AT247341B - Verfahren zur Herstellung von neuen, basisch substituierten Phenothiazinen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen, basisch substituierten Phenothiazinen 
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer, basisch substituierter Phenothiazine der allgemeinen Formel I : 
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 worin   R.   eine niedere Alkylgruppe, einen Aryl- oder Aralkylrest und R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, und ihrer Additionssalze mit organischen oder anorganischen Säuren. 



   Erfindungsgemäss kann man zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihren Säureadditionssalzen gelangen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II : 
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 worin   R   und Ra obige Bedeutung haben, mit einem geeigneten Chlorierungsmittel umsetzt und anschliessend die so hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I auf an sich bekannte Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt. 



   Als Alkylgruppen kommen für die Reste Ri und Ru vor allem die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl- und n-Butylgruppe in Betracht, als Arylrest für Ri ein Phenylrest, als Aralkylgruppe für Ri der Benzylrest. 



   Man kann beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel III : 
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   mit 4-Hydroxy-piperidin und einem Alkalimetallkarbonat in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Benzol oder Toluol, mehrere Stunden zum Sieden erhitzen, die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel II mit Hilfe an sich bekannter Methoden isolieren und reinigen und anschliessend durch Erwärmen mit Thionylchlorid in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Chloroform oder Dichloräthan in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführen. 



  Die verfahrensgemäss hergestellten neuen Phenothiazin-Derivate der allgemeinen Formel I sind basi-   
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 beständige, bei Raumtemperatur kristallisierte Salze bilden. Zur Salzbildung können unter anderemsulfonsäure,   Benzolsulfonsäure,     Naphthalin-1, 5-disulfonsäure   und Phosphorsäure. 



   Die   erfindungsgemäss   hergestellten Verbindungen sowie ihre Salze mit therapeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren zeichnen sich neben ausgeprägten neuroleptischen Eigenschaften (sedativ bedingte reflexhemmende Wirkungen), insbesondere auch durch Eigenschaften aus, die für Antidepressiva typisch sind (Reserpinantagonismus, Catecholaminpotenzierung). Sie sollen daher vor allem zur Behandlung neurotischer und psychotischer Störungen und in der Therapie von Depressionen
Verwendung finden. 



   Die Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet. Als
Hilfsstoffe werden verwendet z. B. für Tabletten und Dragees : Milchzucker, Stärke, Talk, Stearin- säure usw. ; für   Injektionspräparate :   Wasser, Alkohole, Glycerol, pflanzliche Öle u. dgl. ; für Supposi- torien : natürliche oder gehärtete Öle und Wachse u. a. m. Zudem können die Zubereitungen geeignete
Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler,   Süss- und   Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten. 



   In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsius- graden. Die Schmelzpunkte sind korrigiert. 
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 das Filtrat mit 300 cm3 15%iger wässeriger Weinsäure extrahiert. Der Weinsäureextrakt wird mit 100 cm3 Benzol ausgewaschen, mit 75 cm3 konz. Natronlauge phenolphthaleinalkalisch gestellt und die ausgeschiedene Base in 350 cm3 Benzol aufgenommen. Nach dem Auswaschen der Benzollösung mit 100 cm3 Wasser wird über Pottasche getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Eindampfrückstand wird im Hochvakuum destilliert und die bei 0, 01 mm Hg von 240 bis   2420 übergehende Hauptfraktion   aufgefangen.

   Nach zweimaligem Kristallisieren des Destillats aus je 400 cm3 Aceton erhält man das reine 3-Methylmercapto-   10-[3- (4-hydroxypiperidyl-1) -propyl-1]-phenothiazin   vom Smp.   151-153 o.   



   Zu einer kochenden Lösung von 22, 5 g 3-Methylmercapto-10-[3-(4-hydroxy-piperidyl-1)-propyl-1]phenothiazin in 250 cm3 Chloroform wird unter Rühren eine Lösung von 13, 8 g Thionylchlorid in 55   cm   Chloroform hinzugetropft und dann weitere 4 h am   Rückfluss   gekocht. Die Reaktionslösung wird anschliessend im Teilvakuum eingeengt, der Eindampfrückstand in 550 cm3 Wasser gelöst, mit 50 cm3 3n-Natronlauge phenolphthaleinalkalisch gestellt und die ausgeschiedene Base mit insgesamt 275 cm3 Benzol extrahiert. Nach Auswaschen des Benzolauszuges mit 100 cm3 Wasser wird dieser im Teilvakuum eingeengt. Der Eindampfrückstand wird zur Reinigung in 45 cm3 Benzol gelöst und an 450 g Aluminiumoxyd chromatographiert.

   Beim Eluieren werden die ersten 300 cm3 Benzollösung verworfen und   die 1   darauffolgenden 100 cm3 Benzol für sich eingeengt. 



   Zur weiteren Reinigung wird das Fumarat dieser Base hergestellt : 1, 65 g des Eindampfrückstandes werden in 4 cm3   abs-Äthanol gelöst,   warm zu einer Lösung von 0, 50 g Fumarsäure in 4   cm3   abs. Äthanol gegossen und gekühlt. Nach Umkristallisieren des erhaltenen Salzes aus 20 cm3 abs. Äthanol erhält man das analysenreine 3-Methylmercapto-10-[3-(4-chlorpiperidyl-1)-propyl-1]-phenothiazin-fumarat vom Smp.   160-162 .   



   Beispiel2 :3-Äthylmercapto-10-[3-(4-chlorpiperidyl-1)-propyl-1]-phenothiazin. 



   Die Reaktion wird wie im Beispiel 1 durchgeführt, wobei 52, 2 g   3-ÄthyImercapto-10- (3-chlorpropyl-l)-   phenothiazin,   19, 7   g 4-Hydroxypiperidin,   32, 2   g Kaliumcarbonat fein pulv. und 250 cm3 Xylol angesetzt werden. Nach analoger Aufarbeitung wird der Eindampfrückstand im Hochvakuum destilliert und die bei 0, 03 mm Hg von 245 bis 2470 übergehende Hauptfraktion aufgefangen. Nach zweimaligem Kristallisieren des Destillats aus je 250 cm3 Aceton erhält man das reine 3-Äthylmercapto-10-[3- (4-hydroxypiperidyl-1)-propyl-1]-phenothiazin vom Smp.   127-129 o.   



   Zu einer Lösung von 35, 0 g 3-Äthylmercapto-10-[3-(4-hydroxy-piperidyl-1)-propyl-1]-phenothiazin 
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 20, 89 g Thionylchlorid in 90 cm3 Chloroform hinzugetropft und anschliessend weitere 4 h gekocht. Dann wird die Reaktionslösung im Teilvakuum eingeengt, der Eindampfrückstand in 750 cm3 Wasser gelöst, 

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 mit 60 cm3 3n-Natronlauge phenolphthaleinalkalisch gestellt und die ausgeschiedene Base mit insgesamt 350 cm3 Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird nach dem Auswaschen mit 125 cm3 Wasser im Teilvakuum eingeengt. Der Eindampfrückstand wird zur Reinigung in 80 cm3 Benzol gelöst und an 1200 g Aluminiumoxyd chromatographiert. Beim Eluieren werden die ersten 700 cm3 Benzollösung verworfen und die darauffolgenden 1400 cm3 Benzol für sich eingeengt. 



   Zur Reinigung wird das Fumarat aus dieser Base   hergestellt : 3, 4   g des Eindampfrückstandes werden in 8 cm3 abs. Äthanol gelöst, warm mit einer Lösung von 0, 99 g Fumarsäure in 9 cm3 abs. Äthanol vereinigt und anschliessend im Eisschrank gekühlt. Nach dem Umkristallisieren des erhaltenen Salzes aus 95 cm3   Äthanol 80% ig   erhält man das analysenreine 3-Äthylmercapto-10-[3-(4-chlorpiperidyl-1)-propyl-1]phenothiazin-fumarat vom Smp.   170-172 .   



   PATENTANSPRÜCHE :   l.   Verfahren zur Herstellung von neuen, basisch substituierten Phenothiazinen der allgemeinen Formel I : 
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 worin   R   eine niedere Alkylgruppe, einen Aryl- oder Aralkylrest und   Rg   Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, und ihren Additionssalzen mit organischen oder anorganischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II : 
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 worin R   und R2   obige Bedeutung haben, mit einem geeigneten Chlorierungsmittel, z. B. Thionylchlorid umsetzt und anschliessend die so hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Methylmercapto-IO-[3- (4- hydroxy-piperidyl-l)-propyl-l]-phenothiazin mit Thionylchlorid, zu 3-Methylmercapto-10- [3- (4-chlor- piperidyl-l)-propyl-l]-phenothiazin chloriert.

   3. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Äthylmercapto-1O-[3- (4- hydroxy-piperidyl-l)-propyl-l]-phenothiazin mit Thionylchlorid, zu 3-Äthylmercapto-10- [3- (4-chlor- piperidyl)-propyl-l]-phenothiazin chloriert.