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Verfahren zur Herstellung von d-Lysergsäure-d-1-oxybutylamid-(2) In
der Patentschrift 659 085 ist die Herstellung von Lysergsäureamiden durch
Kondensation von Lysergsäureaziden mit einem primären oder sekundären Amin beschrieben.
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Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ,in Verfahren zur Herstellung
von d-Lyserg-Säure-d-i-oxybutylamid-(2), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß
man d-Isolysergsäurea.zid mit d-2-Aminobutanol-i umsetzt und die erhaltene Isoverbindung
durch Behandeln mit Alkali in das d-Lvsergsäure-d-i-oxybutylamid-(2) umlagert.
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Die neue Verbindung besitzt den F.= i72°. (korr.) unter Dunkelfärbung
und die optische Drehung [a] `D --45°. (c=0,4 in Py ridin) . Das neue Alkaloid ist
in Wasser nur wenig löslich, leicht löslich dagegen in Alkohol und Aceton. Es besitzt
die Formel C_o H25 O= N9. Beispiel Zu einer frisch bereiteten Lösung von 2 g d-Isolysergsäureazid,
erhalten durch -Behandeln von d-Isolysergsäurehydrazid, vgl. deutsche Patentschrift
6567¢z, mit salpetriger Säure, in 300 ccm Äther wird eine ätherische Lösung
von 2 g d-2-Aminobutanol-i gegeben und die Mischung 12 Stunden bei Raumtemperatur
stehengelassen. Hierauf wäscht man die hellgelbe, klare Lösung mehrere Male mit
wenig Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und dampft den Äther im Vakuum ab. Der
kristallisierte Rückstand wird mit wenig Aceton verrieben und abgenutscht. Ausbeute
2,2 g d-Isolysergsäure-d-i-oxybutylamid-(2). Beim Umkristallisieren aus wenig heißem
Methanol wird die Verbindung in prächtigen
Polyedern erhalten, die
bei r92 bis i94 (korr.) unterDunkelfärbung schmelzen. [21 n =-E-386° (c = o,4 in
Chloroform). Die Elementaranalyse ergab folgende Werte: C=70,84 H=7,57 N=I2,770/0-Für
C20 H25 02N3 berechnet C=70,75 H=7,43 N=I-2,304,-Die Umlagerung in die entsprechende
Verbindung der Lysergsäurereihe kann durch saure oder alkalische Mittel erfolgen.
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i g der Isoverbindung wird in io ccm abs. Alkohol gelöst und mit alkoholischer
Kalilauge versetzt. Man läßt 45 Minuten bei Raumtemperatur stehen. Nach dieser Zeit
hat sich das Gleichgewicht zwischen der Lysergsäure- und der Isolysergsäureform
bereits eingestellt, wie sich am Konstantwerden des Drehwertes der Lösung feststellen
läßt. Nun entfernt man das Kaliumhydroxyd, indem man in die Lösung C 02 einleitet.
Der dicke Kristallbrei von Kaliumcarbonat wird mit So ccm Äther verdünnt und abgenutscht.
Man wäscht mit So ccm Äther nach und trocknet das allcoholisch-ätherische Filtrat
kurz mit frisch geglühtem Kaliumcarbonat. Als Rückstand der Allzohol-Äther-Lösung
hinterbleiben o,9 bis i g eines Gemisches von d-Lysergsäure-d-i-oxybütylamid-(2)
und d-Isolysergsäure-d-i-oxybutylamid-(2). Man löst zur Trennung der beiden Isomeren
in IS ccm Chloroform, filtriert heiß von wenig anorganischem Salz ab, worauf sich
das d-Lysergsäure-d- i -oxybutylamid- (2) als schwer lösliche Chloroformverbindung
kristallisiert abscheidet. Ausbeute o,4 g. Die Verbindung kann aus viel heißem Benzol
umkristallisiert werden, aus dem sie sich in flittrigen Kristallen abscheidet. F.
= 172' (korr.) unter Dunkelfärbung. Dieses Alkaloid zeigt die Kellersche (L. Rosenthaler,
Der Nachweis organ.Verbindungen [1g23] S.679) und Van Urksche (G. Barger, Handbuch
der experiment. Pharmakologie, Ergänzungswerk, 6. Bd., S. 93) Farbreaktion. ;u];;
=-45° (c= o,4 in Pyridin). Das neue Alkaloid ist in Wasser nur wenig löslich, leicht
löslich dagegen in Alkohol und Aceton. Die Elementaranalyse ergibt folgende Werte
C=7o,7o H=7,73 N=12,390/0 Für C20 H25 O.= N 3 berechnet C = 70,75 H = 7,43 @T =
I'-,390/0 Will inan die Umlagerung mit Säure inaclien, so arbeitet man wie folgt:
i 7 Isolvsergsäureverbindung wird in 2o ccm kochendem Alkohol unter Rückfluß in
Stickstoffatmosphäre gelöst. Dann gießt man zur heißen Lösung 0,5 ccm 86o/oige
Phosphorsäure, die mit 5 ccm wasserfreiem Alkohol verdünnt wird. Die Mischung kocht
man 45 Minuten unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird durch Zusatz von 15 ccm Wasser
eine klare Lösung hergestellt. Nach dem Neutralisieren und Sättigen mit ungefähr
8 g festem Kaliumcarbonat werden 25 ccm Äther zugesetzt, nochmals durchgeschüttelt
und dann die alkoholisch-ätherische Phase abgetrennt. Die wässerige Lauge zieht
man noch einmal mit 25 ccm Äther aus. Die vereinigten Auszüge werden nach dem Trocknen
mit Kaliumcarbonat bei gelindem Vakuum eingedampft. Der Rückstand stellt ein Gemisch
der beiden Isomeren dar, aus dem das d-Lysergsäure-d- i-oxybutylamid- (2) als schwer
lösliche Chloroformverbindung abgetrennt wird.
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Ausbeute ungefähr o,g g. Der nicht umgelagerte Anteil kann erneut
mit Phosphorsäure behandelt werden. .
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Bei der pharmakologischen Untersuchung wurde gefunden, daß das neue
synthetische Alkaloid z. B. auf den Uterus des Kaninchens in situ eine Wirksamkeit
besitzt, die zu derjenigen von Ergobasin, welches bekanntlich das am meisten uteroaktiv
e natürliche Mutterkornalkaloid ist, im Verhältnis 1,3 : 1 steht.
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Diese Base gibt mit anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure,
Phosphorsäure, Essigsäure. Weinsäure und Oxalsäure, leicht wasserlösliche Salze.
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Das neutrale Tartrat von d-Lysergsäured-i-oxybutylamid-(a) wird durch
Zusammengeben der Teilnehmer in methanolischer Lösung erhalten. Das Salz kristallisiert
aus diesem Lösungsmittel in weißen. zu Büscheln vereinigten Nadeln. Es ist in Wasser
leicht löslich.
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Die im Hochvakuum bei go° getrocknete Verbindung besitzt die Zusammensetzung
(C20 H25 02N3)2 - C4 H0 0o. Die Elementaranalyse gibt folgende Werte: C=63,81, H=6,89,
N= 9,95%. Berechnet C=63,73, H = 6,81 N = io, i40%.