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Verfahren zur Herstellung von neuen Octahydroisochinolin-Derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Octahydroisochinolin- - Derivaten der allgemeinen Formel I
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worin R Wasserstoff oder einen Alkylrest, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl usw.
R2 Halogen, d. h. Fluor, Chlor, Brom oder Jod, oder Halogen-alkyl, wie Halogenmethyl, z. B. Tri- fluormethyl, oder die Nitrogruppe und n eine der Zahlen 1, 2 oder 3 bedeuten, und von Salzen dieser Verbindungen.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man ein substituiertes Octahydroisochinolin der allgemeinen Formel II :
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worin R und n die obige Bedeutung haben und R3 Wasserstoff, Halogen, Halogenalkyl oder die Nitrogruppe darstellt, am Stickstoff methyliert, in den Phenylring des erhaltenen Produktes, falls R3 Wasserstoff bedeutet, eine Nitrogruppe einführt und dass man das erhaltene N-Methylderivat gewünschtenfalls in ein Salz überführt.
Eine zweckmässige Ausführungsform der N-Methylierung besteht darin, dass man das Ausgangsmaterial in Form der freien Base mit wässeriger Formaldehydlösung behandelt und anschliessend das Umsetzungsprodukt reduziert, z. B. mit Ameisensäure oder mit katalytisch erregtem Wasserstoff, z. B. in Gegenwart von Raney-Nickel. Werden Nitrogruppen enthaltende Octahydroisochinoline methyliert, kommt nur die nicht katalytische Reduktionsweise in Betracht.
Wird die Nitrogruppe nach erfolgterN-MethylierungindenaromatischenRingeingeführt, so kann dies
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zweckmässig durch Nitrierung mittels 100% niger Salpetersäure in Eisessig in der Kälte geschehen. Die Rei- nigung der Nitroverbindung kann über die Oxalate erfolgen, da diese sich oft durch gutes Kristallisations- vermögen auszeichnen.
Die als Ausgangsmaterial dienenden, im Phenylring gegebenenfalls substituierten l- ( (t)-Phenyl-alkyl)- --l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroisochinoline der Formel II können z. B. dadurch hergestellt werden, dass man 8- [Cyclohexen- (l)-yl]-äthylamin (im folgenden kurz als Cyclohexenyläthylamin bezeichnet) mit einer gegebenenfalls kernsubstituierten -Phenyl-alkancarbonsäure, welche in a-Stellung eine Alkylgruppe
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xahydroisochinolin cyclisiert und letzteres reduziert.
Bevorzugte Ausgangsverbindungen sind 1-Phenäthyl-bzw. 1- (3-Phenyl-propyl)-l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8- - octahydroisochinolin sowie die entsprechenden in 4-Stellung des Phenylrings eine Nitrogruppe aufweisenden Derivate.
Octahydroisochinolin-Derivate der obigen allgemeinen Formeln I und H, in welchen der Substituent R Wasserstoff bedeutet, besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom. Bedeutet R1 einen Alkylrest, liegen zwei asymmetrische Kohlenstoffatome vor. Das Ausgangsmaterial kann sowohl in racemischer wie in optisch aktiver Form verwendet werden. Erhaltene Racemate können gewünschtenfalls, unter Anwendung an sich bekannter Methoden, in die optischen Antipoden aufgetrennt werden. Die Auftrennung kann beispielsweise mit Hilfe einer optisch aktiven Säure, wie D-Weinsäure, Dibenzoyl-D-Weinsäure oder
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vorgenommen werden.oder Bromwasserstoffsäure, und mit den gebräuchlichen organischen Säuren, z. B.
Oxalsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Fumarsäure, meist kristallisierte, wasserlösliche Salze bilden.
Die Verfahrensprodukte, insbesondere die Nitroderivate, besitzen sowohl in Basen- als auch in Salz- form wertvolle analgetische und spasmolytische Eigenschaften. Sie können als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglycole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form. z. B. als Lösungen. Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw.
- oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur
Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können aber noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die Verfahrensprodukte können auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln Verwendung finden.
Beispiel1 :50gss-Phenyl-propionsäurewerdenmit45gCyclohexenyläthylaminin100mlXylol in einem Rundkolben mit Rückflusskühler und Wasserabscheider so lange zum Sieden erhitzt, bis etwa 6 ml Wasser abgeschieden sind. Beim Abkühlen fällt das gebildete Amid fast quantitativ aus und wird aus hochsiedendem Petroläther umkristallisiert. Schmelzpunkt 69-710.
75 g ss-Phenyl-propionsäure-cyclohexenyläthylamid werden in 500 ml trockenem Benzol mit 50 ml Phosphoroxychlorid während 2 h unter Rückfluss gekocht. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand 15 min mit 200 ml Wasser aufgekocht. Dabei geht die harzige Masse in Lösung. Nach dem Abkühlen fügt man Salzsäure bis zur stark congosauren Reaktion zu und schüttelt die saure Lösung viermal mit je 100 ml Chloroform aus. Der nach dem Einengen der vereinigten Extrakte erhaltene Rückstand wird zwecks möglichst guter Entfernung des restlichen Chloroforms zweimal in je etwa 30 ml Methanol gelöst und die Lösung jeweils wieder eingeengt. Der Rückstand enthält ein Gemisch vonrohem l-Phenäthyl-3, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydroisochinolin und dessen Hydrochlorid.
Zur Reduktion wird der Rückstand in Methanol gelöst und über 20 g Raney-Nickel bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Langsam wird die der Theorie entsprechende Menge Wasserstoff aufgenommen. Nach Abfiltrieren des Katalysatorsund Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand mit verdünnter Ammoniaklösung behandelt und die freie Base mit dreimal je 200 ml Äther ausgeschüttelt. Nach Abdampfen desselben erhält man 70 g rohes 1-Phenäthyl-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin, welches, in methanolischer Lösung mit einem Moläquivalent Oxalsäure versetzt, als Oxalat auskristallisiert,
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temperatur hydriert. Die Wasserstoffaufnahme verläuft sehr rasch.
Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand'in 50 ml Essigester gelöst und mit einem Mol-
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inEssigester gelöst, versetzt. Es kristallisieren- 5. 6. 7,8-octahydroisochinolin-oxalat vom Schmelzpunkt 144-145 aus. Das auf die gleiche Weise gewonnene Hydrochlorid schmilzt bei 137-1400.
14,5 g des oben hergestellten N-Methyl-octahydroisochinolins werden in Form der freien Base (erhalten aus dem Oxalat) in 30 ml Eisessig gelöst und bei 0-50 unter Rühren innerhalb eines Zeitraumes von 2 h mit einer Lösung von 85 ml loeoiger Salpetersäure in 60 ml Eisessig versetzt. Nach 5stündigem Rühren lässt man 15 h bei 00 stehen, stellt die Lösung unter Eiskühlung ammoniakalkalisch und schüttelt die ausgeschiedene Nitroverbindung mit Äther aus. Nach Einengen der ätherischen Lösung wird der Rückstand in 50 ml Aceton gelöst und mit einem Moläquivalent Oxalsäure, in Aceton gelöst, versetzt. Dabei kristallisiertdas 1- (4-Nitro-phenäthl)-2-methyl-1, 2,3, 4, 5, 6,7, 8-octahydroisochinolin-oxalat in Nadeln aus und kann hernach aus Aceton und anschliessend aus Wasser umgelöst werden.
Schmelzpunkt 151-1520. Das entsprechende Hydrochlorid, erhalten durch Zerlegung des Oxalates mit verdünnten Alkalien und Behandlung der freien Base mit Salzsäure, schmilzt bei 197 .
Beispiel 2 : Nach den Angaben in Beispiel 1 werden 80 g ss- (4-Fluor-phenyl)-propionsäure (Schmelzpunkt 950 ; aus 4-Fluor-benzaldehyd und Malonsäure durch Kondensation, Decarboxylierung und
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-l,-octahydroisochinolin, dessen Hydrochlorid aus Aceton farblose Blättchen bildet, die bei 1890 schmelzen.
Verwendet man als Ausgangsmaterial ss-(4-Chlor-phenyl)-propionsäure und Cyclohexenyläthylamin,
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10 g #-(4-Nitro-phenyl)-valeriansäure werden mit 10g Cyclohexenyläthylamin und 2 g Amberlite IR 120 (Säureform) in 150 ml Xylol in einem Rundkolben mit Rückflusskühler und Wasserabscheider gekocht. Nach 4 h ist die Kondensation beendet. Es wird heiss vom Ionenaustauscher abgesaugt und mit dem gleichen Volumen Benzol verdünnt. Dann wird mit Salzsäure, anschliessend mit verdünnter Sodalösung und Wasser gewaschen, das organische Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand einer fraktionierten Destillation unterworfen. Man erhält 7 g 6- (4-Nitro-phenyl)-valeriansäure-cyclohexenyläthyIamid vom Siedepunkt 230-240/0, 1 mm als farbloses Öl.
7 g Säureamid werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, cyclisiert. Der nach der Cyclisierung erhaltene Chloroformextraktwird in 100 ml Methanol aufgenommen, mit 3 g Kaliumborhydrid versetzt und während 15 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach weiterem Zusatz von 2 g Kaliumborhydrid belässt man während 30 min bei einer Temperatur von 300. Nach üblichem Aufarbeiten wird das Reduktionsprodukt in das Oxalat übergeführt, welches aus Alkohol/Äther umgelöst wird. Das 1-[4- (4-Nitro-phenyl) - -butyl]-1, 2, 3, 4, 5, 6. 7, 8-octahydroisochinolin-oxalat schmilzt bei 1450.
7 g des oben erhaltenen Octahydroisochinolins werden in Form der freien Base (erhalten aus 10 g Oxalat) zusammen mit 18 ml 38% figer wässeriger Formaldehydlösung und 18 ml Ameisensäure während 30 min unter Rückfluss bei einer Ölbadtemperatur von 1200 erhitzt. Nach durchgeführter Reaktion wird aus ammoniakalkalischer Lösung die Base durch wiederholtes Ausäthern gewonnen. Man erhält 1-[4- (4-Nitro- -phenyl)-butyl#-2-methyl-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin als fast farbloses Öl vom Siedepunkt 160-1700/0, 1 mm.
Beispiel 4 : Durch Kondensation von 3-(p-Nitro-phenyl)-2-methyl-propionsäure (Schmelzpunkt 1200 ; erhalten aus 3-Phenyl-2-methyl-propionsäure durch Nitrierung gemäss den in Beispiel 3 gemach - ten Angaben) mit Cyclohexenyläthylamin nach Beispiel 3 wird in guter Ausbeute das Amid erhalten, welches, nach Umlösen aus hochsiedendem Petroläther, bei 108 schmilzt. Nach Cyclisierung und Reduktion
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wird in Aceton gelöst und mit 63% iger Bromwassersioffsäure versetzt. Dabei fällt das l- Methyl-2- - (4-nitro-phenyl)-äthyl] -2-methyl-l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroisochinolin-hydrobromid in Form von farb- losen Prismen aus, welche aus Aceton umgelöst werden. Schmelzpunkt 210-212 .
Beispiel 5 : Analog zu den Angaben in Beispiel 1 wird #-Phenyl-buttersäuremit Cyclohexenyl- äthylamin umgesetzt. Das Amid siedet bei 175-1850/0, 1 mm und schmilzt nach Umlösen aus Isopropyl-
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schmilzt. Das Hydrochlorid dieser Base kristallisiert aus Alkohol in farblosen Prismen, welche bei 1380 schmelzen. Das nach N-Methylierung gemäss Beispiel 1 erhaltene Hydrochlorid schmilzt nach Umlösen aus Essigester bei 1710. Das nach Nitrierung gemäss Beispiel 1 erhaltene 1-[3-(4-Nitro-phenyl)-propyl]-
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punkt 205 .
Beispiel 6 : Nach den Angaben in Beispiel 3 werden 18 g ss-(3-Trifluormethyl-phenyl)-propionsäure (aus 3-Trifluormethyl-benzaldehyd und Malonsäure durch Kondensation, Decarboxylierung und Hydrierung zugänglich. Schmelzpunkt der als Zwischenprodukt auftretenden 3-Trifluormethyl-zimtsäure : 130 - 1310) mit 10 g Cyclohexenyläthylamin in 120 ml Xylol in Gegenwart von 2 g Amberlite IR 120 (Säureform) unter Rückfluss gekocht, bis die berechnete Menge Wasser abgespalten ist (etwa 5 h). Nun wird heiss vom Katalysator abfiltriert, die Lösung konzentriert und mit Petroläther vom Siedepunkt 500 versetzt.
Nach mehrstündigem Stehenlassen bei 0 fallen 19 g ss-(3-Trifluormethyl-phenyl)-propionsäure-cyclo- hexenyläthylamid vom Schmelzpunkt 83-840 aus. Dieses Amid wird ohne weitere Reinigung gemäss den Angaben in Beispiel 1 cyclisiert. Die Hydrierung des Rückstandes des Chloroformextraktes, welcher rohes
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Methanol in Gegenwart von 0, 5% Palladium-Moor durchgeführt. Nach Aufuahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird mit Salzsäure congosauer gestellt und vom Katalysator abgesaugt. NachEinengen der Lösung erhält man 19 g des Octahydro-Derivates in Form des kristallinen Hydrochlorides vom Schmelzpunkt 161-1620. Die Methylierung erfolgt nach den Angaben in Beispiel 3.
Die Ausbeute an 1- (3-Trifiuorme-
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Nach dem Einengen der Kristallisationsmutterlaugen des oben erhaltenen Dibenzoyltartrates und Zerlegung des Rückstandes mit Ammoniak wird das (-)-1- (4-Nitro-phenäthyl)-2-methyl-l, 2, 3, 4, 5,6, 7, 8-
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