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Verfahren zur Herstellung von Lysergsäureamiden Die Erfindung bezieht
sich auf ein Verfahren zur Herstellung pharmakologisch wirksamer Lysergsäureamide.
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Das Verfahren der Erfindung ist ein einfaches, zweckmäßiges und weitgehend
anwendbares Verfahren zur Herstellung von Lysergsäureamiden, das darin besteht,
daß man Schwefeltrioxyd mit Lysergsäure oder deren basischen Salzen in einem inerten
Lösungs- oder Verdünnungsmittel bei einer nicht wesentlich über Raumtemperatur liegenden
Temperatur umsetzt und dann das entstandene gemischte Anhydrid aus Lysergsäure und
Schwefelsäure mit einer stickstoffhaltigen Base, an deren Stickstoffatom mindestens
ein Wasserstoffatom gebunden ist, in einem inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel
umsetzt.
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Das Verfahren der Erfindung ist demnach ein Zweistufenverfahren, dessen
erste Stufe die Herstellung des gemischten Anhydrids aus Lysergsäure und Schwefelsäure
und dessen zweite Stufe die Herstellung des Lysergsäureamids durch Umsetzung des
gemischten Säureanhydrids mit einer stickstoffhaltigen Base betrifft. Wie aus der
nachfolgenden Beschreibung hervorgeht, kann das als Zwischenprodukt erhaltene gemischte
Lysergsäure-Schwefelsäure-Anhydrid abgetrennt werden, doch ist dessen Abtrennung
nicht unbedingt erforderlich.
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Es ist bereits bekannt, Lvsergsäureamide dadurch herzustellen, daß
man die Lvsergsäure verestert, aus dem Ester ein Lysergsäurehydrazid herstellt und
dieses über das Azid in die gewünschten Amide überführt. Demgegenüber ist jedoch
das erfindungsgemäße Verfahren wesentlich einfacher, da die Lysergsäure nur über
ein Zwischenprodukt, das nicht abgetrennt zu werden braucht, in das Lysergsäureamid
übergeführt wird. Von einem ebenfalls bekannten Verfahren, das die Herstellung von
Amiden des Penicillins durch Umsetzung von Triäthylamnioniumpenicillinat mit Thionylchlorid
zu einem Anhydrid und dessen weitere Umsetzung zu Amiden betrifft, ist die vorliegende
Erfindung grundsätzlich verschieden, da infolge des ganz verschiedenen chemischen
Aufbaues von Lysergsäure und Penicillin die Carboxylgruppe und das übrige Molekül
auch anders reagieren.
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Zur Herstellung des gemischten Lysergsäure-Schwefelsäure-Anhydrids
setzt man eine Äufschlämmung oder eine Lösung der Lysergsäure oder eines ihrer basischen
Salze mit Schwefeltrioxyd um. Das gemischte Anhydrid bildet sich innerhalb einiger
Minuten, so daß es anschließend für die zweite Verfahrensstufe verwendet werden
kann.
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Die Herstellung des I_ysergsäureamids erfolgt durch Umsetzung des
gemischten Anhydrids mit einer stickstoffhaltigen Base, an deren Stickstoffatom
mindestens ein aktives Wasserstoffatom gebunden ist. Diese Umsetzung verläuft ebenfalls
ziemlich schnell, Sie ist, besonders wenn die zur Umsetzung verwendete Base ein
stark basisches Amin ist, im allgemeinen innerhalb weniger Minuten beendet. Bei
der Verwendung schwacher basischer Amine dauert die vollständige Umsetzung etwa
20 Minuten.
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Die Temperatur für die Umsetzung zwischen der Lysergsäure und dem
Schwefeltrioxyd ist nicht ausschlaggebend, jedoch sollten Temperaturen, die wesentlich
über der Raumtemperatur, also über etwa 25° C, liegen, vermieden werden, um die
Bildung teerartiger Nebenprodukte zu vermeiden. Zwar sind Temperaturen bis zu etwa
35° C für die Durchführung der Umsetzung durchaus brauchbar, doch können niedrigere
Temperaturen, um etwa 0° C oder noch niedriger. insofern von Vorteil sein, als diese
Temperaturen die Bildung kleinerer Mengen farbiger Reaktionsprodukte vermindern,
die anscheinend die Ausbeute nicht nachteilig beeinflussen, aber Schwierigkeiten
bei der Gewinnung des reinen Endproduktes verursachen können. Ferner sind die Lysergsäureamide
selbst, wenn sie in unreinem Zustand oder in verschiedenen Reaktionsgemischen vorliegen,
häufig ziemlich unbeständig, und infolgedessen sind höhere Temperaturen zu vermeiden,
um die Zersetzungsmöglichkeit der Amide zu verringern. Temperaturen von -30° C können
leicht angewendet werden; die untere Grenze ist hier durch die Temperatur gegeben,
bei der das Lösungs-oder Verdünnungsmittel erstarrt. Da das gemischte Anhydrid aus
Lysergsäure und Schwefelsäure verhältnismäßig unbeständig ist, ist - falls die Abtrennung
des Anhy drids erwünscht ist - eine Temperatur
von etwa 0° C oder
vorzugsweise wesentlich niedriger notwendig. In einem solchen Falle wird die Abtrennung
des gemischten Anhydrids zweckmäßig dadurch ausgeführt, daß man die Umsetzung zwischen
der Lysergsäure und dem Schwefeltrioxyd in einem Verdünnungsmittel vornimmt, in
dem das gemischte Anhydrid unlöslich ist. Wird die Umsetzung dagegen in einem Verdünnungsmittel
ausgeführt, in dem das gemischte Anhydrid löslich ist, so kann man dieses durch
Zusatz eines Lösungsmittels ausfällen, in dem das gemischte Anhydrid unlöslich ist.
Das ausgefällte gemischte Anhydrid kann abfiltriert oder abgeschleudert oder durch
andere bekannte ähnliche Verfahren abgetrennt werden. Das auf diese Weise erhaltene
Anhydrid ist fest, amorph und von lohfarbener oder brauner Farbe. Es ist unbeständig
und zersetzt sich beim Stehen, sogar bei niedriger Temperatur. Wie zu erwarten ist,
zersetzt sich das Anhvdrid ziemlich rasch, wenn es feuchter Atmosphäre ausgesetzt
wird.
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Für die Herstellung des gemischten Anhydrids kann man Lysergsäure
oder ein basisches Salz, z. B. ein Metall- oder Metalloidsalz dieser Säure, verwenden.
Von dem Ausdruck »Lysergsäure« werden auch die Isomeren der Lysergsäure, z. B. die
d-Lysergsäure, 1-Lysergsäure, d-Isolysergsäure und 1-Isolysergsäure, umfaßt. Ferner
gehören hierzu die der Lysergsäure nahe verwandten Säuren, z. B. die 5,6-Dihydrolysergsäure
und ihre Acylderivate, sowie die 10,11-Dihydroisolysergsäure. Als Metall- und Metalloidsalze
der Lysergsäure sind für das erfindungsgemäße Verfahren die Lithium-, Kalium-, Barium-,
Blei-, Calcium-, Ammonium-, Triäthylamin- und die Trimethylaminsalze verwendbar.
Obwohl im allgemeinen die wasserlöslicheren Lysergsäuresalze bessere Ausbeuten an
gemischtem Anhydrid liefern, sind auch die unlöslichen Salze durchaus brauchbar.
Die verwendete Lysergsäureverbindung kann wasserfrei oder wasserhaltig sein. Da
es schwierig ist, Lysergsäure oder ihre Salze vollkommen wasserfrei herzustellen,
ist es zweckmäßiger, die wasserhaltigen Formen zu verwenden.
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Für die Herstellung des gemischten Anhydrids verwendet man vorzugsweise
ein gereinigtes und von Schwefelsäure freies Schwefeltrioxyd, denn die Verwendung
von Schwefeltrioxyd, das wesentliche Mengen Schwefelsäure enthält, führt im Vergleich
zu der mit reinem Schwefeltrioxyd erhaltenen Ausbeute an gemischtem Anhydrid zu
einer Herabsetzung der Ausbeute. Zur Herstellung von reinem Schwefeltrioxyd kann
jedes übliche Verfahren angewendet werden, z. B. die Destillation über Phosphorpentoxyd.
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Das gemischte Anhydrid aus Lysergsäure und Schwefelsäure kann unter
Verwendung von Lysergsäure oder deren Hydrat als Ausgangsstoff dadurch hergestellt
werden, daß man 1 Moläquivalent Lysergsäure mit etwa 1 oder 2 Moläcluivalenten Schwefeltrioxyd
umsetzt. Für die Herstellung des gemischten Anhvdrids wird vorzugsweise ein Salz
der Lysergsäure verwendet, da die Verwendung eines Salzes zu höheren Ausbeuten an
gemischtem Anhydrid führt. Bei der Verwendung eines Lysergsäuresalzes als Ausgangsstoff
werden höchste Ausbeuten an gemischtem Anhydrid erhalten, wenn man 1 Mol Lysergsäuresalz
mit 2 Mol Schwefeltrioxyd umsetzt. Dieses Mengenverhältnis wird vorteilhaft angewandt,
ohne Rücksicht darauf, ob das Salz wasserhaltig oder wasserfrei ist, da bei wesentlicher
Abweichung von diesem Molverhältnis eine geringere Ausbeute an gemischtem Anhydrid
erhalten wird.
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Die Umsetzung zwischen der Lysergsäure oder deren Salz und dem Schwefeltrioxyd
wird in einem inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel durchgeführt, z. B. in Kohlenwasserstoffen,
wie Hexan, in Dialkylformamiden, wie Dimethvlformamid, in Dialkylsulfoxyden, wie
Dimethlsulfoxyd, in Alkvlnitrilen, wie Acetonitril, oder' in anderen Lösungsmitteln,
wie Diäthylcyanamid oder Dioxan.
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Bekanntlich hat Schwefeltrioxyd die Fähigkeit, mit vielen Lösungsmitteln
Komplexverbindungen oder Anlagerungsverbindungen zu bilden. Mit Dimethylformamid
und Dioxan bildet es leicht ziemlich beständige Komplexverbindungen. Bei der Herstellung
des gemischten Anhydrids werden zweckmäßig diese Komplexverbindungen verwendet.
Die Komplexverbindungen können unmittelbar als solche im keaktionsgemisch verwendet
werden, oder sie können in einer überschüssigen Menge des Komplexverbindungen bildenden
Mittels gelöst oder mit einem anderen Verdünnungsmittel gemischt und anschließend
mit der Lysergsäure oder deren Salz umgesetzt werden, die ebenfalls in einem Verdünnungsmittel
aufgeschlämmt oder gelöst sein kann. Die Verwendung einer Schwefeltrioxydkomplexverbindung
ist vorteilhaft, denn diese scheint den Reaktionsverlauf zu mäßigen und damit die
Möglichkeit der Bildung unerwünschter Nebenprodukte zu verringern. Außerdem werden
hierdurch die meisten bei der Handhabung eines gefährlichen Reaktionsmittels in
gasförmiger oder konzentrierter flüssiger Form auftretenden Schwierigkeiten vermieden.
Auch läßt sich die zur Umsetzung mit der Lysergsäure erforderliche Menge Schwefeltrioxyd
leicht abmessen, da die Menge des Schwefeltrioxyds in der Komplexverbindung oder
in deren Lösung leicht durch einfaches Titrieren einer Probe mit einer normalen
Alkalilösung ermittelt werden kann.
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Die zweite Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens, die in der Umsetzung
des gemischten Anhydrids mit einer stickstoffhaltigen Base besteht, an deren Stickstoffatom
mindestens ein aktives Wasserstoffatom gebunden ist, erfolgt durch Zusammengeben
des Anhydrids mit der Stickstoffbase. Das Amin kann in einem organischen oder wäßrigen
Verdünnungsmittel oder sogar in Wasser aufgeschlämmt werden und diese Aufschlämmung
dem gemischten Anhydrid zugesetzt werden, oder das Amin kann einer Aufschlämmung
des gemischten Anhydrids zugefügt werden. Selbstverständlich soll das Aufschlämmungsmittel
inert sein.
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Die Temperatur, bei der die Amidherstellung durchgeführt wird, ist
nicht ausschlaggebend. Die obere Temperaturgrenze wird weitgehend durch die Beständigkeit
des gemischten Anhydrids und die untere Temperaturgrenze durch den Gefrierpunkt
des verwendeten Verdünnungsmittels bestimmt. Zweckmäßig wendet man diejenige Temperatur
an, die zur Herstellung des gemischten Anhydrids angewendet wurde, denn das Verfahren
verläuft am schnellsten, wenn man dem hergestellten gemischten Anhydrid sofort anschließend,
ohne es vorher abzutrennen, die stickstoffhaltige Base zusetzt.
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Die vollkommene Ausnutzung des gemischten Anhydrids erfordert je Mol
gemischtes Anhydrid etwa 5 Mol stickstoffhaltige Base. Das gemischte Anhydrid scheint
in ionogener Bindung 1 Molekül Schwefeltrioxyd oder Schwefelsäure zu enthalten,
was den scheinbaren erforderlichen überschuß an Base erklärt. Man kann auch weniger
als 5 Mol Base je Mol Anhydrid verwenden, erhält dann aber eine niedrigere Ausbeute
an Amid als mit 5 Mol Base. Auch größere Molmengen stickstoffhaltiger Base können
verwendet
werden, wodurch jedoch kein besonderer Vorteil erzielt
wird.
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Als stickstoffhaltige Basen sind geeignet Ammoniak, entweder in flüssiger
Form oder als Ammoniumhydroxyd oder Hydrazin, primäre Amine, wie Äthy lamin, Glykokoll,
Propylamin, Anilin, sekundäre Amine, wie Morpholin, Diphenylamin, Methylanilin,
Diät!hylamin, Aminalkohole, wie 2 Aminopropan-1-ol, Isovalinol, Ephedrin, 2-(N-Benzylamino)-propan-l-ol,
besonders 1-(+)-2-Aminopropan-l-ol, da dessen Umsetzung mit dem gemischten Anhydrid
aus d-Lysergsäure und Schwefelsäure das pharmakologisch wirksame Ergobasin gibt.
Völlig überraschend und besonders vorteilhaft beim erfindungsgemäßen Verfahren ist,
daß das Reaktionsprodukt aus einem Aminoalkohol und dem gemischten Lysergsäure-Schwefelsäure-Anhydrid
nur aus dem Amid ohne das unerwünschte Esternebenprodukt besteht. Man erhält z.
B. bei der Umsetzung von 1-(+)-2-Aminopropan-1-ol mit dem gemischten Anhydrid aus
d-Lysergsäure und Schwefelsäure als einzige Verbindung das Ergobasin und das isomere
Ergobasinin.
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Die erfindungsgemäß hergestellten Lysergsäureamide können leicht nach
einem der üblichen Verfahren abgetrennt werden, und zwar durch Behandeln des Reaktionsgemisches
mit Wasser, Extrahieren der wäßrigen Lysergsäureamidlösung mit einem mit Wasser
nicht mischbaren Lösungsmittel und anschließend Kristallisieren des Amids oder dessen
Salzes. Ebenso sind andere übliche Abtrennungs- und Reinigungsverfahren anwendbar.
Wie es bekannt ist, lassen sich viele Mutterkornalkaloide nur schwer kristallisieren,
daher erfordert die Herstellung kristalliner Verbindungen häufig ein sorgfältiges
Arbeiten.
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Die Beispiele erläutern das Verfahren der Erfindung. Beispiel 1 a)
d-Lysergsäure-Schwefelsäure-Anhydrid 1,64g Kalium-d-lysergat-monohydrat werden in
25 ccm Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird auf etwa -20° C abgekühlt, und es
werden 10 ccm einer in gleicher Weise gekühlten Lösung von 0,g g
Schwefeltrioxyd
in Dimethylformamid zugesetzt. Die Lösungen werden gründlich gemischt; anschließend
läßt man das Gemisch mehrere Minuten stehen. Das Anhydrid aus Lysergsäure und Schwefelsäure
wird durch Zusatz von mehreren Volumteilen kaltem (-20° C) wasserfreiem Äthyläther
abgetrennt. Das lohfarbene ausgefallene amorphe Anhydrid wird über einem trockenen
gesinterten Glasfilter unter Ausschluß von Feuchtigkeit abfiltriert. b) Ergobasin
7,15 g d-Lysergsäure-monohydrat und 1,05 g Lithiumhydroxyd-monohydrat werden
in 100 ccm Methanol gelöst. Die Methanollösung wird im Vakuum zu einem Sirup eingedampft.
Dem Sirup werden 500 ccm wasserfreies Dimethylformatnid zugesetzt. Die Lösung wird
im Vakuum bei einer Temperatur von etwa 50° C auf ein Volumen von etwa 150 ccm eingeengt,
wobei das Methanol und Wasser abdestillieren. Die zurückbleibende Lösung des Lithiumsalzes
der d-Lysergsäure wird auf etwa 10° C abgekühlt, und es werden ihr 74,5 ccm einer
0,67molaren Lösung einer Schwefeltrioxyd-Dimethylformamid-Komplexverbindung in Dimethylformamid
zugesetzt. Das Gemisch wird gründlich gerührt und anschließend bis zur vollständigen
Umsetzung etwa 5 Minuten stehengelassen. Danach werden der Lösung unter Rühren 9,4g
1-(+)-2-Aminopropan-l-ol zugesetzt. Man läßt das Gemisch dann 5 Minuten stehen,
setzt dem Reaktionsgemisch 300 ccm 20oloige wäßrige Natriumchloridlösung zu und
zieht das wäßrige Gemisch fünfmal mit je 300 ccm Äthylendichlorid aus. Die das gebildete
Ergobasin und etwas isomeres Ergobasinin enthaltenden Äthylendichloridextrakte werden
vereinigt und in der Kälte im Vakuum zu einem Sirup eingedampft. Der Sirup wird
in möglichst wenig Methanol gelöst und mit so viel Maleinsäure versetzt, daß die
Lösung leicht sauer wird. Die Lösung wird mit wenig Aktivkohle behandelt und dann
filtriert. Dem Filtrat werden etwa 3 Volumteile Äther zugesetzt. Man läßt das Gemisch
mehrere Stunden bei etwa 0° C stehen, worauf sich das maleinsaure Salz des Ergobasins
kristallin abscheidet. Das maleinsaure Salz wird abfiltriert und an der Luft getrocknet.
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Aus dem Filtrat wird das Ergobasinin, das Amid der isomeren Isolysergsäure,
auf folgende Weise gewonnen.
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Das Filtrat wird zu einem Sirup eingedampft und mit etwa 200 ccm gesättigter
wäßriger Natriumchloridlösung versetzt. Zur Lösung gibt man so viel Wäßriges Ammoniumhydroxyd,
daß sie leicht basisch wird, und extrahiert die basische Lösung mehrere Male mit
je 100 ccm Äthylendichlorid. Die Äthylendichloridextrakte werden vereinigt und im
Vakuum eingedampft, wobei man als Rückstand Ergobasinin erhält.
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Das Ergobasinin kann in der Form seines Nitrats oder eines anderen
Salzes kristallisiert werden, oder es kann nach dem von S t o 11 und H o f f m a
n n in Helvetica Chimica Acta, Bd.26, 1943, S.944, beschriebenen Verfahren isomerisiert
werden. Beispiel 2 d-Lysergsäuremorpholid 3,24g Kalium-d-lysergat-monohydrat werden
in 25 ccm wasserfreiem Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird auf etwa 10° C gekühlt
und mit 18,9 ccm einer 1,06molaren Lösung einer Schwefeltrioxyd-Dimethylformamid-Komplexverbindung
in Dimethylformamid behandelt. Nach einigen Minuten werden dem Reaktionsgemisch
unter Rühren 4,3 g Morpholin zugesetzt. Man läßt das Gemisch einige Minuten stehen,
setzt 100 ccm gesättigte Natriumchloridlösung, die 5 ccm konzentrierte Ammoniumhydroxydlösung
enthält, zu und zieht das Lysergsäuremorpholid wiederholt mit Äthylendichlorid aus
dem wäßrigen Gemisch aus, bis Proben der Äthylendichloridextrakte mit van Urk-Reagens
anzeigen, daß die Extralotion im wesentlichen beendet ist. Die vereinigten Extrakte
werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum in der Kälte eingeengt.
Der zurückbleibende, aus d-Lysergsäuremorpholid bestehende Sirup wird in 25 ccm
Methanol gelöst, die Lösung mit überschüssiger Maleinsäure angesäuert und bis zur
beginnenden Trübung mit Äther verdünnt. Man läßt das Gemisch mehrere Stunden in
einem Kühlschrank stehen, worauf weißliche, nadelähnliche Kristalle von maleinsaurem
d-Lysergsäuremorpholid aus der Lösung ausfallen.
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Man erhält etwa 1,5 g Kristalle, die unscharf bei etwa 195° C auf
einem »Fisher-John«-Block unter Zersetzung schmelzen.
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Aus den Mutterlaugen können nach dem Einengen-, Neutralisieren und
nochmaligem Ausziehen mit Äthylendichlorid etwa 0,8 g amorphes d-Isolysergsäuremorpholid
erhalten werden. Dieses kann nach
dem von S m i t h und T i m m
i s im Journal Chemical Society, Bd. 139, 1936,. S. 1168, beschriebenen Verfahren
zu d-Lysergsäuremorpholid isomerisiertwerden. Beispiel 3 Isomeres Ergobasin Die
Herstellung erfolgt nach dem Verfahren des Beispiels 1, b), doch werden an Stelle
von Lithiumd-lysergat 1,68 g Barium-d-lysergat und dl-2-Aminopropan-l-ol als wäßrige
Lösung verwendet.
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Beispiel 4 N-Benzylergobasin Die Herstellung von N-Benzylergobasin
erfolgt nach dem Verfahren des Beispiels 1, b), doch werden 1,43 g d-Lysergsäure
mit 5,5 ccm einer 1,Omolaren Lösung einer Schwefeltrioxyd-Dimethylformamid-Komplexverbindung
in Dimethylformamid umgesetzt. Dann werden 2,72g 1-(+)-2-Benzylaminopropan-l-ol
in Dimethylformamid gelöst und dieser Lösung das gemischte Anhydrid aus d-Lysergsäure
und Schwefelsäure zugesetzt. Die Abtrennung des N-Benzylergobasins in Form seines
maleinsauren Salzes erfolgt nach dem im Beispiel 1, b) beschriebenen Verfahren.
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Das maleinsaure N-Benzylergobasin kristallisiert aus einem Methanol-Äther-Gemisch
in Form von Nadeln. Es zersetzt sich bei etwa 183° C. Beispiel 5 d-Lysergsäureamid
Nach dem Verfahren des Beispiels l wird unter Verwendung von 1,62 g wasserfreiem
Kalium-d-lysergat und 8,3 ccm 1,12molarer Lösung einer Schwefeltrioxyd-Dimethylformamid-Komplexverbindung
in Dimethylformamid eine Lösung hergestellt, die das gemischte Anhydrid aus d-Lysergsäure
und Schwefelsäure enthält. Dem gekühlten Gemisch des Anhydrids werden 5 ccm konzentriertes
wäßriges Ammoniak zugesetzt, und das Gemisch wird wenige Minuten auf etwa 0° C gehalten.
Die Abtrennung des d-Lysergsäureamids erfolgt durch Behandlung des Reaktionsgemisches
mit 20o/oiger wäßriger Natriumchloridlösung und Extraktion des wäßrigen Gemisches
mit Äthylendichlorid nach dem Verfahren des Beispiel 1, b). Der nach dem Eindampfen
der vereinigten Athylendichloridextrakte zurückbleibende Rückstand besteht aus einem
Gemisch von d-Lvsergsäureamid und d-Isolysergsäureamid. Der Rückstand wird in Methanol
gelöst, das etwas mehr als 1 Moläquivalent Maleinsäure enthält; danach wird der
Lösung, bis diese sich zu trüben beginnt, Äther zugesetzt und das Gemisch auf etwa
0° C gekühlt. Es scheiden sich feine farblose Nadeln von maleinsaurem d-Lysergsäureamid
ab, die durch Umkristallisieren aus einem Metllanol-Ätller-GemISCh gereinigt werden.
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Das umkristallisierte maleinsaure d-Lvsergsäureamid enthält 1 Mol
Kristall Methanol. Es zersetzt sieh beim Erhitzen auf etwa 165,5° C und hat die
spezifische Drehung [a]ö5=+61,6° in Äthanol.
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Isolysergsäurehydrazid läßt sich nach dem vorstehend beschriebenen
Verfahren herstellen, wenn man an Stelle von wäßrigem Ammoniak eine Lösung von Hydrazinhydrat
verwendet.
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Beispiel 6 d-Lysergsäu rean i l i d Aus 3,24 g Kalium-d-lysergat-monohvdrat,
die in 25 ccm wasserfreiem Dimethvlformamid gelöst sind, und 16,4 ccm einer 1,21molaren
Lösung einer Schwefeltrioxyd-Dimethylformamid-Komplexverbindung in Dimethylforinamid
wird nach dem Verfahren des Beispiels 1, a) eine Lösung hergestellt, die das gemischte
Anhydrid aus d-Lvsergsäure und Schwefelsäure enthält. Diese Lösung wird bei einer
Temperatur von etwa 0° C 5 Minuten gerührt, und dann werden 4,66 g Anilin zugesetzt.
Das Reaktionsgemisch wird wieder 5 Minuten gerührt, anschließend mit 200 ccm einer
gesättigten Natriumchloridlösung versetzt und das Lysergsäureanilid in Form des
maleinsauren Salzes nach dem Verfahren des Beispiel 1, b) abgetrennt. Das Methanol-Äther-Gemisch,
das das maleinsaure Salz des d-Lysergsäureanilids enthält, wird gekühlt, wobei man
ein Gemisch aus Kristallen und Sirup erhält. Die überstehende Flüssigkeit wird abgegossen
und das zurückbleibende Gemisch aus Kristallen und Sirup in siedendem Methanol gelöst.
Die Lösung wird mit Holzkohle entfärbt und abfiltriert. Nach dem Abkühlen des Filtrats
auf etwa 0° C fallen feine farblose Nadeln des maleinsauren Salzes von d-Lysergsäureanilid
aus. Die Kristalle werden abfiltriert, mit einem Gemisch aus gleichen Teilen Methanol
und Äthyläther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Weitere Kristalle von geringerer
Reinheit können durch Einengen und Abkühlen des Filtrats erhalten werden. Beispiel
? d-Lv sergsäuremethylanilid Das Verfahren des Beispiels 6 wird unter Verwendung
von 1,65 g Kalium-d-lysergat-monohydrat, das in 25 ccm Dimethvlformamid gelöst ist,
und 8,2 ccm einer 1,2molaren Lösung einer Schwefeltrioxyd-Dimethylformamid-Komplexverbindung
in Dimethylformainid wiederholt. Der Lösung des gemischten Anhydrids aus d-Lysergsäure
und Schwefelsäure werden 3,21 g Methylanilin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch
wird etwa 18 Stunden auf Raumtemperatur gehalten. Das d-Lysergsäuremethylanilid
wird nach dem Verfahren des Beispiels 6 abgetrennt.
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Der nach dem Verdampfen des Äthylendichlorids zurückbleibende Rückstand
wird in Benzol gelöst, die Lösung mit Holzkohle entfärbt und filtriert. Das Filtrat
wird mit einem Überschuß von Dibenzoyl-d-Weinsäure in Äther behandelt, wodurch sich
0,4 g des lohfarbenen dibenzovl-d-weinsauren Salzes von d-Lysergsäuremethylanilid
abscheiden. Dieses wird an der Luft getrocknet und zersetzt sich bei etwa 143 bis
145° C. Beispiel 8 d-lvserg säu re-l-ephedri d Das gemischte Anhvdrid von d-Lvsergsäure
und Schwefelsäure wird nach dein im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren aus 1.64
g Kalium-d-lysergat und 0,8 g Schwefeltrioxyd in Dimethylformamid hergestellt. Der
Lösung des gemischten Anbydrids werden 4,1 g 1-Ephedrin in Dimethvlformamid zugesetzt.
Das entstandene d-Lysergsäure-l-ephedrid wird nach dem im Beispiel 1 b) beschriebenen
Verfahren als Äthylendichloridlösung erhalten. Der durch Eindampfen der Äthvlendicbloridlösung
erhaltene Rückstand des d-Lysergsäure-l-ephedrids wird in etwa 400 ccm siedendem
95°/migem Äthanol gelöst, die Lösung mit Holzkohle entfärbt und das Filtrat im Vakuum
bei einer Temperatur unter etwa 20° C und einem Volumen von etwa 8 ccm eingeengt.
Dabei scheidet sich das cremefarbene d-Lvsergsäure-l-ephedrid ab, das abfiltriert
und an der Luft getrocknet wird. Die Ausbeute beträgt 0,73 g. Die Mutterlauge wird
nach dem Verfahren von S m i t h und T i m m i s
unter Umwandlung
des d-Isolysergsäure-l-ephedrids in d-Lysergsäure-l-ephedrid mit einer Base behandelt.
Auf diese Weise können weitere 0,21 g d-Lysergsäure-l-ephedrid erhalten werden.
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Beispiel 9 d-Lysergsäurediäthylamid Etwa 1,64g Kalium-d-lysergathydrat
werden in etwa 25 ccm wasserfreiem Hexan aufgeschlämmt und mit einer Lösung von
0,8 g Schwefeltrioxyd in 25 ccm Acetonitril versetzt, wobei man die Temperatur auf
etwa 5° C hält und die Mischung ausreichend rührt. Dem Gemisch wird dann eine Lösung
von etwa 1,82 g Diäthylamin in 25 ccm Äther zugesetzt. Nach etwa 5minütigem Stehen
wird die Lösung etwa fünfmal mit je 100 ccm Wasser extrahiert. Die wäßrigen Extrakte
werden vereinigt und mit Natriumchlorid gesättigt. Die gesättigte Lösung wird fünfmal
mit je 100 ccin Äthylendichlorid ausgezogen. Die Äthylendichloridextrakte werden
vereinigt und im Vakuum eingedampft, wobei man als Rückstand einen Sirup erhält,
der aus einem Gemisch der Diäthylamide von d-L yserg- und d-Isoly sergsäure besteht.
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Die beiden Amide können auf folgende Weise voneinander getrennt werden:
Der Sirup wird in einem Gemisch aus 60 ccm Benzol und 20 ccm Chloroform gelöst und
die Lösung über eine chromatographische Säule aus 150 g basischer Tonerde geleitet.
Das Chromatogramm wird mit demselben Lösungsmittelgemisch entwickelt. Der sich schneller
bewegende der beiden blaufluoreszierenden Streifen besteht aus d-I.ysergsäurediäthylamid,
zu dessen Auswaschen 2 Liter des Lösungsmittelgemisches benötigt werden. Das Eluat
wird mit so viel Weinsäure behandelt, als für die Umwandlung des Amids in das weinsaure
Salz erforderlich ist, und das entstandene Salz wird durch Eindampfen der Lösung
auf ein geringes Volumen ausgefällt und abgetrennt.
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Die Gewinnung des d-Isolysergsäurediäthylamids erfolgt dadurch, daß
man es mit Chloroform aus der Tonerdesäule auswäscht und das Chloroformeluat einengt.
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Beispiel 10 Ergobasin 1,62 g racemisches Kaliumlysergat werden in
25 ccm wasserfreiem Dimethylformamid gelöst; danach werden 7,9 ccm einer 1,26 molaren
Lösung einer Schwefeltrioxyd-Dimethylformamid-Komplexverbindung in Dimethylformamid
zugesetzt, und das Gemisch wurde unter Rühren einige Minuten auf etwa 10° C gehalten.
Der Lösung des gemischten Anhy drids werden 1,88 g 1- (+) -2-Aminopropan-l-ol zugesetzt.
Das Gemisch wird 5 Minuten bei etwa 10° C gerührt. und dann werden 100 ccm gesättigte
Natriumchloridlösung und 5 ccm konzentrierte Amnioniuniliydroxydlösung zugesetzt.
Das wäßrige Gemisch wird hierauf fünfmal mit je 50 ccm Äthylendichlorid extrahiert.
Die Äthylendichloridextrakte werden vereinigt und getrocknet und das Äthylendichlorid
durch Eindampfen im Vakuum entfernt. Der zurückbleibende Sirup, der die zwei 1-(+)-Propaiiolamide
der dl-Lysergsäure enthält, wird zur Umwandlung der beiden Amide in ihre maleinsauren
Salze in Methanol mit überschüssiger Maleinsäure behandelt. Das Gemisch aus den
maleinsauren Salzen der Amide wird durch Zusatz von Äthvläther aus der Methanollösung
ausgefällt, das ausgefällte Gemisch abfiltriert und an der Luft getrocknet.