AT268257B - Verfahren zur Herstellung von α-niedrig-Alkanoylamino-d-(subst. benzyl)-niedrig-alkanonitrilen - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von    < x-niedrig-Alkanoylamino-K-   (subst. benzyl)-niedrig-alkanonitrilen, in welchen die substituierte Benzylgruppe Vanillyl, Veratryl oder   3, 4-Dihydroxybenzyl   ist und das niedrige Alkanonitril ausser der Gruppe CN zumindest 2 Kohlenstoffatome in der Kette enthält. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, insbesondere   (x-niedrig-Alkanoylamino-K-3, 4-di-     methoxy-, -methoxyhydroxy- oder -dihydroxybenzylpropio-, -butyro- oder -valeronitrile,   sind Ausgangsbzw. Zwischenprodukte mit Schlüsselstellung für die Herstellung von optisch aktiven niedrig-Alkyl-3, 4dihydroxy-phenylalaninen, vorzugsweise von   L- < x-niedrig-Alkyl-ss- (3, 4=dihydroxyphenyl) -alanin,   insbesondere der ox-Methylverbindung, ohne Bildung des D-Enantiomorphen. 



      < x-Methyl-ss- (3, 4-dihydroxyphenyl) -alanin   oder < x-MethylDOPA, wie es gewöhnlich genannt wird, hat sich als starkes antihypertensives Mittel beim Menschen erwiesen. Wirksam ist diese Verbindung, die, wie alle Aminosäuren, ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzt, in der L-Form. Die D-Form ist als antihypertensives Mittel vollständig inaktiv, doch ist sie ebenso toxisch wie die L-Form. Es ist daher von Bedeutung, für den Gebrauch in der Medizin die L-Form frei von der D-Form zu erhalten. Bei allen bisherigen technischen Synthesen des   L-x-MethylDOPA   ist es erforderlich, die Spaltung der optischen Isomeren am Ende der Synthese durchzuführen.

   Dies   führt   zu einer Ansammlung der unbrauchbaren D-Form, die nur schwer und auf kostspielige Weise zu einer Stelle in der Synthese abgebaut werden kann, in der sie wieder verwendet werden könnte ; die D-Form lässt sich auch nicht leicht racemisieren. 



  Es besteht daher ein dringendes Bedürfnis nach einer wirtschaftlichen und praktischen Synthese von 
 EMI1.2 
 keton (oder in geringerem Masse von niedrig-Alkyldihydroxybenzylketonen) aus und erfolgt auf einem von zwei Wegen. Entweder wird das Keton mit Ammoniumcarbonat und einem Cyanid unter Bildung 
 EMI1.3 
 oder-dihydroxy)-phenylalanin- valeronitrils umgesetzt, das stufenweise zu dem entsprechenden Amid hydrolysiert und dann gleichzeitig entmethyliert und hydrolysiert wird, wobei das Dihydroxyphenylalanin gebildet wird.

   Das Produkt der Ammoniumcyanidreaktion kann allgemein als    < x-Amino- < x- (subst. benzyl)-niedrig-alkanonitril   definiert werden, in welchem das substituierte Benzyl Vanillyl, Veratryl oder   3, 4-Dihydroxybenzyl   sein kann und in welchem die niedrig-Alkanonitrilkette zumindest 2 Kohlenstoffatome ausser der Gruppe CN enthält. 



  Es wurde gefunden, dass die   L-Form   ohne Bildung und Ansammlung der D-Form hergestellt werden kann, indem die optische Spaltung bei der Aminonitril-Stufe in der letzteren Synthese durchgeführt wird, und die racemischen Aminonitrile sind daher Ausgangsmaterialien für dieses optische Spaltungsverfahren. 



  Es wurde weiterhin gefunden, dass diese optische Spaltung durch eine direkte Kristallisation eines Enantiomorphen aus einer Lösung des Racemats ausgeführt werden kann, wenn das Aminonitril in ein niedrigAlkanoylaminoalkanonitril übergeführt wird. Es ist möglich, das freie Vanillyl-aminonitril direkt mit   1-10-Kampfersulfonsäure   zu spalten ; diese Spaltung kann auch mit der leichter verfügbaren   d-I 0- Kampfer-   sulfonsäure unter nachfolgender Bildung des niedrig-Alkanoylaminonitrils durchgeführt werden. 



   Ausgehend von dem racemischen    < x-Amino- < x-vanillyl     (-veratryl     oder -dihydroxybenzyl) -propionitril   oder einem höheren Alkanonitril gibt es drei mögliche Wege, die drei getrennte Spaltungsmethoden bei dieser Stufe umfassen, bevor die Synthese fortgesetzt wird. Diese Wege sind aus dem nachfolgenden Schema leicht ersichtlich, das diese Wege an Hand von    < x-MethylDOPA   zeigt. Die höheren    < x-A1kylDOPAs   werden entsprechend hergestellt. Die im Schema angeführten Reagenzien stellen im allgemeinen die bevorzugten Bedingungen dar. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 Weg besteht darin, Lösungsmittel von einer gesättigten Lösung zu verdampfen.

   Ein dritter Weg besteht in der Neutralisation eines Salzes der phenolischen Hydroxylgruppe, wenn eine solche vorhanden ist. Die bevorzugte Methode besteht darin, eine gesättigte Lösung abzukühlen, bis eine so starke Übersättigung eingetreten ist, dass sie die Abtrennung des einen   Enantiomorphen durch Animpfen   unabhängig von dem andern ermöglicht. 



    B eispiel : DL-oc-Acetamido-K-vanillylpropionitril.    



   Zu 1, 0 g   DL-fx-Amino-K-vanillylpropionitril   wird 1 ml Essigsäureanhydrid zugegeben. Das Gemisch wird auf einem Dampfbad 2 min bis zur vollständigen Lösung erhitzt. Die Lösung wird sofort in einem Eisbad gekühlt und filtriert. Der feuchte Filterkuchen wird mit 2 ml Isopropanol verrührt, abgekühlt und filtriert. Ausbeute : 1, 135 g (96%), F. =   179-182  C.   



   Das bei diesem Beispiel als Ausgangsmaterial eingesetzte   DL- < x-Amino- < x-vanillylpropionitril   kann wie folgt hergestellt werden :
Zu einer Lösung von 33, 2 g (1, 95 Mol) wasserfreiem Ammoniak in 850 ml Isopropanol werden bei 15  C 350 g (1, 95 Mol) Vanillylmethylketon unter Rühren zugegeben. Die Temperatur sollte hiebei nicht unter 15   C gehen, da andernfalls das Addukt aus der Lösung auskristallisiert. Zu dieser Lösung werden innerhalb von 15 min unter Kühlen, da die Reaktion exotherm ist, 53 g (1, 95 Mol) Cyanwasserstoff zugegeben. Die Temperatur liegt bei dieser Zugabe zwischen 15 und 25   C. Die Reaktion wird wasserfrei gehalten und es wird 18 h bei 25   C weitergerührt. Während dieser Zeit kristallisiert das Produkt aus. 



  Nach Abkühlen auf   0-5   C   wird das Aminonitril abfiltriert und zweimal mit 100 ml kaltem Isopropanol gewaschen. Das weisse Produkt wird im Vakuum ohne Wärme getrocknet. Ausbeute : 374 g   (93, 5%) ;   F.   =125, 5-127  C ;   
 EMI4.1 

Claims (1)

1. ;PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von ot-niedrig-Alkanoylamino-oc- (subst. benzyl)-niedrig-alkanonitrilen, in welchen die substituierte Benzylgruppe Vanillyl, Veratryl oder 3, 4-Dihydroxybenzyl ist und das niedrige Alkanonitril ausser der Gruppe CN zumindest 2 Kohlenstoffatome in der Kette enthält, dadurch gekennzeichnet, dass man ein < x-Amino-ox- (subst. benzyl)-niedrig-alkanonitril in einem Reaktionsgemisch erhitzt, das ein niedriges Alkansäureanhydrid als den andern reaktiven Bestandteil enthält.