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und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel (I), indem man Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R obige Bedeutung besitzt, alkyliert und die erhaltenen Verbindungen der Formel (I) als freie Base oder deren Säureadditionssalze isoliert.
Stellt R einen niederen Alkoxyrest dar, so enthält er insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome.
Auch der Alkylrest R2 enthält insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome.
Interessante Reste R1 sind z. B. Wasserstoff, Chlor, Brom, die Methoxygruppe usw.
Mit "inertes Lösungsmittel" ist im vorliegenden Text jeweils ein unter den Reaktionsbedingungen inertes organisches Lösungsmittel gemeint.
Die erfindungsgemässe Alkylierung der Verbindungen der Formel (II) kann nach bekannten Methoden, z. B. durch Behandlungmit Alkylhalogeniden, insbesondere -Chloriden, -Bromiden oder Jodiden, mit Estern, von organischen Sulfonsäuren wie z. B. Methan-, Benzol-, p-Toluolsulfonsäure u.a. mit Dialkylsulfaten usw. in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels erfolgen.
Die Verbindungen der Formel (II) sind ebenfalls neu.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel (H) kann z. B. ausgehend von den Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen und Y für Chlor oder Brom in 9-oder 10-Stellung steht, erfol- gen, wobei in einer 1. Stufe die Verbindungen der Formel (ill) in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z. B. Kalium-tert. butylat mit Piperidin umgesetzt werden.
Bei dieser Umsetzung entsteht ein Gemisch von in 9-Stellung substituierten Verbindungen der allgemeinen Formel :
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worin R1 und R obige Bedeutung besitzen, mit in 10-Stellung substituierten Verbindungen der Formel (IV). Eine Auftrennung kann nach bekannten Methoden erfolgen, ist jedoch nicht notwendig ; im allgemeinen wird das aufgearbeitete Gemisch hydrolysiert, beispielsweise mit Chlorwasserstoffsäure, und dann aufgetrennt, z. B. durch fraktionierte Kristallisation wie im experimentellen Teil erläutert. Nach der Isolierung werden die erhaltenen 10-Ketoverbindungen zu den Verbindungen der Formel (II) dealkyliert.
Die Dealkylierung erfolgt nach bekannten Methoden, beispielsweise mit Hilfe von Bromcyan.
Die Verbindungen der Formel (III), die ebenfalls neu sind, erhält man, indem man von Verbindungen der allgemeinen Formel :
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worin R, R2 und Y obige Bedeutung besitzen, Wasser abspaltet.
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Die Herstellung der Verbindungen der Formel (V) kann z. B. ausgeführt werden, indem man eine Lösung einer Verbindung der Formel
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worin R und Y obige Bedeutung besitzen, in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem offenkettigen oder cyclische Äther wie Tetrahydrofuran oder Diäthyläther, zu einer im gleichen Lösungsmittel bereiteten magnesiumorganischen Halogen-Verbindung der Formel :
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misch zweckmässig noch etwa 11/2 h, vorzugsweise bei Raumtemperatur, rührt und anschliessend hydrolysiert. Die Hydrolyse erfolgt z. B. mit wässeriger Ammoniumchloridlösung und in der Kälte.
Auch die Verbindungen der Formel (VI) sind neu und können z. B. hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel :
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worin R1 obige Bedeutung besitzt, zu den entsprechenden 9, 10-Dichlor- oder 9, 10-Dibrom-Verbindungen chloriert bzw. bromiert und anschliessend die so entstandenen Verbindungen unter alkalischen Bedingungen, z. B. durch Einwirkung einer Lösung von Kaliumhydroxyd in einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Methanol, oder z. B. auch durch Einwirkung wässeriger Laugen mit Zusatz von niederen Alkoholen als Lösungsmittel unter Erhitzen in die Verbindungen der Formel (VI) überführt.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden.
Sie zeichnen sich in der pharmakologischen Prüfung durch vielfältige und starkausgeprägte Effekte aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.
So zeichnen sich die Verbindungen der Formel (I) durch spezifische histaminolytische Eigenschaften aus, wie aus den Resultaten im Histamin-Toxizitätstest am Meerschweinchen hervorgeht. Die Spezifität der histaminolytischen Wirkung der Verbindungen der Formel (I) lässt sich aus den Resultaten im Serotonin-To-
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nur äusserst geringe serotoninantagonistische und anticholinerge Eigenschaften festgestellt.
Die histaminolytischen Eigenschaften treten bei den Verbindungen der Formel :
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[4, 5] eyclohepta-- thiophen-10 (9H)-onusw. besonders stark hervor.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Ad-
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0042 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 0, 5 bis 10 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,15 bis 5 mg der neuen Verbindungen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
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ratur gerührt. Anschliessend wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Eindampfrückstand wird in 50 cm3 Chloroform gelöstundan500 gKieselgeladsorbiert. Eluiertwirdmit Chloroform, das 3% Methanol enthält. Die ersten 3 1 Eluat werden verworfen, die folgenden 4 l zusammen eingeengt. Als Rückstand erhält man eine ölige Base. Zur Herstellung des Hydrogenfumarates werden 10 g dieser Base mit 3, 6 g Fu- marsäure in 50 ems Äthanol abs. kochend gelöst, filtriert und über Nacht bei 0 bis 5 kristallisieren gelas- sen. Das Salz wird darauf abfiltriert und aus der 16fachen Menge Äthanol 95% umkristallisiert.
Auf diese Weise wird das reine 4- (1-Isopropyl-4-piperidyliden)-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H)- - on-hydrogenfumarat erhalten, welches einen Zersetzungspunkt von 225 bis 2260 hat. Die Mikroanalyse
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- (9H)-on erhält man z. B. wie folgt :
Ein Gemisch von 129 g 9,10-Dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-on, 214 g N-Brom- succinimid, 1, 2 g Benzoylperoxyd und 2000 cm3 absolutem Tetrachlorkohlenstoff wird unter Rühren während
3 h am Rückfluss gekocht. Anschliessend wird heiss filtriert und das Filtrat auf 1/3 des ursprünglichen Volumens eingeengt. Nach einigen Stunden Stehenlassen bei Raumtemperatur wird das Kristallisat abfiltriert und getrocknet. Dieses Rohprodukt wird aus der 7fachen Menge Chloroform umkristallisiert.
Auf diese Weise wird das reine 9,10-Dibrom-9,10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-on erhalten, wel- ches bei 134 bis 1350 unter Zersetzung schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C1 H Br OS. Die Struktur wurde mit Hilfe des NMR-Spektrums ermittelt.
Ein Gemisch von 70 g 9,10-Dibrom-9,10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-on, 31,6 g Kaliumhydroxyd und 3200 cm ? Methanol wird unter Rühren während 2 h am Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird während zirka 4 h bei 0 bis 50 gerührt und das Kristallisat abfiltriert. Nach dem Umkristallisieren aus der 100fachen Menge Methanol wird das reine 9- (10)-Brom-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]- - thiophen-4-on erhalten, welches bei 134 bis 135 schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C H BrOS. Das Bromatom ist laut NMR-Spektrum 9- oder 10-ständig (vermutlich 10-ständig).
13 5' g mit Jod aktiviertes Magnesium werden mit 15 ems absolutem Tetrahydrofuran überschichtet und das Gemisch auf Rückflusstemperatur erhitzt. Anschliessend werden 2 g frisch destilliertes 1-Methyl-4-chlorpi- peridin und einige Tropfen 1, 2-Dibromäthan zugegeben, wodurch die Grignardreaktion in Gang gebracht wird. Nun werden ohne zu heizen, 22,8 g frisch destilliertes l-Methyl-4-chlorpiperidin, gelöst in 30 cm3 abso-
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lutem Tetrahydrofuran, so schnell zugetropft, dass das Gemisch immer siedet. Nach beendigtem Zutropfen kocht man noch 2 h am Rückfluss, wonach das Magnesium praktisch vollständig umgesetzt ist.
Anschliessend wird unter Kühlen bei 20 bis 250 eine warme Lösung von 30 g 9 (10)-Brom-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b]- -thiophen-4-on in 160 om3 absolutem Tetrahydrofuran während 1 h zugetropft. Nach 11/2stündigem Rühren bei 20 bis 250 wird das Reaktionsgut auf eine Mischung von 250 g Eiswasser und 35 g Ammoniumchlorid gegossen und die ausgeschiedene Base portionenweise mit insgesamt 600 cm3 Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformphasen werden mit 50 cm3 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Als Rückstand wird rohe 9 (10)-Brom-4- (l-methyl-4-piperidyl)-4H-benzo [4, 5] cyclo- hepta [1,2-b] thiophen-4-ol-Base erhalten, welche direkt weiter verarbeitet wird.
Eine Lösung von 51 g rohem 9 (10)-Brom-4-(1-methyl-4-piperidyl)-4H-benzo[4,5] cyclohepta [1,2-b]- -thiophenol und 420 cm3 14% iger äthanolischer Bromwasserstoffsäure wird 1 h bei 1000 Ölbadtemperatur am Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 100 cm3 Wasser gelöst. Nach dem Alkalisierenmitkonz. Natronlauge wird die ausgeschiedene Base dreimal mit 100 cm ? Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit 50 cm ? Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 70 cm3 Chloroform, das 5% Methanol enthält, gelöst und an 1000 g Kieselgel adsorbiert. Eluiert wird mit Chloroform, das 5% Methanol enthält.
Die
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Ein Gemisch von 24,2 g 9 (10)-Brom-4- (1-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b]- - thiophen, 160 cm3 Piperidin, 330 cm3 absolutem Dioxan und 14,6 g Kalium-tert. butylat wird unter Rühren bei 1300 Ölbadtemperatur während 2 h am Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird abgekühlt, filtriert und im Vakuum eingeengt. Den Rückstand löst man in 300 cnr* Benzol und wäscht diese Lösung dreimal mit je 50 cm ? Wasser aus. Nach dem Trocknen der Benzollösung über Natriumsulfat wird diese im Vakuum einge- engt.
Als Rückstand wird ein Gemisch von roher, öliger 4- (1-Methyl-4-piperidyliden)-9-piperidino-4H-benzo [4, 5] eyclohepta [l, 2-b] thiophen-Base und 4- (1-Methyl-4-piperidyliden)-10-piperidino-4H-benzo [4,5]- - cyclohepta. [l, 2-b] thiophen-Base erhalten, welches direkt weiterverarbeitet wird.
Ein Gemisch von 24,6 g roher 4- (1-Methyl-4-piperidyliden)-9-piperidino-4H-benzo [4,5] cyclohepta- - [1, 2-b] thiophen-Base und 4- (1-Methyl-4-piperidyliden)-10-piperidino-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b]- -thiophen-Base wird in 250 cm3 2 N Salzsäure gelöst und während 1 h am Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird unter Kühlen bei 20 bis 250 mit konz. Natronlauge alkalisiert und die ausgeschiedene Base portionenweise mit insgesamt 400 cm3 Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformauszüge werden dreimal mit je 30 cm3 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in 50 cm3 Chloroform gelöst und an 1000 g Kieselgel adsorbiert. Eluiert wird mit Chloroform, das 3% Methanol enthält.
Die ersten 6 l Eluat werden verworfen, die folgenden 4 l zusammen eingeengt. Als Rückstand erhält man eine ölige Substanz, welche hauptsächlich aus den beiden Isomeren 4- (1-Methyl-4-piperidyliden)- -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-9 (lOH)-on und 4- (1-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo [4, 5]- - cyclohepta [l, 2-b] thiophen-10 (9H)-on besteht. Zur Auftrennung des Gemisches werden 19,7 g des Rückstandes in 200 cm3 Isopropanol gelöst und mit 7 g Fumarsäure aufgekocht. Anschliessend lässtmanbeiRaum- temperatur während zirka 3 h kristallisieren und das Kristallisat wird filtriert.
Die isopropanolische Filtrationsmutterlauge wird im Vakuum eingeengt. Der Eindampfrückstand wird mit 100 cm3 Wasser und 6 g Pottasche versetzt und die freigesetzte Base portionenweise mit 200 cm3 Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden mit 50 cm3 Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen der Chloroformlösung erhält man einen öligen Rückstand, welcher durch Aufkochen mit 20 cm ? Essigester kristallisiertwird. Nach dem Kühlen über Nacht bei 0 bis 50 wird das Produkt abfiltriert und getrocknet. Auf diese Weise wird die reine 4- (1-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo [4,5]- -cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H) on-Base erhalten, welche bei 152 bis 1530 schmilzt.
Die Mikroanalyse
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ren und Trocknen wird das reine 4- (1-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [4,5] cyclohepta- - [1, 2-b] thiophen-10 (9H) on-hydrogenfumarat erhalten, welches bei 1920 unter Zersetzung schmilzt.
Zu einem auf 800 vorgewärmten Gemisch von 31,6 g Chlorameisensäureäthylester und 100 cm3 Toluol wird unter Rühren innert 5 min eine Lösung von 30 g 4- (1-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo [4,5] cyclo-
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- b] thiophen-10Anschliessend wird die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt. Den festen Rückstandkristallisiertman zweimal aus der 10fachen Menge absolutem Äthanol um. Auf diese Weise wird das reine 4- (1-Äfhoxycarbo- nyl-4-piperidyliden)-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H)-on erhalten, welches bei 174 bis 1750 schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C 2 H 2 NO S. Die Struktur wurde mit Hilfe der IR- und UV-Spektren ermittelt.
Ein Gemisch von 27,4 g 4- (1-Äthoxycarbonyl-4-piperidyliden)-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thio- phen-10 (9H)-on, 280 cm3 50%iger Schwefelsäure und 280 cm3 n-Butanol wird während 16 h am Rückfluss er- hitzt. Anschliessend wird das Butanol im Vakuum abdestilliert. Die zurückbleibende saure, wässerige Lösung wird mit 500 cm3 Wasser verdünnt und unter Kühlen mit 500 cm3 konzentrierter Natronlauge alkalisch ge- stellt.
Die ausgeschiedene Base wird portionenweise mit insgesamt 600 cm3 Chloroform extrahiert. Die ver- einigten Chloroformauszüge werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Als Rückstand erhält man eine feste Base, welche aus der 6fachen Menge absolutem Äthanol um- kristallisiert wird. Auf diese Weise wird die reine 4- (4-Piperidyliden)-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b]- - thiophen-10 (9H)-on-Base erhalten, welche bei 164 bis 1660 schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C H NOS. Die Struktur wurde mit Hilfe des NMR-Spektrums ermittelt.
18 17 Bei spiel 2 : 4- (1-n-Butyl-4-piperidyliden)-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H)-on
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Gemischrührt. Anschliessend wird abgekühlt, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Eindampfrückstand wird in 30 cm3 Chloroform gelöst und an 500 g Kieselgel adsorbiert. Eluiert wird mit Chloroform, das 1% Methanol enthält. Die ersten 4, 5 I Eluat werden verworfen, die folgenden 3, 2 l zusammen eingeengt. Als Rückstand wird eine kristalline Base erhalten, 8, 2 g dieser Base werden kochend in 30 cm3 Isopropanol gelöst und über Nacht bei 0 bis 50 kristallisieren gelassen.
Auf diese Weise wird die reine 4- (1-n-Butyl-4- -piperidyliden)-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H)-on-Base erhalten, welche bei 104 bis 1050 schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C22 22 H 25 NOS. Die Struktur wurde mit Hilfe der IR- und NMR-Spektren ermittelt.
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bis 1690C) ;
7-Chlor-4- (1-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H)-on (Smp. 150 bis 1510C) ;
6-Brom-4- (1-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H)-on (Smp. 172 bis 173 C) ; 7-Methoxy-4- (1-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H)-on (Smp.
157 bis 158 C).
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