AT268241B - Verfahren zur Herstellung neuer N-Methyl-N-benzyl-propargylamine und ihrer Säureadditionssalze - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung neuer N-Methyl-N-benzyl-propargylamine und ihrer Säureadditionssalze 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer N-Methyl-N-benzyl-propargylamine der allgemeinen Formel 
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 worin A eine   Tri- oder Tetramethylenkette   oder den   Rest-CH= CH-0-bedeutet,   und ihrer Säureadditionssalze. 



   Das Verfahren gemäss der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet,   dass manN-Methyl-propargylamin   mit Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 worin A obige Bedeutung besitzt und X einen reaktionsfähigen Säurerest, vorzugsweise Cl, bedeutet, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt und die erhaltenen Basen gewünschtenfalls mit an- organischen oder organischen Säuren in Salze überführt bzw. aus solchen freimacht. 



   Die praktische Ausführung des Verfahrens wird im folgenden näher erläutert :   In Formel II bedeutet   X einen reaktionsfähigen Säurerest, wie Chlor, Brom, Jod oder den Rest einer organischen Sulfonsäure, z. B. eine Methan-,   Äthan-oderp-Toluolsulfonyloxygruppe.   



   Man verwendet als Ausgangsprodukt   z. B.   5-Chlormethylindan und setzt dieses in einem inerten or- ganischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, während zirka 15 bis 30 h bei Raumtemperatur mit   N-Methyl-propargylamin um.   Als säurebindendes Mittel verwendet man z. B. Pottasche, Triäthylamin oder aber ein zweites Mol N-Methyl-propargylamin. 



   Die nach dem obigen Verfahren erhaltenen Produkte können auf übliche Weise aus dem Reaktiongemisch isoliert und nach bekannten Methoden gereinigt werden, z. B. durch Destillation, Adsorptionschromatographie und/oder Salzbildung, Setzt man als Ausgangsprodukt der Formel II, worin A für die Tri- oder Tetramethylenkette steht, ein Gemisch der beiden jeweils möglichen Stellungsisomeren ein, so erhält man als Produkt ein Gemisch von   4-und 5- (N-Methyl-N-propargyl-aminomethyl)-indan   bzw. von   1- und 2- (N-Methyl-N-propargyl-aminomethyl) -5,   6,7, 8-tetrahydronaphthalin, welches z. B. durch 

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 fraktionierte Kristallisation der Hydrogenmaleinate aufgetrennt werden kann. 



   Verbindungen der Formel I sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie stellen bei
Raumtemperatur ölige, farblose bis hellgelbe Basen dar, die in Wasser wenig, in den meisten organi- schen Lösungsmitteln dagegen leicht löslich sind. Mit anorganischen und organischen Säuren bilden sie j beständige, meist schön kristallisierte Salze, welche ebenfalls von der Erfindung umfasst werden. Bei- spiele dieser Salze sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate oder die Methansulfonate, Äthan- sulfonate, p-Toluolsulfonate, Succinate, Hydrogenmaleinate, Fumarate, Malate, Tartrate, Benzoate,
Hexahydrobenzoate usw. 



   Die neuen Verbindungen entfalten am hypertonen Versuchstier (Grollmann-Ratte) eine blutdruck- 
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 förderndenund   depressiven Effekte   des Reserpins. Im Vergleich zu ihrer Wirksamkeit weisen sie eine geringe Toxizität auf. 



   Die neuen Verbindungen können deshalb zur Therapie der Hypertonie und pectanginöser Zustände verwendet werden, eignen sich aber auch zur medikamentösen Behandlung psychischer Erkrankungen, vor allem des depressiven Formenkreises. Die mittlere Tagesdosis kann 10 bis 200 mg betragen. 



   Als Heilmittel können sie-vorzugsweise in Form ihrer wasserlöslichen, physiologisch verträglichen   Säureadditionssalze - allein   oder in entsprechenden Arzneiformenfürenterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. 



   Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden die Wirkstoffe mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet ; man verwendet beispielsweise für Tabletten und Dragées : Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure   usw. ;   für Injektionspräparate : Wasser, Alkohole, Glycerin, pflanzliche Öle u. dgl. 



   Ausserdem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, 
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 massen hergestellt werden :
Chlormethyl-indane und-tetraline erhält man (als Gemisch der beiden Stellungsisomeren) durch Erhitzen von Indan bzw. Tetralin mit Formaldehyd und konz. Salzsäure in einem Gemisch von Eisessig und konz.   Phosphor- oder Schwefelsäure, Erhitzen dieser Chlormethylverbindungen miteinem Alkali-   bromid oder-jodid in einem polaren organischen Lösungsmittel, wie Alkohol oder Aceton, liefert die entsprechenden Brommethyl- und Jodmethylderivate.

   Die übrigen Verbindungen der   Formel II   erhält man aus den Hydroxymethyl-Derivaten der allgemeinen Formel 
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 in der A die oben angegebene Bedeutung besitzt, durch Umsetzung mit geeigneten Halogenierungsmitteln, wie Thionylchlorid, Phosphortribromid   usw.,   bzw. mit Chloriden organischer Sulfonsäuren, wie Methan-,   Äthan- oder p-Toluolsulfonylchlorid   usw. 



   Die Verbindungen der Formel III ihrerseits können, je nach der Bedeutung von A, z. B. wie folgt hergestellt werden :
1. Benzofuran-Derivate (A   =-CH=CH-0) :  
Man reduziert 4-, 5-, 6- oder 7-Nitro-benzo[b]furan durch Hydrierung über Raney-Nickel zu den entsprechenden Aminoverbindungen, diazotiert diese und setzt die Diazoniumsalze mit Kupfer (I) cyanid nach Sandmeyer zu den Cyano-benzo [b] furanen um. Behandlung der Cyanverbindungen mit Raney-Nikkel und einem Alkalihypophosphit liefert die entsprechenden Formylderivate, welche z. B. mit Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid zu   Hydroxymethyl-benzofNfuranen   reduziert werden können. 



   2. Indan-und Tetralin-Derivate (A =   Tri-oder Tetramethylenkette) :  
Man erhitzt die oben erwähnten Chlormethyl-Derivate in verdünnter Essig- oder Propionsäure mit   Hexamethylentetramin,   wobei die entsprechenden Formylverbindungen entstehen, welche z. B. mit Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, durch katalytische Hydrierung usw. zu Hydroxymethyl- 

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 Verbindungen reduziert werden können. 



   In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden, ohne Korrekturen. 



    Beispiel l : 5- (N-Methyl-N-propargyl-aminomethyl)-indan   
Zu einer Lösung von 3, 6 g N-Methyl-propargylamin in 30 ml Methylenchlorid gibt man eine Lösung von 4, 15 g eines Gemisches von   4-und 5-Chlormethyl-indan   in 20 ml Methylenchlorid und lässt 18 h bei Raumtemperatur stehen. Man extrahiert mit Wasser, dampft die Methylenchlorid-Phase ein und schüttelt den öligen Rückstand zwischen Essigester und In Weinsäurelösung aus. Man versetzt die weinsauren Auszüge bis zur alkalischen Reaktion mit Natronlauge, extrahiert mit Chloroform, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. 



  Als Rückstand verbleibt ein Gemisch von   4-und 5- (N-Methyl-N-propargyl-aminomethyl)-indan. 4g   dieses Gemisches werden in 10 ml Essigester gelöst und zu einer Lösung von 2,45 g Maleinsäure in 15 ml Essigester und 2 ml Methanol gegeben. Es kristallisiert überwiegend   5- (N-Methyl-N-propargyl-amino-   methyl)-indan-hydrogenmaleinat aus, welches durch erneutes Umkristallisieren aus Methanol/Essigester gereinigt wird (Fp. 110 bis   112 ).   



   Nach demselben Verfahren können auch folgende Verbindungen hergestellt werden :   Beispiel 2 : 4- (N-Methyl-N-propargyl-aminomethyl)-indan   
Hellgelbes Öl vom   Kp.   98 bis 1060/0, 01 mm Hg (Temperatur im Luftbad gemessen). Fp. des Methansulfonates 163 bis 1650 (Prismen aus Essigester),   Beispiel 3 : 2- (N-Methyl-N-propargyl-aminomethyl)- 5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalin   
Fp. des Hydrogenmaleinats 114 bis 1170, nach Kristallisation aus Essigester,   Beispiel 4 : 6- (N-Methyl-N-propargyl-aminomethyl)-benzo [b]furan   
Fp. des Hydrochlorids 197 bis 1980 (feine Nädelchen aus Essigester). 



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung neuer N-Methyl-N-benzyl-propargylamine der allgemeinen Formel 
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 worin A eine   Tri- oder Tetramethy1enkette   oder den Rest-CH=CH-0-bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man   N-Methyl-propargylamin mit Verbindungen   der allgemeinen Formel 
 EMI3.2 
 worin A obige Bedeutung besitzt und X einen reaktionsfähigen Säurerest, vorzugsweise Cl, bedeutet, in 
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Claims (1)

1. 2, Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II ein Gemisch aus 4-und 5-Chlormethyl-indan verwendet.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II 4-Chlormethyl-indan verwendet.

   4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II 2-Chlormethyl-5, 6,7, 8-tetrahydronaphthalin verwendet.

   5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II 6-Chlormethylbenzo[b]furan verwendet.