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Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Oxo-7-phenyl-l, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-llbH-benzo [a]- chinolizinen sowie von deren Säureadditions- und quartären Ammoniumsalzen
Es wurde gefunden, dass 2-Oxo-7-phenyl-l, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-llbH-benzo [a] chinolizine der allgemeinen Formel I :
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worin RI und R2 H oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen bedeuten, und die Benzolringe ein- oder mehrfach durch F, Cl, Br, Alkyl mit 1-4 C-Atomen und/oder Alkoxy mit 1-3 C-Atomen oder durch Methylendioxy substituiert sein können, sowie deren Säureadditions- und quartäre Ammoniumsalze sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.
Insbesondere zeichnen sie sich bei gleichzeitiger guter Verträglichkeit durch eine bemerkenswerte Wirkung auf das Zentralnervensystem aus, die sie zu wertvollen Depressiva und Thymoanaleptica macht. Ferner können die Verbindungen der Formel I als Zwischenprodukte für die Herstellung weiterer wertvoller Verbindungen verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-0xo-7-phenyl-l, 2, 3, 4, 6, 7-hexa- hydro-llbH-benzo[a]chinolizinen der Formel I sowie von deren Säureadditions- und quartären Ammoniumsalzen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein 3, 4-Dihydroisochinolin der allgemeinen Formel II :
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worin die Benzolringe in der angegebenen Weise substituiert sein können, und R und R2 obgenannte Bedeutung haben, bzw. ein Salz einer solchen Verbindung mit Methylvinylketon oder einer Mannich-Base des Acetons bzw. einem vorzugsweise quartären Salz einer solchen Mannich-Base umsetzt, und dass man gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Behandeln mit Säuren in physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze bzw. durch Behandeln mit Alkylierungsmitteln, die 1-8 C-Atome enthalten, in physiologisch unbedenkliche quartäre Ammoniumsalze überführt bzw. dass man eine Base der Formel I aus ihrem Säureadditionssalz in Freiheit setzt.
In den vorstehenden Formeln bedeutet Alkyl, Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl. Alkoxy bedeutet Methoxy, Äthoxy, Propoxy oder Isopropoxy.
Die Verbindungen der Formel I sind durch Umsetzung eines 3, 4-Dihydro-isochinolins der Formel II (bzw. eines Salzes einer solchen Verbindung) mit Methylvinylketon oder einer Mannich-Base des Acetons (bzw. einem vorzugsweise quartären Salz einer solchen Mannich-Base) erhältlich,
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Bevorzugte 3, 4-Dihydro-isochinoline sind solche der allgemeinen Formeln II a-II l, :
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worin die Benzolringe in der angegebenen Weise substituiert sein können, und Ri und Rg obgenannteBedeutung haben.
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worin R', R" und R' gleich oder verschieden sein können und H, F, Cl, Br, Alkyl mit 1-4 C-Atomen oder Alkoxy mit 1-3 C-Atomen bedeuten, worin ferner R'und R"zusammen auch Methylendioxy bedeuten können ;
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Im einzelnen seien als Ausgangsstoffe neben dem unsubstituierten 4-Phenyl-3, 4-dihydroisochinolin folgende 3, 4-Dihydro-isochinoline genannt :
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Typische quartäre Salze dieser Mannich-Basen sind vor allem die Methobromide und die Metho- jodide.
Die Umsetzung der Verbindung II mit Methylvinylketon erfolgt vorzugsweise durch etwa ein-bis zweistündiges Erhitzen des Hydrochlorids von II ohne Anwesenheit eines Lösungsmittels auf etwa 100 C.
An Stelle des Hydrochlorids können natürlich auch andere Salze von II, z. B. das Hydrobromid, oder - in der Regel mit weniger günstigem Erfolg-die freie Base II eingesetzt werden. Es ist auch möglich, die Umsetzung in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchzuführen. Als Lösungsmittel sind alle solche geeignet, die einerseits genügend polar sind, um die Ausgangsstoffe zu lösen, die anderseits keine "aktiven"Wasserstcffatome besitzen, da sonst Nebenreaktionen mit dem Methylvinylketon erfolgen können. In erster Linie kommen als Lösungsmittel niedere Alkohole wie Methanol, Äthanol, Isopropanol,
Propanol, tert.-Butanol in Frage. Bei Verwendung von Lösungsmitteln arbeitet man in der Regel in der
Siedehitze.
An Stelle des Methylvinylketons kann auch eine der erwähnten Mannich-Basen verwendet werden.
Vorzugsweise erhitzt man ein quartäres Salz einer Mannich-Base zusammen mit der Base II oder einem
Salz derselben unter den obigen Bedingungen ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel wie Äthanol. Es ist auch möglich, ein Acetat einer Mannich-Base zu verwenden.
Die beschriebenen Umsetzungen sind in der Regel nach t-48 h beendet.
Die erhndungsgemäss herstellbaren Verbindungen besitzen zwei bzw., falls R2 eine Alkylgruppe bedeu- tet, drei asymmetrische Kohlenstoffatome. Sie werden daher bei ihrer Synthese in Form von mehreren
Racematen erhalten. Je nach der verwendeten Herstellungsvariante überwiegt die eine oder die andere dieser Formen. In vielen Fällen wird zweckmässigerweise nur die vorwiegend erhaltene Form isoliert.
In anderen Fällen, in denen beide Formen erhalten werden, kann deren Trennung in üblicher Weise erfol- gen, z. B. durch Kristallisation der freien Basen oder geeigneter Salze, Chromatographie oder durch kom- binierte Anwendung dieser Trennungsmethoden. Die isolierten einheitlichen Racemate lassen sich in bekannter Weise durch Behandeln mit optisch aktiven Säuren, z. B. Weinsäure, Camphersulfonsäure, Mandel- säure, Äpfelsäure, Milchsäure, in ihre optisch aktiven Komponenten spalten. Eine solche Spaltung kann ganz allgemein nach den in der Literatur angegebenen Methoden erfolgen.
Es ist auch möglich, eine Ausgangsverbindung der Formel II, die mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzt, zunächst in die optischen Antipoden zu spalten und dann einen oder beide derselben wie angegeben weiter umzusetzen, wobei man optisch aktive Endprodukte der Formel I erhält.
Ein nach dem Verfahren der Erfindung erhaltenes (racemisches oder optisch aktives) Keton der Formel I kann mit einer Säure in üblicher Weise in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden.
Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können organische und anorganische Säuren, wie z. B. aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein-oder mehrbasige Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diäthylessigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Aminocarbonsäuren, Sulfaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylpropionsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Isonicotinsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure, p- Toluolsulfonsäure, Naph- thalin-mono- und -disulfonsäuren,
Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuzen, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder Phosphorsäuren, wie Orthophosphorsäure usw., verwendet werden.
Die nach dem Verfahren der Erfindung erhaltenen Verbindungen der Formel 1 können ferner durch Behandeln mit Alkylierungsmitteln, die 1-8 C-Atome enthalten, in die zugehörigen physiologisch unbedenklichen quartären Ammoniumsalze umgewandelt werden. Als Alkylierungsmittel können Alkylhalogenide wie Methyljodid, Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylbromid, oder Dialkylsulfate wie Dimethylsulfat, sowie Benzylhalogenide wie Benzylchlorid oder-bromid verwendet werden.
Natürlich ist es weiterhin möglich, eine Base der Formel I durch Behandeln mit einer stärkeren Base wie Natron- oder Kalilauge aus einem ihrer Säureadditionssalze in Freiheit zu setzen.
Vorzugsweise werden nach der Erfindung Verbindungen der folgenden Formeln I a-I 1 und deren Säureadditionssalze bzw. quartären Ammoniumsalze erhalten,
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worin die Benzolringe in der angegebenen Weise substituiert sein können, und R1 und R2 obgenannte Bedeutung haben,
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worin R', R" und R''' gleich oder verschieden sein können, und H, F, CI, Br, Alkyl mit 1-4 C-Atomen oder Alkoxy mit 1-3 C-Atomen bedeuten, worin ferner R'und R"zusammen auch Methylendioxy bedeuten können ;
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Die Ausgangsstoffe der Formel II sind sämtlich neu ; sie können jedoch leicht analog bekannten Verbindungen hergestellt werden.
3, 4-Dihydroisochinoline der Formel II können beispielsweise erhalten werden, indem man 2, 2-Diaryl- äthylamine der allgemeinen Formel (CsHg) CR CHRNH, worin die beiden Phenylgruppen in der angegebenen Weise substituiert sein können, wobei aber in mindestens einer der o-Stellungen ein H-Atom vorhanden sein muss, und Rund R obgenannte Bedeutung haben, mit Ameisensäure zum entsprechenden N-Formyl-Derivat umsetzt und anschliessend mit Hilfe eines der üblichen Cyclisierungsmittel (z. B. Polyphosphorsäure) den Ring schliesst.
Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin usw. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen oder Emulsionen.
Für die enterale Applikation können ferner Tabletten oder Dragées, für die topikale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen werden vorzugsweise in einer Dosierung von 0, 1 bis 100 mg pro Dosierungseinheit verabfolgt. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : a) 100 g 4-Phenyl-3, 4-dihydroisochinolin-hydrochlorid werden mit 200ml Methylvinylketon gemischt und 90 min auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen setzt man zirka 250 ml Ace-
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Die freie Base, die man durch Lösen des Hydrochlorids in Wasser und Zugabe von Natronlauge. herstellen kann, schmilzt bei 138 o. Das Hydrobromid hat einen Schmelzpunkt von 188 o.
Darstellung des Ausgangsproduktes :
455 g 2, 2-Diphenyl-äthylamin werden unter Eiskühlung mit 115 g Ameisensäure versetzt und 3 h auf 1800 erhitzt. Danach gibt man nochmals 58 g Ameisensäure zu und hält weitere 9 h auf 180 . Das abgespaltene Wasser destilliert während dieser Zeit ab. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert. Man erhält 508 g N-Formyl-2, 2-diphenyläthylamin vom Kpooi 160 . Das Destillat kristallisiert langsam durch.
300 g N-Formyl-2, 2-diphenyläthylamin werden unter Rühren in ein Gemisch aus 650 g Phosphorpentoxid und 500 g Orthophosphorsäure gegeben und innerhalb von 30 min auf 200'erhitzt. Diese Temperatur hält man 2 h, kühlt dann auf zirka 120-140 ab und gibt langsam 500 ml Wasser zu. Anschlie- ssend lässt man unter Kühlen I 500 ml 47% igue Kalilauge zutropfen. Die abgekühlte Lösung äthert man aus und dampft die Ätherlösung ein. Man erhält 384 g 4-Phenyl-3, 4-dihydroisochinolin vom Kip", 145 Das aus Äther gefällte Hydrochlorid schmilzt bei 175 . Es lässt sich aus Äthanol umkristallisieren.
Analog erhält man :
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mit 4-n-Butyl-4-phenyl-3, 4-dihydroisochinolin-hydrochlorid (F. 180 ; hergestellt aus 2, 2-Diphenyl- 1-hexylamin) das 2-Oxo-7-n-butyl-7-phenyl-1,2,3,4,5,6,7-hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizin vom F. 107 ; Hydrochlorid, F. 153 ;
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Hydrochlorid, F. 217 . b) 500 mg 2-Oxo-7-phenyl-1,2,3,4,5,6,7-hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizin werden mit 1 ml Methyljodid in 10 ml Acetonitril 2 h gekocht. Nach dem Eindampfen erhält man das entsprechende Methojodid.
Beispiel 2 : 21 g 4-Phenyl-3,4-dihydroisochinolin werden in 200 ml Äthanol gelöst und nach Zugabe von 25 g 3-Oxobutyl-trimethyl-ammoniumjodid 2 h gekocht. Anschliessend gibt man 200 ml Wasser zu, destilliert im Vakuum den Alkohol ab, alkalisiert das zurückbleibende Gemisch mit Natronlauge und extrahiert mit Chloroform. Den Chloroformauszug engt man auf ein geringes Volumen ein und fällt dann durch Zugabe von ätherischer Salzsäure das 2-Oxo-7-phenyl-l, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-llbH-benzo [a] chino- lizin-hydrochlorid aus. F. 211 .
Beispiel 3 : 15, 5 g 1-Piperidino-butanon- (3) werden in 200ml Äthanol gelöst und durch Zugabe von 6 g Eisessig neutralisiert. Zu dieser Lösung gibt man 18 g 4-Phenyl-3, 4-dihydroisochinolin und kocht 3 h. Anschliessend fügt man Wasser zu und destilliert den Alkohol ab. Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 2. Man erhält 2-Oxo-7-phenyl-1,2,3,4,5,6,7-hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizin-hydrochlorid vom F. 211 .