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Verfahren zur Herstellung von neuen 9, 10-Dihydro-4H-benzo[4,5] cyclohepta[1,2-b] thiophen-Derivaten
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wobei das andere der Symbole R, und R für ein Wasserstoffatom steht.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihren Säureadditionssalzen, indem man ein 9, 10-Dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Derivat der allgemeinen Formel
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worin R, R, R und R obige Bedeutung besitzen, mit Jodwasserstoff und rotem Phosphor unter Erhitzen reduziert und das Reaktionsprodukt gegebenenfalls durch Behandeln mit anorganischen oder organischen Säuren in seine Säureadditionssalze überführt.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann vorteilhafterweise so ausgeführt werden, dass man die Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II), wie beispielsweise 4-Hydroxy-4- (3-dimethylaminopro-
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dampfen des Filtrates wird der Rückstand in Gegenwart von Alkalien, z. B. 20 gew. -%ige Natronlauge, in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid, aufgenommen. Aus der organischen
Phase wird das Jod mittels Natriumthiosulfat entfernt, und das gewünschte Endprodukt in bekannter Weise isoliert und vorzugsweise durch Überführung in ein geeignetes Salz gereinigt.
Bevorzugte Salze sind beispielsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Sulfate, Aceta- te, Malonate, Fumarate, Maleinate, Tartrate, Malate, Hexahydrobenzoate, Benzolsulfonate oder p-To- luolsulfonate.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften. So zeichnen sie sich durch starke, für Antidepressiva typische Wirkungen aus, die sich am Tier unter anderem in einer Hemmung der durch Reserpin oder Tetrabenazin hervorgerufenen vegetativen und motorischen Symptome äussern. Die Verbindungen potenzieren die Noradrenalinwirkung und besitzen vorwiegend zentral gerichtete anticholinergische Effekte. Die sedativ/neuroleptischen Eigenschaften sind bei den Substanzen nur mässig entwickelt. Die antidepressive Wirkung ist also insofern spezifisch, als die dämpfenden Eigenschaften bei den Verbindungen eher zurücktreten. Die Toxizität der Verfahrensprodukte ist verhältnismässig gering.
Die neuen Verbindungen sollen zur Behandlung neurotischer und psychotischer Störungen, vor allem des depressiven Formenkreises, Verwendung finden ; ebenso können sie zur Therapie psychosomatischer Störungen verwendet werden. Sie werden vorzugsweise in Form ihrer physiologisch verträglichen, wasserlöslichen Salze verabreicht.
Die Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet. Als Hilfsstoffe werden verwendet z. B. für Tabletten und Dragees : Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure usw. ; für Injektionspräparate : Wasser, Alkohole, Glycerin, pflanzliche Öle u. dgl. ; für Suppositorien : natürliche oder gehärtete Öle und Wachse u. a. m. Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.
Die Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel (II) sind neu. Sie können hergestellt werden, indem man 9, 10-Dihydro-4H-benzo[4, 5] cyclohepta [l, 2-b] thiophen-4-on (bekannt aus Angew. Chemie 75 [1963], S. 524) mit einer Grignard-Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R-R die gleiche Bedeutung wie in Formel (Il) haben und Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt und das Reaktionsprodukt hydrolysiert.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind nicht korrigiert.
B eis p iel 1 : 4- (4-Dimethylaminopropyl) -9, 10-dihydro-4H-benzo[4, 5Jcyclohepta[l, 2-bJthio- phen.
Die Lösung von 12,0 g 4-Hydroxy-4- (3-dimethylaminopropyl)-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclo- hepta[l, 2-bJthiophen in 180 cm3 Eisessig wird mit 12,0 g rotem Phosphor und 64 cm3 65 gew.-iger wässeriger Jodwasserstoffsäure versetzt, und das Gemisch unter Rühren während 15 min auf 1200 erhitzt.
Anschliessend wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft.
Der ölige Rückstand wird in 20 gew.-% iger Natronlauge und in Methylenchlorid gelöst, die organische Phase abgetrennt und der wässerige Teil noch zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden zweimal mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die Lösung des Rückstandes in 35 cm3 Aceton versetzt man darauf mit der berechneten Menge Chlorwasserstoff in Aceton und lässt die Lösung langsam auf Raumtemperatur abkühlen. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abfiltriert und aus Aceton kristallisiert. Smp. 158,5 bis 160 .
Beispiel 2: 4-(3-Piperidino-propyl)-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen.
Analog Beispiel 1 erhält man aus 1, 0 g 4-Hydroxy-4- (3-piperidino-propyl)-9, 10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen, 0,75 g rotem Phosphor, 5,6 cm3 56 gew.-'% iger Jodwasserstoffsäure und 16 cm3 Eisessig durch Erhitzen während 10 min die gewünschte Verbindung. Das Hydrogenoxalat schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol/Methanol bei 195 - 196, 50 (Zers.).
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Beispiel 3 : 4- [3- (4-Methyl-piperazinyl) -propyl] -9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta- [ 1, 2-b]thiophen.
Analog Beispiel l erhält man aus 1, 3 g 4-Hydroxy-4- [3- (4-methyl-piperazinyl)-propyl]-9, 10-dihy- dro-4H-benzo[4, 5]cyclohepta[l, 2-bJthiophen, 1, 0 g rotem Phosphor, 5,6 cm3 56 gew.-)oiger Jodwas- serstoffsäure und 20 cm3 Eisessig durch Erhitzen während 10 min die gewünschte Verbindung. Das Di-hydrogenmaleinat schmilzt bei 178 - 1800 (Zers.).
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[3- (4-methyl-piperazinyl)-propyl]-9,Tropfen Äthylenbromid versetzt. Nach Einsetzen der Reaktion lässt man eine Lösung von 14 g 3- (4-Me- thyl-piperazinyl)-propylehlorid in 10 cm3 abs. Tetrahydrofuran so zutropfen, dass das Lösungsmittel siedet.
Nach sechsstündigem Erhitzen am Rückfluss lässt man innerhalb 15 - 20 min eine Lösung von 8,2 g 9, lO-Dihydro-4H-benzo[4, 5]cyc1ohepta[l, 2-bHhiophen-4-on in 20 cm3 abs. Tetrahydrofuran zutropfen und erhitzt noch 15 min zum Sieden. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in eine Lösung von 50 g Ammoniumchlorid in 250 cm3 Wasser gegossen, 200 cm3 Chloroform zugesetzt und das ganze durch hochgereinigte Diatomeenerde filtriert. Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird der wässerige Teil noch zweimal mit Chloroform extrahiert, die vereinigten Chloroformextrakte wieder mit Wasser gewa-
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sp i e I 4 : 4- [ (1-Methyl-3-piperidyl) -methyl] -9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta -[I, 2- bJthiophen.
Analog Beispiel 1 erhält man aus 1, 0 g 4-Hydroxy-4- [ (1-methyl-3-piperidyl)-methyll-9, 10-dihy- dro-4H-benzo[4,5] cyclohepta[1,2-b]thiophen, 1,0 g rotem Phosphor, 5,6 cm3 56 gew. -%iger Jodwas-
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5 - 208, 50 (Zers.).[l, 2- bhhiophen.
Analog Beispiel 1 erhält man aus 1 g 4-Hydroxy-4- (3-dimethylamino-2-methyl-propyl)-9, 10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b] thiophen, 1 g rotem Phosphor, 5,6 cm3 56 gew. -%iger Jodwasserstoffsäure und 20 cm3 Eisessig durch Erhitzen während 10 min die gewünschte Verbindung. Hydrochlorid : (Diastereoisomerengemisch) Smp. 186, 5 - 188, 50 (Zers.) aus Isopropanol.
Beispiel 6 : 4- [2-(1-Methyl-2-piperidyl)-äthyl]-9,10dihydro-4H-benzo[4,5] cyclohepta- [l, 2-b] thiophen.
Analog Beispiel 1 erhält man aus 1 g 4-Hydroxy-4-[2-(1-methyl-2-piperidyl)-äthyl]-9,10-dihydro- -4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen, 1 g rotem Phosphor, 5,6 cm3 56 gew. -%iger Jodwasserstoffsäure und 20 cm3 Eisessig die gewünschte Verbindung. Das Hydrochlorid (Diastereoisomerengemisch) schmilzt nach Umkristallisieren aus Aceton bei 208, 5 - 210, 50 (Zers.).
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