DE2211397A1 - Neue Ester und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Neue Ester und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
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Description
dr. W. Schalk· dipl.-inc.-P. Wirth · dipl.-ing. G. Dannenberg
DR. V. SCHMIED-KOWARZIK · DR. P. WEl N HOLD · DR. D. GUDEL
6 FRANKFURT AM MAIN
SK/SK
G 292 + a
Societä Farmaceutici Italia Largo Guido Donegani 1-2 Mailand 201 al / Italien
Neue Ester und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Ester des 1-Methyl-lumilysergol-10-methyläthers.
mit der Formel:
j Z
N-CH,
in welcher R für 2-Furanoyl oder den Pyrrolrest der Formel:
steht, wpbei Y für Wasserstoff, eine niedrige Alkylgruppe mit 1-S Kohlenstoffatomen
oder Phenyl steht;
FL Wasserstoff, Methyl oder eine Carbonylgruppe bedeutet;
FL Wasserstoff, Methyl oder eine Carbonylgruppe bedeutet;
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Rp für Wasserstoff, Methyl, Halogen oder eine Carbonylgruppe steht, vorausgesetzt,
daß immer nur einer der Substituenten R* und R„ für eine Carbonylgruppe
steht;
R3 und R. für Wasserstoff, Halogen, Alkyl, eine Alkoxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder Carboäthoxy stehen,
und auf die pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze mit einer organischen
Säure; die vorliegende Erfindung bezieht sich weiterhin auf ein Verfahren
zur Herstellung dieser Verbindungen.
"Halogen"bedeutet in den obigen Definitionen Chlor, Brom, Fluor oder Jod;
"Alkyl" steht vorzugsweise für eine niedrige Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen,
wie z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl,
-tert.-Butyl, sek.-Butyl, n-Amyl, -Isoamyl, n-Hexyl oder Isohexyl; und "Alkoxy"
bedeutet u.a. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy,
tert.-Butyloxy, sek.-Butoxy, n-Amyloxy, Isoamyloxy, n-Hexoxy oder Isohexoxy.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen besitzen wesentliche pharmakologischa
Wirksamkeiten als andrenolytische, hypotensive, sedative und antiserotoninische
Heilmittel.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann Wie folgt dargestellt werden:
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.CH-OH
-CH,
A-SO2-X
tertiäres Aminhalogenid
-CH
II
R-OM
CH OR
-CH,
III
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In der obigen Darstellung
bedeutet A niedrig Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl;
X steht für Chlor oder Brom;
R hat die oben genannte Bedeutung; und
M bedeutet Natrium oder Kalium.
In der US-Patentschrift 3 22B 943 ist ein Verfahren zur Herstellung der
1-Methyl-lumilysergol-IO-methylätherderivate nach dem folgenden Schema beschrieben:
■ CH-OH
■ CH-OH
CH--0-R'
'N-CH,
Chlorid oder Anhydrid einer Säure
wobei Π1 für Acyl steht.
Dieses Verfahren ermöglicht die Herstellung einer wesentlichen Anzahl von
Estern durch Verwendung unterschiedlicher Arten von Carbonsäuren. Es werden
jedoch Schwierigkexten bei der Umwandlung von Säuren, die den Pyrrol- und Furankern enthalten, in die entsprechenden Chloride festgestellt, da sie gegenüber
den üblichen Chlorierungsmittels (Phosphoroxychlorid und -pentachlorifcf,
Thionylchlorid) besonders unstabil sind.
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Es wurde nun gefunden, daß man die gewünschten Ester herstellen kann, indem
man ein Salz der gewünschten Carbonsäure mit 1,6-Dimethyl-10-methoxy~S-halogenmethylergolin
umsetzt, wobei vorzugsweise das 8-Chlormethyl- oder B-Brommethylderivat verwendet wird.
In der Literatur (Czech.Chem.Commun. 34, 2819 (1969)) ist ein Verfahren zur
Herstellung von 6-Methyl-B-chlormethylergolin beschrieben; es wurde jedoch
bewiesen, dafl das i-Methyl-SB-hydroxymethyl-lD^-methoxyergolin unter den
beschriebenen Bedingungen nicht das entsprechende Chlorderivat, sondern statt dessen teerartige Produkte liefert, deren UV-Spektren (Amax 352 rim) die Abwesenheit
der Chromophorgruppe des Ergolins und die mögliche Anwesenheit eines Ergolens durch Entfernung der 10-Methoxygruppe unter Bildung einer olefinischen
Bindung zeigen.
—Es wupde-nuo-gefunden, -daö -eine Hydroxylgruppe-leicht und inhohen-Ausbeuten
durch ein Halogenatom ersetzt werden kann, wenn man 1,6-Dimethyl-IG-methoxy-8-hydroxymethylergolin
mit dem Chlorid einer Aryl- oder Alkylsulfansäure, . wie.Tosyl- oder.-Mesylchlorid, in Anwesenheit von Pyridin und einer bestimmten
Menge eines tertiären Aminchlorids, wie Pyridiniumchlorid, umsetzt. Die analogen
Bromderivate erhält man durch Verwendung der Sulfonsäurebromidein Anwesenheit
von Pyridiniumbromid.
Das so erhaltene Halogenderivat wird in einem polaren aprotischen Lösungsmittel,
wie Dimethylsulfoxyd, gelöst und mit dem Salz der gewünschten Säure
kondensiert; die Reaktion erfolgt innerhalb einer Dauer von 3-10 Stunden bei
-einer Temperatur zwischen 40-150 C.
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Die pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer organischen Säure, wie Malein- oder Weinsäure, erhält man
durch Reaktion der in einem organischen Lösungsmittel gelösten Verbindung mit der gewünschten Säure in bekannter Weise.
Die adrenolytische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde unter
Verwendung von Dihydroergotamin als Vergleichsverbindung getestet. Die Bestimmung
wurde.mit isolierten Samenbläschen von Meerschweinchen in physiologischer Lösung durchgeführt. ' Tabelle 1 gibt die Konzentrationen,
die 50 °/4 der Spasmogenwirkung von Adrenalin (IC50) inhibieren.
Tabelle 1
Verbindung " IC50
Verbindung " IC50
fmcg/ccm) 1-,6-Dimethyl-8ß-( 2* -pyrroyloxymethyl)-10fl(-methoxyergolin Q,
1,6-Dimethyl-8ß^l-(N-methyl)-pyrroyldxymethylyr-10^- '
-roetnoxyergolin ....._. .u»UUb
i.e-Dimethyl-aB-ta'-pyrroyloxymethylJ-IO^-methoxyergolin 0,005
!,e-DimethylBßfajSdimethyl^-pyrroyloxymethylJ-IOoC- 5
methoxyergolin n '
1,6-Dimethyl€ß-(3',S'-dimethyl-A'-bron^'-pyrroyloxymethyl)-· η 1
~ "!Oifc-methoxy ergolin '
1,6-Dimethyl-8ß-(3·,S'-dimethyl-A'-carbäthoxy^'-pyrroyloxymethyl)- , Q
10^-methoxyergolin '
1 ,a'jS'-trimethyl^'-pyrroyloxymethylj-IQ^- 0 01
mBthoxyergolinmaleat '
1,6-Dimethyl-8ß-(4'-methoxy-31-pyrroyloxymethyl)-10o(-methoxyergolin 0,1
1,6-Dimethyl-8fl-(2»-methyl-31-pyrroylDxymethyl)-10^«methoxyergolin Q,05
1,6-Dimethyl-8ß-(2l,4l-dimethyl-3l-pyrroyloxymethyl)-10e(-methoxy- n nn
Brgolin '
Dihydroergotarain 0,015
c ■
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Dieselbe Wirksamkeit wurde in vivo bei Ratten bestimmt. Tabelle 2 zeigt die
IDcn Dosen in mg/kg, die 50 °/Q der lethalen Wirkungen von Adrenalin durch
intravenöse Verabreichung (i.v.) und orale Verabreichung (os) der getesteten
Produkte verringern konnten.
Tabelle 2
Verbindung ' . *°50'
Verbindung ' . *°50'
1f6-Dimethyl-8ß-(2t-pyrroyloxymethyl]-10i(-methoxyergolin
| i.v. | DS | 5 |
| 0,005 | ο, | |
| 0,025 | 1 | 5 |
| 0,05 | ο, | 1 |
| 0,065 | ο, | |
methoxyergolin
1,6^3imethyl-Bß-(3'-pyrroyloxymethyl)-10{(--methoxyergolin
1,6^3imethyl-Bß-(3'-pyrroyloxymethyl)-10{(--methoxyergolin
1,6-Dimethyl-8ß-(3',S'-dimethyl-E'-pyrroyloxymethyl·}-10^-methoxyergolin
.
ije-Dimethyl-Bß-ta· ,S'-dimethyl^'-brom^'-pyrroyloxymethyl)- . nc;
1Q<(-methoxyergolin >Ί U'ü
5,6~DimetHyl-8D-{3',S'-dimethyl-A'-carbäthoxy^'-pyrroyl- ^Q ,. __
oxymethyl)-10o(-methaxyergolin ' '
10^-methoxyergolinmaleat
1,6-Dimethyl-8ß-(4l-methoxy-3l-pyrroyloxymethyl)-l0d{-methoxyergolin
1,6-Dimethyl-Bß-(2l-methyl-3l-pyrroyloxymethyl)-10fl(-methoxyergolin
1,6-Dimethyl-Bß-(2' ,^-dimethyl-S'-pyrroyloxymethyl)-10of-methoxy
ergolin
Dihydroergotamin ■
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie
zu beschränken.
♦ ·
| ο, | 075 | Ot |
| ο, | 05 | D, |
| ο, | 1 | 0. |
| ο, | 080 | 15 |
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1i6-0imethyl-8ß-(2'-pyrroyloxymethyl)-103(-methoxyergolin
Zu einer auf 45 C. erhitzten Lösung aus 4,00 g1,6~Dimethyl-8B-hydroxymethyl-10ot-methaxyergolin
und 6,00g Pyridiniutnchlorid in 50 ecm wasserfreiem Pyridin
wurden innerhalb von 20 Minuten 12,60g p-Toluolsulfonchlorid, in 50 ecm wasserfreiem
Pyridin gelöst, zugegeben. Es wurde weitere 4 Stunden auf 45-48°C. erhitzt,
dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der in 200 ecm Chloroform gelöste Rückstand wurde mit IQ-p/oigem Natriumcarbonat gewaschen.
Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter Vakuum entfernt.
Der bräunliche Schaum wurde in Chloroform gelöst, durch eine kurze chromatographische Kolonne geleitet, die 15 g neutrales Aluminiumoxyd enthielt,
und dann mit wenig Chloroform eluiert. Nach Eliminierung des Lösungsmittels erhielt man einen weißen Schaum, der sich durch Behandlung mit wenig Äther
zuerst löste und dann sofort kristallisierte. Man erhielt 3,630 g weiße Kristalle
von 1,6-0imethyl-8ß-chlormethyl-10(j(-methoxyergolin mit einem F. von
140-142°C.
Zu einer Lösung aus 0,501 g Pyrrol-2-carbonsäure in 30 ecm abs. Äthanol wurden
10,35 ecm Natriumäthylat in Äthanol (10 mg Natrium pro ecm) eingetropft, dann
wurde -das Lösungsmittel sofort unter Vakuum entfernt. Das in 45 ecm Dimethylsulfoxyd
gelöste Natriumsalz und 0,960 g 1,6-Oim8thyl-8ß-chlormethyl-1O0(-methoxyergolin
wurden 6 Stunden auf 120 C. erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und in 450 ecm Wasser gegossen. Der Niederschlag wurde mit
Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Entfärbung in Aceton und vollständiger
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Entfernung des Lösungsmittels löste sich der in Äther aufgenommene Rückstand
und kristallisierte sofort. Man erhielt 860 mg eines Produktes mit einem F.
von 225-227°C.
1t6-Dimethyl-8ß-(3'-pyrroyloxymethyl)-10ek-methoxyergolin
Gemäß-Beispiel-1 erhielt-man aus 0,501 g Pyrrol-3-carbonsäure und 0,960 g
ije-Dimethyl-Bß-chlormethyl-IO^-methoxyergolin 0,770 g 1,6-0imethyl-8ß-(3'--pyrroyloxymethyl)-»10oC-methoxyergolin
mit einem F. von 222-224 C.
1,6-Dimethyl-8ß-(3*,5'~dimethyl-2t-pyrroyloxymethyl)-10o(-methQxyergolin
Wie in Beispiel 1 erhielt man aus 0,525 g 3,5-Dimethylpyrrol-2-carbonsäure und
0,800 g 1,6-Dimethyl~8ß-chlormethyl-10^rmethDxyergolin 0,570 g 1,6-Dimethyl-ββ—{3',5"—dimethyl—2l-pyrroyloxymethyl)-1Qfl^methoxyergQlin
mit einem F. von 176-177°C.
1,6-Dimethyl-8ß-/2'-fN-methyl)-pyrroylQxymethyi/-10fl(-methoxyergDlin
Gemäß Beispiel 1 erhielt man aus 0,940 g N-Methylpyrrol-2-carbonsäure und
1,600 g 1,6-Dimethyl-8ß—chlormethyl-10o(-methoxyergolin 1,170 g 1,6-Dimethyl-8ß-/2'-(N-methyl)-pyrrayloxymethy^-1O0(-methoxyergolin
mit einem F. von 80-82DC.
1l6-Dimethyl-8ß-(2'-furoyloxymethyl)-1Qo(-methoxyergolin
Gemäß Beispiel 1 erhielt man aus 0,615 g 2-Furancarbonsäure und 0,670 g 1,6-Dimethyl-8ß-chlormethyl-10ö(-methoxyergolin
0,912 g 1,6-Dimethyl-8ß~(2'-furoyloxymethyl)-10^-methoxyergolin
mit einem F. von 141-143°C.
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1, B-Oimethyl-Bß-·/^' -(N-athylj-pyrroyloxymethylJ-IOX-methoxyergolin
In eine Lösung aus 0,920 g N-Äthylpyrrol-2-carbonsäure und 50 ecm abs. Äthanol
wurden 17,20 ecm Natriumäthylat in Äthanol (10 mg Natrium pro ecm) eingetropft,
dann wurde das Lösungsmittel sofort unter Vakuum entfernt. Das in 85 ecm
DimethylsulfDxyd gelöste Natriumsalz und 1,550 g 1,6-Dimethyl~8B-chlormethyllOi/'-methoxyergolin
wurden 6 Stunden auf 120 C. erhitzt. Die Reaktionsmischung
wurde abgekühlt und in 550 ecm Wasser gegossen. Der Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Entfärbung in Aceton und Entfernung des
gesamten Lösungsmittels würde der in Äther aufgenommende Rückstand gelöst und kristallisierte sofort. Man erhielt eine Ausbeute von Θ6 % eines Produktes
mit einem F. von 70-?2°C.
Beispiel , 7
Beispiel , 7
--1/^Dimethyl~BB-igl-(N-rHbutyl)-pyrroyloxymethy3y-^10o(■^^methoxyergolinmaleat
Gemäß Beispiel 6 erhielt man durch Verwendung von N-n-Butylpyrrol-2-carbonsäure
1 ,S-Dimethyl-ßß-^1 ~(N-n-butyl)-pyrroyloxymsthyl/-10ot-methoxyergolin,
Dann wurde die Verbindung in mit Äther verdünntem Aceton gelöst und in einem molaren Verhältnis zu einer getrennt hergestellten ätherischen Malein-
(Molverhältnis 1:1)
säurelösung zugegeben/ Nach dem Abkühlen fiel das Salz in kristalliner Form in einer Ausbeute von 68 % mit einem F. von 86-88 C. aus.
säurelösung zugegeben/ Nach dem Abkühlen fiel das Salz in kristalliner Form in einer Ausbeute von 68 % mit einem F. von 86-88 C. aus.
1t6-Dimethyl-8B-^'~(N~phenyl)-pyrroyloxymethyl7--109(-methoxyergolinmaleat
Gemäß Beispiel 7 erhielt man unter Verwendung von N-PhBnylpyrrol-2-carbonsäure
1,6-Dimethyl-Eß-Zp;1 -(N-phenyl) -pyrroyloxymethy^-lüty-methoxyergolinmaleat
in 73-J)6iger Ausbeute mit einem F. von 90-92 C.
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1,6-Dimethyl-aB-D '-methyl-3' ,4' . 5' -tribrom-2' -pyrroy'loxymethyl7~10^-
methoxyergolinmaleat
Gemäß Beispiel 7 erhielt man durch Verwendung von 1-Methyl-3,4,5-tribrompyrrol-2-carbonsäure
116-Dimethyl-8ß-/3'-methyl-3«,4',5*-tribrom-2'-pyrroyloxymethy]U-10^-methoxyergQlinmaleat
in 75-p/dger Ausbeute mit einem F. von
125-130°C. ' .
1,6-0imethyl--Bß-/_1 '-methyl-3' ,4'-dibrom-2t-pyrroyloxymethyiy-IO^-methoxyergolinmaleat
Gemäß Beispiel 7 erhielt man durch Verwendung von 1-Methyl-3f4-dibrompyrrol-2-carbonsäure
.1,6-Dimethyl-8ß-^1 '-methyl-31,4'-dibrom-21 -pyrroyloxyinethy^r-4C^-methoxyergoiinmalBat
an ea-P/oiger Ausbeute mit einem F. von
12O~122°C.
Beispiel 11
Beispiel 11
1,6-Dimethyl-Bß--^'-methyl-5'-brom-2'-pyrroyloxymethylJ-IQX-methoxyergolinmaleat
Gemäß Beispiel 7 erhielt man durch Verwendung von 1-Methyl-5-brompyrrol»2-carbonsäure
i.^imethyl^ß-^-methyl^S'^brtaiHS'.pyjTDyiD^^th^
methoxyergolinmaleat in 50-p/>iger Ausbeute mit einem F. von 115-118 C.
1t6-Dimethyl-8ß-/3',4' f 5'-trichlor-2'-pyrroyloxymethyi^lOo(-metnoxyergolin
Gemäß Beispiel 6 erhielt man durch Verwendung von 3,4,5-Trichlorpyrrol-2-
«arbonsMure -1,6-Dimethyl-8ß-/3' ,4' , 5' -trichlar-21 -pyrroyloxymethy^-IC^-
-methoxyergolin in 47-^diger-Ausbeute mit einem F. von 2QQ-202°C.
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1,6-Dimethyl-Sß-^' >^ '-dichlor-2'-pyrroyloxymethyly-1C\/-methoxyergolin
# Gemäß Beispiel 6 erhielt man durch Verwendung von S^-Dichlorpyrrol-S-carbonsäure
1,6-Dimethyl-Bß-/_3' l4l-dichlor~2'-pyrroylQxymethyl/-1Qe(-methoxyergolin
in 54-P/3iger Ausbeute mit einem F. von 205-207 C.
1 t6-Dimethyl-8ß-^5'-chlor-2'-pyrroyloxymethyl/-10(j(-methoxyergalinrnaleat
Gemäß Beispiel 7 erhielt man durch Verwendung von 5-Chlorpyrrol-2-carbonsäure
1,6-Dimethyl-oB-^5' -chlor-21-pyrroyloxymethyl/-10e(-methaxyergolinmaleat
in öO-J'/iiger Ausbeute mit einem F-. von 123-125 C.
I^-Dimethyl-Sß-,^' >5'-dimethyl-4'-brom-2'-pyrroyloxymethyl</'--1Qo(-methoxyergolin
Gemäß Beispiel 6 erhielt man durch Verwendung von 3,5-Dimethyl-4—brompyrrol-2-carbonsäure
1,ß-Dimethyl-ßß-ZS1,51-dimethy1-4l-brom-2'-pyrroyloxymethyl7-1Qj^-methaxyergrilin
in 62-p/oiger Ausbeute mit einem F. von 135-138GC.
Beispiel 16
methoxyergolin
Gemäß Beispiel 6 erhielt man durch Verwendung von 2,4-Dimethyl-5-carbäthoxypyrrol-3-carbonsäure
1,ß-Dimethyl-ßß-^1 f4i-dimethyl-5'-carbäthoxy-31 pyrroyloxymethyl/—1Qj(-methoxyergolin
in 46-%iger Ausbeute mit einem F. von
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Beispiel '
t5'-dimethyl-4t-carbäthoxy-2l-pyrroy3-oxymethy37-10C>^·
methoxyergolin - ^ Gemäß Beispiel 6 erhielt man durch Verwendung von 3,5-Dimethyl-4-carbäthoxy
pyrrol-2-carbonsäure i oxymethyl/-1cyj-methoxyergolin in 54-J/oiger Ausbeute mit einem F. von
120-122°C.
1,6-Dirnethyl-8ß-/J',3' ,S'-tri
methoxyergolinmaleat
Gemäß Beispiel 7 erhielt man durch Verwendung von 1,3,5-Trimethylpyrrol-2-carbonsäure
1 ,e-Dimethyl-Bfl-Zi'iS1 ,S'-trimethyl^1— pyrroyloxymethyl/-1Cfymethoxyergolinmaleat
in ^i&^falger Ausbeute mit einem F. von 65-87 C.
y-S'-pyrroyloxymethyl7-1Q^-methoxyergolin
Gemäß Beispiel 6 erhielt man durch Verwendung von A-Methoxypyrrol-S-carbonsäure
1,e^Dimethyl-eßT^'-methoxy-S'-pyrroyloxymethylJ-IQ^-niethoxyergolin in
49-P/d.ger Ausbeute mit einem F. von 214-216 C.
1, B-Oimethyl-BB-jg'-methyl-a' -pyrroylDxymethy^-IQ^-methoxyergolin
Gemäß Beispiel 6 erhielt man durch Verwendung von 2-Wlethylpyrrol-3-carbonsäure
1 ,e-Dimethyl-Bß-j^-methyl-S'-pyrroyloxymethyl^-IC^-methoxyergolin in
73-%iger Ausbeute mit einem F. von 232-234°C.
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1,6-Dimethyl-Bß-^'y4'-c^imsthyl-3'-pyrroylDxymethyl7-10oC-methoxyergolin
Gemäß Beispiel 6 erhielt man durch Verwendung von 2,4-Dimethylpyrrolr-3-carbonsäure
1,6-Dimethyl-Bß-^',4' -dimethyl-31 -pyrroyloxymethyiy-IQ.x-methoxyergolin
in 57-J'/oiger Ausbeute mit einem F. von 211-213°C.
1,6-Dimethyl-8ß -ffi-methoxy-2' ~pyrroyloxymethyl7-1Cb(--methoxyergolin
Gemäß Beispiel 6 erhielt man durch Verwendung von 4-Methaxypyrrol-2-carbonsäure
1, e-Dimethyl-Bß-^p -methoxy-21 pyrroyloxymethyl/~10of-methoxyergolin
in 63-^iger Ausbeute mit einem F. von 176-177 C.
-J
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Claims (1)
- Patentansprüche1.- Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:" ■ CH-OR ·in welcher R für einen 2-Furanoylrest oder Pyrrolrest der Formel:steht, wobei Y für Wasserstoff, eine niedrige Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht;R1 Wasserstoff, Methyl oder eine Carbonylgruppe bedeutet; Rp für Wasserstoff, Methyl, Halogen oder eine Carbonylgruppe steht, vorausgesetzt, daß immer nur einer der Substituenten R,, und R„ für eine Carbonylgruppe steht;R3 und R^ Wasserstoff, Halogen, Alkyl, eine Alkoxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder Carbäthoxy bedeuten,und den pharmazeutisch annehmbaren Additionssalzen mit einer organischen Säure, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-Methyl-lumilysergol-10-methyläther mit dem Chlorid oder Biomid einer Aryl- oder Alkylsulfonsäure in Anwesenheit des Chlorids oder Brornids eine3 tertiären Amins umsetzt und das so erhaltene i-Methyl-Sß-halogenmethyl-IOdl-methoxyergolin für eine Dauer von 3-10 Stunden bei einer Temperatur von 40-150 C. in einem polaren aprotischen Lösungsmittel mit einem Salz der gewünschten Carbonsäure umsetzt und die so gebildeten Produkte isoliert und reinigt oder in an sich bekannter Weise- 16 in das Additionssalz einer organischen Säure umwandelt.Z,- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Chlorid oder Bromid einer Aryl-" oder Alkylsulfonsäure Tosylchlorid, Tosylbroraid, Mesylchlorid oder Mesylbromid verwendet wird.3.- Verfahren, nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als polares aprotisches Lösungsmittel Dimethylsulfoxyd verwendet wird.4,- Verbindung der Formel:wobei der Rest R wie in Anspruch 1 definiert ist.5.- 1,&-Oimethyl-8ß-/2l-(N-methyl)-.pyrroyloxymethy37-10ö(-methoxyergolin und sein Maleat.6,- 1,6-Dimethyl-BB-/3l',5l-dimethyl-2l-pyrroyloxyn»ethyl7-1Q5f-«iethoxyergolin und sein Maleat.7.- 1,6-Dimethyl-8ß-^l-pyrroyloxymBthyl/-1C3of-methoxyergolin und sein Maleat. 8,- 1,6-0imethyl-8ß-/3^l-pyrroyloxymethy^-1Q(t-m8thoxyergolin und eein Maleat. 9.- 1,6-0imethyl-8ß-^l-furoyloxymethyl7-10<([-mQthoxyergolin und sein Maleat. 10.- ije^Dimethyl^ß^'-tN^thylJ-pyrroyloxymethyiJ-IC^-niBthoxyergolin und sein Maleat.209839/116111.- 1 ,ß-Dimethyiaß-^1 -(N-n-butyl)-pyrroyloxymethy^-IC^-niethoxyergolin und sein Maleat..12,- 1 ,e-Dimethyl-SB-^'-fN-phenylJ-pyrroyloxymethylJ-IO^-methoxyBrgialin" und sein Maleat.13.- 1,6-Oimethyl-8ß-^-methyl-3' ,4· ,5l-tribrom-2l-pyrroyloxymethyl7-10^- roethoxyergolin und sein Maleat.14.- 1,6-Dimethyl-8ß--£T'-methyl--3l J4l-dibrom-2l-pyrroylaxymethyi7~1^/-methoxyergolin und sein Maleat.15.- 1,6-Dimethyl-8ß-/J' -methyl-51 -bram-21 -pyrroylDxymethyiZ-ICJiji-methoxyergoLin und sein Maleat.16,- 1,6-0imethyl-8ß-£3',4'j5'-trichlor-2l-pyrroyloxymethyl7-1C^-methoxyergolin und sein Maleat.17.- 1, e-Dimethyl-Sfl-Zs1,4' -dichlor-2· -pyrroyloxymethyi7-■■10<f-methoxyergolin und sein Maleat.18,- 1 ,o-Dimethyl-SB^o'-chlor^'-pyrroyloxymethyD^-IQ^-niethoxyergolin und sein Maleat.19.— 1 ,ß-Oimethyl-Bß-^S1,5l-dimethyl-4l-brom-2l-pyrroylaxymethyl/-1C^~methoxyergolin und sein Maleat.20,- 1,ß-Dimethyl-Bfl-/^1,4'-dimethyl-S'-carbäthoxy-S'-pyrroyloxymethylT--iG^-methoxyergolin und sein Maleat.21.- 1,6-Dimethyl-8ß-£3*,5·-dimethyl-41-carbäthoxy-21-pyrroyloxymethyl/-1üj(-niethoxyergolin und sein Maleat.22,- 1,6-0imethyl-8ß-/T· f3' l5l-trimethyl-2l-pyrroyloxymethyl7-1l^-m8thDxyergolin und sein Maleat.209839/1161~ 18 -23,- 1,6-Dimethyl-8ß-^4f-methoxy-3l-pyrroyloxym8thyl7-10ö(rmBthoxyergolin und sein Maleat.24.- 1,6-Dimethyl-8ß-^2l-methyl-3l-pyrroyloxymathyl7-10^-methoxyBrgolin und. sein Maleat.25.- 1,6-Dimethyl-8ß-£2·I4l-dimethyl-3l-pyrroyloxymethyi7-iq^-rnethoxyergolinund sein Maleat. ι26.- 1,6-0imethyl-8ß-/4' -methoxy-21 -pyrroylDxymethyiy-ICWl-tnethoxyergolinund sein Maleat.27.- Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 5 bis 26.. Der Patentanwalt;209839/1161
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