CH410002A

CH410002A - Verfahren zur cis-/trans-Isomerisierung von tricyclischen Verbindungen

Info

Publication number: CH410002A
Application number: CH7973059A
Authority: CH
Inventors: Frank Dr Schaeren Sidney
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1959-06-30
Filing date: 1959-10-22
Publication date: 1966-03-31
Also published as: CS152990B2; BE592122A; OA00955A; GB899898A; ES259514A1; US3113137A

Description

Verfahren zur cis-/trans-Isomerisierung von tricyclischen Verbindungen
Das Hauptpatent Nr. 393 358 betrifft ein Verfahren zur cis-/trans-Isomerisierung eines Säureadditionssalzes einer in den aromatischen Ringen unsymmetrisch durch Halogen-, Alkyl-, Trifluormethyl-, Aralkyi, Aryl-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Aryloxy-, Alkylthio-, Aralkylthio-, Arylthio-, Acyl-, Amino-, Hydroxyl- und/oder Carboxylgruppen substituierten Verbindung der Formel
EMI1.1
worin X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und Y eine tertiäre Aminogruppe darstellt, in Form der reinen Isomeren oder in Form eines cis-/trans-Isomerengemisches mit einem Isomeren im Überschuss durch Behandeln mit starken organischen Säuren,

mit wässrigen Mineralsäuren einer Normalität von weniger als 8 oder mit Mineralsäuren in Gegenwart eines stärkeren Protonenacceptors als Wasser.

Die durch das Symbol Y dargestellte tertiäre Aminogruppe umfasst z. B. Dialkylaminoreste und heterocyclische Radikale, wie das Piperidyl-(t)-, Morpholyl-(4)-, Piperazyl-(l)- oder l-Hydroxyäthyl piperazyl- (4) -radikal. Von den Dialkyl-aminoverbindungen sind die entsprechenden Dimethylaminoverbindungen bevorzugt.

Es wurde nun gefunden, dass die Isomerisierung dieser Verbindungen besonders vorteilhaft durch Schmelzbehandlung des Oxalates derselben durchgeführt werden kann. Vorzugsweise setzt man dem Schmelzgut überschüssige Oxalsäure zu.

Die vorliegende Erfindung betrifft demnach ein Verfahren zur Isomerisierung von tricyclischen Verbindungen durch Schmelzbehandlung eines Reaktionsmediums, welches ein Säureadditionssalz einer in den aromatischen Ringen unsymmetrisch durch Halogen-, Alkyl-, Trifluormethyl-, Aralkyl;, Aryl-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Aryloxy-1 Alkylthio-, Aralkylthio-, Arylthio-, Acyl-, Amino-, Hydroxyl- und/oder Carboxylgruppen substituierte Verbindungen der Formel
EMI1.2
worin X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und Y eine tertiäre Aminogruppe darstellt, in Form der reinen Isomeren oder in Form eines Isomerengemisches mit einem Isomeren im Uberschuss enthält, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man als Säureadditionssalz ein Oxalat verwendet und dieses einer Schmelzbehandlung unterwirft.

Das Isomerisierungsverfahren gemäss der Erfindung führt zu einem Produkt, das etwa zu gleichen Teilen aus den beiden Stereoisomeren besteht. Nach Abtrennung des einen Isomeren aus dem Gemisch (z. B. durch fraktionierte Kristallisation) kann das zurückbleibende Isomere erneut der Isomerisierung unterworfen und so eine weitgehende Umwandlung in das gewünschte Produkt erreicht werden.

Xanthene bzw. Thioxanthene der vorstehenden allgemeinen Formel werden üblicherweise aus den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI2.1
durch Wasserabspaltung mittels alkoholischer Salzsäure hergestellt, wobei ein Gemisch mit annähernd gleichen Teilen an beiden Isomeren erhalten wird. Es wurde nun weiter gefunden, dass diese Wasserabspaltung auch durch Schmelzbehandlung eines Oxalates dieser Verbindungen zweckmässigerweise mit überschüssiger Oxalsäure durchgeführt werden kann. Da die Wasserabspaltungs- und die Isomerisierungsbedingungen dieselben sind,ist es möglich, die Isomerisierung von an einem Isomeren angereicherten Isomerengemischen und die Wasserabspaltung zu kombinieren.

Dieser Umstand ist für die industrielle Herstellung der erwähnten Xanthene bzw. Thioxanthene von besonderer Bedeutung, da die Kombination beider Verfahrensschritte, indem einerseits als Isomerengemisch die nach möglichst weitgehender Abtrennung des einen Isomeren anfallende Mutterlauge und anderseits frische Mengen Hydroxyverbindung verwendet werden, eine kontinuierliche Produktion des einen Iso- meren ermöglicht. Es ist zweckmässig, jeweils nur gerade diejenige Menge Hydroxyverbindung in den Prozess einzuführen, die dem abgetrennten gewünschten Isomeren entspricht. Da sich die Oxalate durch leichte Kristallisierbarkeit und Reinheit auszeichnen, hat das erfindungsgemässe Verfahren den weiteren Vorteil, dass eine laufende Reinigung der Mutterlaugen erfolgt.

Dieser Umstand ist von Wichtigkeit, da die Isomerentrennung viel leichter durchgeführt werden kann, wenn man von einem nach Freisetzung der Base erhaltenen cis-/trans-Basengemisch von hoher Reinheit ausgeht.

Beispiel 1
315 g 2-Chlor-9-(u-dimethylamino-propyliden)- thioxanthen mit einem Gehalt von 79 % cis-Isomeren und 252 g Oxalsäure werden in einem Ölbad unter Rühren auf 1100 erhitzt und 30 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Hierauf evakuiert man das Reaktionsgefäss während 5 Minuten mit Hilfe einer Wasserstrahlpumpe und setzt zu der noch heissen, flüssigen Schmelze unter Rühren 600 ml Aceton zu.

Die zähflüssige Schmelze löst sich in Aceton und gleichzeitig kristallisieren die Oxalate des Reaktionsproduktes aus. Man rührt noch während 30 Minuten unter Eiswasserkühlung, nutscht hierauf den Kristallbrei ab und wäscht mit 300 ml Aceton. Das erhaltene Oxalatgemisch wird in 3 Liter Wasser suspendiert, mit Benzol überschichtet und unter Schütteln mit konz. Ammoniak schwach phenolphthaleinalkalisch gestellt. Die Benzolschicht wird hierauf abgetrennt, mit 500 ml Wasser gewaschen und bei 500 im Wasserstrahlpumpenvakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 490 ml Isopropyläther gelöst und die Lösung 2 Stunden bei 0 gerührt. Der kristallisierte Niederschlag wird abgenutscht und mit 245 ml tiefsiedendem Petroläther gewaschen.

Nach Umkristallisieren aus 280 ml Isopropyläther und Trocknen bei 500 im Wasserstrahlpumpenvakuum erhält man 90 g trans-2- Chlor-9-(o-dimethylamino-propyliden)-thi xanthen vom Schmelzpunkt 92-930.

Beispiel 2
165 g cis-/trans-Isomerengemisch von 2-Chlor-9 (w-dimethylamino-propyliden)-thioxanthen mit einem Gehalt von 79 % cis-Isomeren (Mutterlauge nach der Isomerentrennung), 158,4 g 2-Chlor-9-(co-dimethyl- amino-propyl)-thioxanthen-ol-(9) und 252 g Oxalsäure werden in einem Ölbad unter Rühren auf 1100 erhitzt und 30 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Hierauf wird das Reaktionsgefäss 5 Minuten mit Hilfe einer Wasserstrahlpumpe evakuiert und zu der noch heissen, flüssigen Schmelze unter Rühren 600 ml Aceton zugesetzt. Die zähflüssige Schmelze löst sich in Aceton und gleichzeitig kristallisieren die Oxalate des Reaktionsproduktes aus. Unter Eiskühlung wird noch 30 Minuten gerührt, der Kristallbrei abgenutscht und mit 300 ml Aceton gewaschen.

Das erhaltene Produkt wird in 3 Liter Wasser suspendiert, mit
1 Liter Benzol überschichtet und unter Schütteln mit konz. Ammoniak schwach phenolphthaleinalkalisch gestellt. Die Benzolschicht wird abgetrennt, mit 500 ml Wasser gewaschen und bei 500 im Wasserstrahlpumpenvakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 520 ml Isopropyläther gelöst, die Lösung 2 Stunden bei 0 gerührt und der kristallisierte Niederschlag abgenutscht und mit 260 ml tiefsiedendem Petroläther gewaschen. Nach Umkristallisieren aus 300 ml Isopropyläther und Trocknen bei 500 im Wasserstrahlpumpenvakuum erhält man 96,3 g trans 2-Chlor-9-(-dimethylamino-propyliden)-thioxanthen vom Schmelzpunkt 92-930. Die gleichfalls anfallenden 165,7 g cis-reiche Mutterlauge können von neuem in den Prozess eingeführt werden.

Die anfallenden Oxalatmutterlaugen liefern nach einer weiteren Reinigung über das Oxalat (Freisetzung der Base und erneute Oxalatbildung) ein cis-/trans-Gemisch (1 : 1) des Endproduktes, aus dem durch fraktionierte Kristallisation die trans-Base rein erhalten werden kann.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Isomerisierung von tricyclischen Verbindungen durch Schmelzbehandlung eines Reaktionsmediums, welches ein Säureadditionssalz einer in den aromatischen Ringen unsymmetrisch durch Halogen-, Alkyl-, Trifluormethyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Aryloxy-, Alkylthio-, Aralkylthio-, Arylthio-, Acyl-, Amino-, Hydroxyl- und/oder Carboxylgruppen substituierten Verbindung der Formel EMI2.2 worin X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und Y eine tertiäre Aminogruppe darstellt, in Form der reinen Isomeren oder in Form eines Isomerengemisches mit einem Isomeren im Überschuss enthält, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säureadditionssalz ein Oxalat verwendet und dieses einer Schmelzbehandlung unterwirft.

UNTERANSPROCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Schmelzbehandlung mit überschüssiger Oxalsäure durchführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Reaktionsmedium das genannte Isomerengemisch mit einem Isomeren im Überschuss und ausserdem ein entsprechendes Hydratationsprodukt der Formel EMI3.1 enthält.