiel 1 angegeben ist, und verwendet 145 g des Jodmethylats des 5- (y-Dimethyl- aminopropyliden)-dibenzo [a, d] cycloheptatriens, das bei 245 bis 247 C schmilzt, so wird das Hydrochlorid des 5- (y-Methylaminopropyliden)-dibenzo [a, d] cycloheptatriens erhalten, das bei 214 bis 217 C sclmilzt.