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Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Tropasäure
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Tropasäure mit der allgemeinen Formel
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gegebenenfalls in Form reiner Stereoisomerer, und ihrer Säureadditionssalze.
R, R und Rg haben folgende Bedeutungen :
R steht für eine der Gruppen
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Rest mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen, der durch eine Cycloalkyl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Dialkylaminooder Diaralkylaminogruppe substituiert sein kann, einen gegebenenfalls halogen-, niederalkyl-, niederalkoxy-oder phenylsubstituierten Benzylrest oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen ; R bedeutet die Gruppe
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oder
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wobei R4 ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest ist ; R und Rs können gemeinsam auch für die Gruppe
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stehen (Derivate des N-substituiertenNorscopolins).
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht in derUmesterungeines a-Formylphenylessigsäurealkyl-
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borhydriden.
Einige Verbindungen der Formel I sind bereits beschrieben worden. Ihre Herstellung nach bisher üblichen Verfahren ist schwierig, gelingt nur mit relativ geringen Ausbeuten und führt häufig nicht zu reinen Produkten.
Dagegen ist das erfindungsgemässe Verfahren technisch leicht und mit guter Ausbeute durchführbar.
Es gestattet auch die Herstellung solcher N-substituierter Verbindungen der Formel I, die bisher überhaupt nicht oder nur sehr schwierig zugänglich waren.
Das neue Verfahren verläuft gemäss dem folgenden Reaktionsschema :
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Die erste Stufe besteht in der Umsetzung eines a-Formylphenylessigsäurealkylesters, vorzugsweise eines Niederalkylesters wie des Methylesters, mit dem Alkohol der Formel IV, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 100 und 140 C, und unter Verwendung eines inerten Lösungsmittels wie Toluol oder Xylol als Reaktionsmedium. Die Ausbeute liegt im allgemeinen über 800lu der Theorie.
Als zweite Stufe erfolgt die Reduktion der Verbindung der Formel VIII. Als Reduktionsmittel dient ein Metallborhydrid in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels. Solche Lösungsmittel sind neben Wasser organische Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Äther, Benzol und ihre Mischungen. Geeignete Metallborhydride sind z. B. Lithium-, Natrium-und Kaliumborhydrid.
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Sollen Endprodukte der allgemeinen Formel I hergestellt werden, in denen R. einen Acylrest bedeutet, so wird die entsprechende Verbindung mit freier Hydroxygruppe in üblicher Weise, z. B. durch Behandlung mit einem Säurehalogenid oder Säureanhydrid, acyliert.
Bei dem erfindungsgemässen Verfahren werden als Endprodukte stets zunächst Racemate erhalten.
Zur Herstellung der reinen Stereoisomeren muss daher eine Racemattrennung angeschlossen werden. Sie erfolgt nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Salzbildung mit optisch aktiven Säuren wie Weinsäure, Dibenzoylweinsäure, Camphersulfonsäure oder Bromcamphersulfonsäure.
Die erfindungsgemässe Synthese kann sowohl auf die a- als auch auf die 8-Form (Pseudoform) der Verbindungen der Formel IV angewendet werden. Die Verbindungen der Formel I können in üblicher Weise mit geeigneten Säuren zu Säureadditionssalzen umgesetzt werden. Geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Ascorbinsäure, Toluolsulfonsäure und 8-Chlortheophyllin.
Die Ausgangsverbindungen werden nach üblichen Verfahren hergestellt, z. B. kann man die N-substituierten Nortropine erhalten durch Umsetzung von Succindialdehyd, Acetondicarbonsäure und den entsprechenden Aminhydrochloriden nach der Robinson-Schöpf-Synthese (J. Chem. Soc., Bd. ll1 [1917], S. 762) zu den N-substituierten Nortropinonen und anschliessende Reduktion.
Wird dabei mit Wasserstoff und Raney-Nickel als Katalysator gearbeitet, so gelangt man zur a-Form der N-substituierten Nortropine (USA-Patentschrift Nr. 2, 366, 760), während die Reduktion mit Natrium in Alkohol oder mit Natriumamalgam zu den N-substituierten Pseudotropinen (ss-Form) führt (Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd. 29 [1836], S. 936).
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am Stickstoff und anschliessende Verseifung erhalten werden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Tropen- (6)-ole- (3) können z. B. hergestellt werden nach dem von G. Fodor (J. Chemical Society [1959], S. 3461-3465) beschriebenen Verfahren aus Tropen- 3a, 66 - - diol.
Die N-substituierten Granatanole werden erhalten durch Umsetzung von Glutardialdehyd, Acetondicarbonsäure und dem entsprechenden A minhydrochlorid nach Robinson-Schöpf (vgl. J. Chemical Society [1924], S. 2169 ; Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd. 29, S, 482 ; Bd. 38, S. 1989, und Bd. 86, S. 1544 ; J. Am. Chemical Society, Bd. 72 [1950], S. 3079 ; Annalen der Chemie, Bd. 567 [1950], S. 31) und anschliessende Reduktion ; entweder mit Wasserstoff und Raney-Nickel zur a-Form oder mit Natrium in Alkohol zur ss-Form (Pseudoform).
Die N-substituierten Norscopoline erhält man analog der Vorschrift von K. Zeile und A. Heusner, Chem. Berichte, 90 [1957], S. 2800 und 2809, unter Verwendung entsprechender Amine.
Die N-substituierten Norteloidine werden analog Schöpf, Arnold, Annalen der Chemie, 558 [1947], S. 109, erhalten, wobei entsprechende andere Amine zu verwenden sind../4
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tische Eigenschaften ; sie haben sich insbesondere alszentralanticholinergisch undspasmolytisch wirksam erwiesen und besitzen darüber hinaus eine bemerkenswerte Wirkung gegen die Parkinson-Krankheit.
Die neuen Verbindungen der Formel I sowie ihre Säureadditionssalze können allein oder in Kombination mit andern erfindungsgemässen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren Pharmazeutika, zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte oder Pulver ; hiebei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermittel bzw. Mittel zur Erzielung eines Depoteffekts Anwendung finden. Die Herstellung solcher Anwendungsformen erfolgt auf übliche Weise nach den bekannten Fertigungsmethoden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1 : a) 500 mg kristallines Natriummethylat werden in 500 ml Toluol gelöst und zu der siedenden Natriummethylatsuspension unter ständigem Rühren gleichzeitig eine Lösung von 58, 8 g (0, 33 Mol) a-For- mylphenylessigsäuremethylester in 250 ml Toluol und eine Lösung von 35, 3 g (0, 25 Mol) Tropin in 250 ml Toluol unter langsamem Abdestillieren eines Toluol-Methanolgemisches zugetropft. Die Tem-
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peratur des Heizbades wird hiebei auf etwa 135 C gehalten. Nach vollständiger Zugabe der Reaktionslösungen lässt man nochmals 500 ml Toluol zutropfen, die in demselben Masse wieder abdestilliert werden.
Nach Beendigung der Reaktion lässt man über Nacht erkalten, sammelt den Niederschlag auf einer Nutsche und wäscht mit Toluol und anschliessend mehrmals mit Aceton. a-Formylphenylessigsäuretro- pinester wird im Vakuum bei 1000C getrocknet. Ausbeute : 57, 5 g = 79, 80/0 d. Th. vom Fp, 222 bis 223 0C (Zers.). b) 28,7 g (0, 1 Mol) a-Formylphenylessigsäuretropinester werden in einem Gemisch aus Methylenchlorid und Methanol suspendiert und bei 200C 1, 9 g (0,05 Mol) Natriumborhydrid in 3 Anteilen innerhalb von 45 min zugegeben. Mit der letzten Zugabe löst sich der a-Formylphenylessigsäuretropinester im Lösungsmittelgemisch auf. Die Lösung wird noch 1 h gerührt, danach 50 ml Wasser zugegeben und weitere 15 min kräftig gerührt.
Die abgetrennte organische Schicht wird mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert. Man erhält Atropin vom Fp. 115 bis 1160C in einer Ausbeute von 26,3 g = 91, 0% d. Th.
Beispiel 2 : a) 500 ml Toluol werden zum Sieden erhitzt und unter ständigem Rühren gleichzeitig eine Lösung von 58,8 g (0, 33 Mol) a-Formylphenylessigsäuremethylester in 250 ml Toluol und eine Lösung von 35,3 g (0, 25 Mol) Tropin in 250 ml Toluol langsam zugegeben. Während der Zugabe wird ein ToluolMethanol-Gemisch abdestilliert. Die Temperatur des Heizbades soll dabei 1350C nicht überschreiten.
Nach vollständiger Zugabe der beiden Reaktionspartner gibt man innerhalb von 11/2 h 500 ml Toluol zu und destilliert mit derselben Geschwindigkeit ab. Nach Beendigung der Reaktion lässt man über Nacht erkalten und sammelt den Niederschlag auf einer Nutsche. Er wird mit Toluol und anschliessend mehrmals mit Aceton gewaschen und nutschenfeucht zur Reaktion eingesetzt.
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Anteilen eingetragen und 15 min nachreagieren lassen. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 2n-Na- tronlauge auf einen PH-Wert 10 gebracht, die Methylenchloridphase nach kurzem Rühren abgetrennt und die Wasserphase mit Methylenchlorid dreimal extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Das so erhaltene Atropin wird bei 600C getrocknet.
Ausbeute : 23,9 g = 82, 7% d. Th. vom Fp. 114 bis 1150C.
Beispiel 3 : 143, 7 g (0, 5 Mol) des analog Beispiel 1 a) bzw. 2 a) erhaltenen a-Formylphenyl- essigsäuretropinesters werden in 200 ml Wasser und 800 ml Methylenchlorid suspendiert und bei 200C unter kräftigem Rühren zunächst 5,4 g Natriumborhydrid zugegeben. In Abständen von 1 h werden noch dreimal jeweils 5, 4 g Natriumborhydrid in das Reaktionsgemisch eingerührt, wobei sich der a-Formyl- phenylessigsäuretropinester allmählich auflöst. Nach einer Reaktionszeit von insgesamt 6 h wird die Methylenchloridschicht abgetrennt, die wässerige Phase fünfmal mit je 100 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt, die Methylenchloridextrakte vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet.
Der nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird mit Aceton angerieben, auf 00C abgekühlt, die Kristalle auf der Nutsche gesammelt und mit einem Gemisch aus Aceton-Petroläther gewaschen. Das weisse, reine Atropin wird bei 600C im Vakuum getrocknet. Ausbeute 122,7 g = 84, 81o d. Th. vom Fp.
114 bis 1150C.
Beispiel 4 : a) In einem 100 l-Rührapparat legt man 62,5 1 Toluol und 17 g Natriummethylat vor und erhitzt zum Sieden. 7,05 kg Tropin und 11,6 kg a-Formylphenylessigsäuremethylester werden in je 62, 51 Toluol gelöst und langsam in den Apparat einlaufen gelassen. Gleichzeitig wird ein Toluol-MethanolGemisch abdestilliert, so dass im Reaktionsapparat immer eine ungefähr gleichbleibende Lösungsmittelmenge vorhanden ist. Die Temperatur im Reaktionsgemisch wird auf 100 bis 1150C gehalten. Nach Beendigung des Zulaufs werden weitere 20 1 Toluol zugegeben und gleichzeitig dieselbe Menge Lösungsmittel wieder abdestilliert. Der in der Apparatur verbleibende Rückstand wird bis zum Erkalten gerührt.
Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt und mit 100 1 Toluol ausgewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton wird der a-Formylphenylessigsäuretropinester im Trockenschrank getrocknet.
Man erhält 12,9 kg = 89, 8% d. Th. vom Fp. 197,5 bis 198, 50C. b) 48 1 Methylenchlorid, 12 1 Wasser und 8,62 kg a-Formylphenylessigsäuretropinester werden in ein 100 l-Rührgefäss gegeben und in die sich bildende Suspension bei einer Temperatur von 20 bis 250C innerhalb von 3 h 1. 36 kg Natriumborhydrid eingetragen. Der sich während der Reaktion bildende Was-
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serstoff wird abgesaugt. Nach Beendigung der Reaktion wird die Methylenchloridphase abgetrennt und die wässerige Schicht in einem 100 1-Standgefäss mit 15 und danach mit 71 Methylenchlorid ausgerührt.
Die organischen Phasen werden vereinigt, mit 20 l Wasser ausgerührt und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel weitgehend abdestilliert und der verbleibende Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Das hiebei anfallende Atropin wird abgesaugt, mit Aceton nachgewaschen und im Trockenschrank getrocknet. Man erhält 7, 1 kg = 81, 7% d. Th. Atropin vom Fp. 111 bis 1120C.
Beispiel 5 : Zu einer Suspension von 500 mg Na-Methylat in 500 ems siedendem Toluol werden.
Lösungen von 53,5 g (0,3 Mol) α-Formylphenylessigsäuremethylester und 31, 0 g (0,2 Mol) Scopin in je 250 cm3 Toluol zugetropft und gleichzeitig ein Toluol-Methanol-Gemisch wieder abdestilliert (Kp. 108
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1(0, 4Mol) Natriumborhydrid unter Umschwenken in der Weise versetzt, dass innerhalb von 4h jede Stunde ein Viertel der Gesamtmenge zugegeben wird. Die wässerige Schicht wird abgetrennt, mehrfach mit Chloroform ausgeschüttelt und dieses dann mit der Toluolphase vereinigt. Nach dem Trocknen und Abdestillieren der organischen Phase bleiben 47,4 g = 78,'2f1/0 d. Th. eines farblosen Öls zurück. Der Rückstand wird in Äthanol gelöst, mit In-HBr neutralisiert und die Lösung zur Trockne eingedampft.
Nach einmaligem Umkristalisieren aus Äthanol/Äther werden 59, 4 g d, 1-Scopolamin vom Fp. 180 bis lac erhalten. Es wird noch zweimal umkristallisiert, wodurch der Fp. auf 183 bis 1850C steigt. Lit. Fp. 185 bis 1860C (King, J. Chem.Soc. 115, S. 478 und 505). Im Papierchromatogramm und im IR-Spektrum identisch mit rac. Scopolamin.
Nach den oben näher erläuterten Arbeitsweisen können die folgenden Verbindungen erhalten werden :
Aus N-Propargyl-nortropin (Rohprodukt), dunkelbraune Kristalle, erhält man über N-Propargyl-nortropin-α-formylphenylessigsäureester, dunkelbraune Kristalle, Fp. 132 bis 1340C (Rohprodukt), Ausbeute = 23, 7% d. Th.,
N-Propargyl-nortropin-tropasäureester-hydrochlorid, weisse Kristalle aus Isopropanol, Fp. 172 bis 174 C, Ausbeute = 13, 8%.
Aus N-Amyl-nortropin, hellgelbes Öl, po, 1 130 bis 131 C, erhält man über N-Amyl-nortropin-α-formylphenylessigsäureester (Rohrodukt), gelbe Kristalle, Fp. 130 bis 131 C, Ausbeute = 61, 8% d. Th.,
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d. Th.N-Heptyl-nortropin-tropasäureester-hydrochlorid, weisse Kristalle aus Acetonitril, Ausbeute = 56, 6% d. Th.
Aus N-Octyl-nortropin, hellgelbes Öl, Kpo 005 132 bis 134oC, erhält man über N-Octyl-nortropin-α-fromylphenylessigsäureester (Rohrprodukt) gelbe Kristalle, Fp. 110 bis 111 C. Ausbeute =77% d.Th.,
N-Octyl-nortropin-tropasäureester-hydrochlorid, weisse Kristalle aus Acetonitril, Fp. 139 bis 140 C, Ausbeute = 65, 6% d.
Th.
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<tb>
<tb> Fp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 67 <SEP> bis <SEP> 70uC <SEP> ; <SEP>
<tb> Fp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> : <SEP> 151 <SEP> bis <SEP> 1530C <SEP> ; <SEP>
<tb> Fp. <SEP> des <SEP> Hydrobromids <SEP> : <SEP> 195 <SEP> bis <SEP> 196 C.
<tb>
N-n-Propyl-noratropin, Ausbeute : dz Th. i
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<tb>
<tb> Fp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> : <SEP> 161 <SEP> bis <SEP> 162ut;
<tb> Fp. <SEP> des <SEP> Hydrobromids <SEP> : <SEP> 160 <SEP> bis <SEP> 161, <SEP> 5 C.
<tb>
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N-Isopropyl-noratropin, Ausbeute : 76% d.
Th. ;
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<tb>
<tb> Fp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 114 <SEP> bis <SEP> 1160C <SEP> : <SEP>
<tb> Fp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> : <SEP> 196 <SEP> bis <SEP> 1980C <SEP> ; <SEP>
<tb> Fp. <SEP> des <SEP> Hydrobromids <SEP> : <SEP> 221 <SEP> bis <SEP> 223 C.
<tb>
N-n-Butyl-noratropin, Ausbeute : 66, 2% d. Th. ;
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<tb>
<tb> Fp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> : <SEP> 159 <SEP> bis <SEP> 161 C.
<tb>
N-Allyl-noratropin, Ausbeute : 54, 5% d. Th.;
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<tb>
<tb> Fp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 75 <SEP> bis <SEP> 77 C <SEP> ; <SEP>
<tb> Fp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> : <SEP> 144 <SEP> bis <SEP> 146 C.
<tb>
N-Cyclopropyl-noratropin, Ausbeute : 72, 00/0 d.
Th. ;
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<tb>
<tb> Fp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> : <SEP> 166 <SEP> bis <SEP> 1670C.
<tb>
N-Cyclohexyl-noratropin, Ausbeute: 75.0% d. Th. ;
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<tb>
<tb> Fp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 96 <SEP> bis <SEP> 98 C:
<tb> Fp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> : <SEP> 197 <SEP> bis <SEP> 199 C.
<tb>
N-Cyclooctyl-noratropin, Ausbeute : 87, 0% d. Th. ;
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<tb>
<tb> Fp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 114 <SEP> bis <SEP> 1160C <SEP> ; <SEP>
<tb> Fp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> : <SEP> 215 <SEP> bis <SEP> 217 C.
<tb>
Pseudoatropin, Ausbeute : 86, 5% d.
Th. ;
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<tb>
<tb> Fp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> : <SEP> 198 <SEP> bis <SEP> 199oC <SEP> ; <SEP>
<tb>
(-)-N-Äthyl-norscopolamin,Ausbeute:80,1%d.Th.;
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<tb>
<tb> Fp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids: <SEP> 188 <SEP> bis <SEP> 190 C <SEP> ;
<tb> [α]D21 <SEP> = <SEP> -26,3 <SEP> (c <SEP> = <SEP> 2,0).
<tb>
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<tb>
<tb> -N-PrFp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids: <SEP> 177 <SEP> bis <SEP> 178 C <SEP> :
<tb> [α]D20 <SEP> = <SEP> -30 <SEP> (c <SEP> = <SEP> 2,0).
<tb>
(¯)-N-Isopropyl-norscopolamin,Ausbeute:18%d.Th.:
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<tb>
<tb> Fp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> : <SEP> 213 <SEP> bis <SEP> 214 C <SEP> (Zers. <SEP> ).
<tb>
(-)-N-Isopropyl-norscopolamin, Ausbeute : 27, 1% d.
Th.:
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<tb>
<tb> Fp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> : <SEP> 214 <SEP> bis <SEP> 216 C <SEP> (Zers.);
<tb> [α]D20 <SEP> = <SEP> -27,3 .
<tb>
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<tb>
<tb> Fp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> : <SEP> 133 <SEP> bis <SEP> 1340C.
<tb>
(1)-N-Butyl-norscopolamin, Ausbeute: 51,5% d. Th. ;
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<tb>
<tb> Fp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids: <SEP> 146 <SEP> bis <SEP> 148 C <SEP> :
<tb> [α]D20= <SEP> -28,5 <SEP> (c <SEP> = <SEP> 2,0).
<tb>
(-)-N-Amyl-norscopolamin, Ausbeute: 81, 31o d.
Th. ;
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<tb> Fp. <SEP> des <SEP> HydrochLORIDS: <SEP> 160 <SEP> BIS <SEP> 162 c <SEP> ;
<tb> [α]D21 <SEP> = <SEP> -29,5 <SEP> (c <SEP> = <SEP> 2,0).
<tb>
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<tb>
<tb> -N-IsFp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids: <SEP> 186 <SEP> bis <SEP> 188 C <SEP> ;
<tb> [α}D20 <SEP> = <SEP> -28,0 .
<tb>
()-N-Hexyl-norscopolamin, Ausbeute : 10, 0% d. Th. ;
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<tb>
<tb> Fp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> : <SEP> 1530C. <SEP>
<tb>
(-)-N-Hexyl-norscopolamin, Ausbeute: 55,5% d.
Th. ;
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<tb>
<tb> Fp. <SEP> des <SEP> Hydrobromids: <SEP> 150 <SEP> bis <SEP> 152 C <SEP> ;
<tb> [α]D20= <SEP> -25 <SEP> (c <SEP> = <SEP> 2,0).
<tb>
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<tb>
<tb> Fp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> : <SEP> 126 <SEP> bis <SEP> 127 C.
<tb>
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<tb>
<tb> Fp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> : <SEP> 151 <SEP> bis <SEP> 152oC,
<tb>
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<tb>
<tb> Ausbeute <SEP> : <SEP> 491o <SEP> d. <SEP> Th. <SEP> ;Fp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> : <SEP> 165 <SEP> bis <SEP> 166 C <SEP> ; <SEP>
<tb> Cl <SEP> D <SEP> = <SEP> -27, <SEP> 5. <SEP>
<tb>
(-)-N-Benzyl-norscopolamin, Ausbeute : 94, 5% d.
Th. ;
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<tb>
<tb> Fp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 85 <SEP> bis <SEP> 860C.
<tb>
(-)-N-4-Phenylbenzyl-norscopolamin, Ausbeute: 96.5% d. Th. ;
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<tb>
<tb> Fp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids: <SEP> 215 C <SEP> (Zers.).
<tb>
Bei den optisch aktiven Verbindungen beziehen sich die Ausbeuteangaben auf die im Racemat enthaltene optisch aktive Form.
Beispiel6 :N-Methyl-granatanol-tropasäureester. a) 500 mg kristallines Natriummethylat werden in 625 ml absolutem Toluol suspendiert und zu der siedendenNatriummethylatsuspension werden gleichzeitig eine Lösung von 77,5 g (0,5 Mol) N-Methyl- - granatanol in 625 ml absolutem Toluol und eine Lösung von 116 g α-Formylphenylessigsäuremethyl- ester (0,65 Mol) in 625 ml absolutem Toluol innerhalb von 8 h zugetropft. Dabei wird das Gemisch im Reaktionsgefäss weiter erhitzt, um das Volumen durch Abdestillieren konstant zu halten. Nach Beendigung der Reaktion lässt man über Nacht erkalten. Aus dem Reaktionsgemisch scheidet sich beim Abkühlen ein zähes, braunes Öl ab, das von der überstehenden Toluollösung getrennt und mit 400 ml Aceton auf dem Wasserbad kurz erhitzt wird.
Beim Abkühlen kristallisiert der a-Formylphenylessigsäure-N-methyl-granatanolester aus. Ausbeute : 70 g = 46, 6% der Theorie, F. = 1740C. b) 60 g (0,2 Mol) a-Formylphenylessigsäure-N-methyl-granatanolester werden in einem Gemisch aus 300 ml Methylenchlorid und 80 ml Wasser suspendiert und bei etwa 200C werden 9, 1 (0, 24 Mol) Natriumborhydrid in kleinen Portionen innerhalb von 3 h eingetragen. Hiebei geht der suspendierte a-Formylphenylessigsäure-N-methyl-granatanolester langsam in Lösung. Die Lösung trennt sich nach beendeter Natriumborhydridzugabe in zwei Schichten, die noch 1 h gerührt werden. Sodann wird die obere Schicht (Wasserlösung) abgetrennt und zweimal mit je 50 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt.
Die vereinigten Methylenchloridauszüge werden mit Wasser ausgeschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in Aceton gelöst und der auskristallisierte N-Methyl-granatanol-tropasäureester abgesaugt. Ausbeute : 44, 8 g = 740/0 der Theorie, F. = 102 bis 1030Ci Hydrochlorid : F. = 172 bis 1730C.
Nach dem oben angegebenen Verfahren können die folgenden Verbindungen erhalten werden :
Aus N-Propargyl-granatolin (Rohprodukt), braunes Öl, erhält man über
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Ausbeute :N-Propargyl-granatolin-tropasäureester-hydrochlorid, leicht braunstichige Kristalle aus Acetonitril, Fp. 189 bis 191 C, Ausbeute 20,2% d. Th.
Aus N-Amyl-granatolin, hellgelbes Öl, KPO, 1120 bis 122 C, erhält man über N-Amyl-granatolin-a-formylphenylessigsäureester (Rohprodukt), gelbe Kristalle, Ausbeute : 90, 5% d. Th.,
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gelbe Kristalle, Ausbeute : 79% d. Th.,
N-Isoamyl-granatolin-tropasäureester-hydrochlorid, weisse Kristalle aus Acetonitril/Äther, Fp. 173 bis 174 C, Ausbeute : 47% d. Th.
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KpoN-Hexyl-granatolin-a -formylphenylessigsäureester (Rohprodukt), gelbe Kristalle, Ausbeute : 82, 2% d. Th.,
N-Hexyl-granatolin-tropasäureester-hydrochlorid, weisse Kristalle aus Aceton, Fp. 167 bis 168 C, Ausbeute: 61% d. Th.;
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gelbe Kristalle, Ausbeute : 80% d.
Th., N-Oetyl-granatolin-tropasäureester-hydro chlorid, weisse Kristalle aus Acetonitril, Fp. 140 bis 1420C, Ausbeute : 41, 5%. d. Th.
Aus N-Nonyl-granatolin (Rohprodukt), braunes Öl, erhält man über N-Nonyl-granatolin-a-formylphenylessigsäureester (Rohprodukt), gelbe Kristalle, Fp. 95 bis 98 C, Ausbeute : 59% d. Th.,
N-Nonyl-granatolin-tropasäureester-hydrochlorid, weisse Kristalle aus Acetonitril, Fp. 140 bis 141 C, Ausbeute 51, 81o d. Th.
Aus N-Decyl-granatolin (Rohprodukt), braunes Öl, erhält man über N-Decyl-granatolin-α-formylphenylessigsäureester (Rohprodukt), gelbe Kristalle, Fp. 90 bis 93 C, Ausbeute 72, 5% d Th.,
N-Decyl-granatolin-tropasäureester-hydrochlorid, weisse Kristalle aus Aceton, Fp. 130 bis 132 C, Ausbeute : 56, 7% d. Th.
Aus N-Undecyl-granatolin (Rohprodukt), braunes Öl, erhält man über N-Undecyl-granatolin-a-formylphenylessigsäuieester (Rohprodukt), gelbe Kristalle, Fp. 105 bis 108 C, Ausbeute : 67, 5% d. Th.,
N-Undecyl-granatolin-tropasäureester-hydrochlorid, weisse Kristalle aus Aceton, Fp. 122 bis 1240C, Ausbeute : 700/0 d. Th.
Aus N-Dodecyl-granatolin (Rohprodukt), braunes Öl, erhält man über
N-Dodecyl-granatolin-a-formylphenylessigsäureester (Rohprodukt), gelbe Kristalle, Fp. 98 bis IOOOC, Ausbeute : 80% d. Th.,
N-Dodecyl-granatolin-tropasäureester-hydrochlorid, weisse Kristalle aus Aceton, Fp. 132 bis 133 C, Ausbeute : 76, 5% d. Th.
Aus N-Cetyl-granatolin (Rohprodukt), braunes Öl, erhält man über N-Cetyl-granatolin-α-formylphenylessigsäureester (Rohprodukt), gelbe Kristalle, Fp. 84 bis 86 C, Ausbeute : 73, 4% d. Th.,
N-Cetyl-granatolin-tropasäureester-hydrochlorid, weisse Kristalle aus Aceton, Fp. 127 bis 128 C, Ausbeute : 74% d. Th.
Aus N-Cyclohexyl-methyl-granatolin (Rohprodukt), gelbgefärbtes Öl, erhält man über N-Cyclohexyl-methyl-granatolin-α-formylphenylessigsäureester (Rohprodukt), gelbe Kristalle, Fp. 120 C, Ausbeute : 82, 5% d. Th.,
N-Cyclohexyl-methyl-granatolin-tropasäureester-hydrochlorid, weisse Kristalle aus Aceton, Fp. 163 bis 1650C, Ausbeute : 35% d. Th.
Aus N-p-Chlorbenzyl-granatolin (Rohprodukt), braunes Öl, erhält man über N-p-Chlorbenzyl-granatolin- < x-formylphenylessigsäureester (Rohprodukt), braunes Öl, Ausbeute : 98% d. Th.,
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weisse Kristalle aus Alkohol/Äther, Fp. 218 bis 220 C, Ausbeute : 10, 5% d. Th. ;
O-Benzoyl-N-isopropyl-granatolin-tropasäureester-hydrochlorid, weisse Kristalle aus Acetonitril, Fp. 178 bis 180OC,
Aus N-Isopropyl-pseudogranatolin, gelbliche Kristalle aus Essigester, Fp. 89 bis 90 C, erhält man über
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N-Isopropyl-pseudogranatolin-a-formylphenylessigsäuieester, gelbe Kristalle aus Toluol/Aceton, Fp. 141 bis 1430 C, Ausbeute : 790/0 d.
Th.,
N-Isopropyl-pseudogranatolin-tropasäureester-hydrochlorid, weisse Kristalle aus Acetonitril, Fp. 143 bis 144oC, Ausbeute : 74% d. Th.
N-Äthyl-granatanol-tropasäureester, Ausbeute : 54% d. Th. ;
EMI10.1
<tb>
<tb> Fp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 62 <SEP> bis <SEP> 640C <SEP> ; <SEP>
<tb> Fp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> : <SEP> 161 <SEP> bis <SEP> 1630C.
<tb>
N-n-Propyl-granatanol-tropasäureester, Ausbeute : 47% d. Th. ;
EMI10.2
<tb>
<tb> Fp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 70 <SEP> bis <SEP> 72 C <SEP> ;
<tb> Fp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> : <SEP> 134 <SEP> bis <SEP> 1360C.
<tb>
N-Isopropyl-granatanol-tropasäureester, Ausbeute : 54, 20/0 d. Th. ;
EMI10.3
<tb>
<tb> Fp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 110 <SEP> bis <SEP> l11oC <SEP> ;
<tb> Fp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> : <SEP> 173 <SEP> bis <SEP> 1740C.
<tb>
N-n-Butyl-granatanol-tropasäureester, Ausbeute : 57% d.
Th. :
EMI10.4
<tb>
<tb> Fp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 62 <SEP> bis <SEP> 640C <SEP> ; <SEP>
<tb> Fp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> : <SEP> 146 <SEP> bis <SEP> 1480C.
<tb>
N-n-Propyl-pseudogranatanol-tropasäureester, Ausbeute : 770/0 d, Th. ;
EMI10.5
<tb>
<tb> Fp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> : <SEP> 178 <SEP> bis <SEP> 1800C.
<tb>
EMI10.6
Zu einer siedenden Suspension von 83 mg Natriummethylat in 90 ml absolutem Toluol lässt man unter Rühren innerhalb einiger Stunden gleichzeitig eine Lösung von 10 g (0, 072 Mol) Tropen- (6)-ol- - (3a) in 90 ml absolutem Toluol und eine Lösung von 16,25 g (0,093 Mol) kristallinem a-Formylphenylessigsäuremethylester in 90 ml Toluol derart zutropfen, dass das gleiche Volumen eines Toluol-Methanolgemisches abdestilliert.
Anschliessend erhitzt man noch 1 h unter Rückfluss. Die Reaktionslösung wird weitgehend eingeengt und der Rückstand mit Aceton versetzt. Der beim Anreiben auskristallisierende Ester wird auf einer Nutsche gesammelt und mehrmals mit Aceton gewaschen. Ausbeute : 14,5 g (70, 9% d. Th.) ; schwach gelblich gefärbte Kristalle vom Schmelzpunkt 161 bis 1630C (Zers. ). b) 6, 7-Dehydroatropin.
Man suspendiert 11,4 g (0,04 Mol) des nach a) hergestellten Formylesters in einer Mischung von 60 ml Methylenchlorid und 16 ml Wasser und gibt unter kräftigem Rühren bei Raumtemperatur innerhalb von 2 bis 3 h 1, 8 g (0. 048 Mol) Natriumborhydrid in kleinen Portionen zu. Der Formylester geht mit fortschreitender Reduktion allmählich in Lösung. Anschliessend wird noch 1 h nachgerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, zweimal mit je 20 ml Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und vor dem Einengen im Vakuum über Kohle filtriert.
Nach dem Umkristallisieren aus Aceton oder Essigester erhält man 9,8 g (85, 40/0 d. Th.) reines 6,7-Dehydroatropin vom Schmelzpunkt 102 bis 105 C.
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<tb>
<tb>
Tartrat <SEP> : <SEP> Fp. <SEP> 139 <SEP> bis <SEP> 1410C <SEP> (Alkohol) <SEP> ; <SEP>
<tb> Pikrat <SEP> : <SEP> 155 <SEP> bis <SEP> 1570C <SEP> (Alkohol).
<tb>
c) 4,0 g (13,9 Mol) 6, 7-Dehydroatropin werden mit der berechneten Menge methanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt. Nach dem Einengen der methanolischen Lösung im Vakuum erhitzt man das rohe Hydrochlorid mit 28 ml Benzoylchlorid 2 h auf 110 bis 1150C. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit Äther versetzt, wobei sich O-Benzoyl-6,7-dehydroatropin-hydrochlorid abscheidet, das bald kristallisiert. Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Essigester bzw.
Methanol/ Äther erhält man die analysenreine Substanz in Form weisser Kristalle vom Schmelzpunkt 149 bis 151 C.
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base wird in üblicher Weise in das Hydrochlorid übergeführt. Weisse Kristalle (aus Aceton) ; Fp. 172 bis 173 C.
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Zwischenprodukt isolierte N-Äthyl-nortrop- (6)-en-3a-ol-a-formylphenylessigsäureesterFp. 56,5 bis 58 C. Die Darstellung der Norbase [Nortrop- (6) -en-3ct-olJ gelangt durch Entmethylierung von 3ct-Acetoxy-trop- (6) -en mittels Phosgen über N-Chlorcarbonyl-3ct-acetoxy-nortrop- (6) -en (Fp. 85 bis 86 C) und anschliessende Verseifung.
Das anfallende Nortrop- (6) -en-3ct-ol-hydrochlorid hat einen Schmelzpunkt von 279 bis 2800C (Zers. ), die daraus isolierte Base schmilzt nach Umkristallisation aus
Cyclohexan bei 175,5 bis 176, 50C.
Beispiel 9 : Pseudo-6, 7-dehydroatropin-hydrochlorid. a) Trop- (6) -en-3ss -ol-ct-formylphenylessigsäureester (Rohprodukt) erhält man in analoger Weise. wie unter Beispiel 7 a) beschrieben, wenn man an Stelle von Trop- (6)-en-3a-ol vom isomeren Trop- - (6)-envol ausgeht, Fp. 225 bis 2270C (Zers.). b) Pseudo-6, 7-dehydroatropin-hydrochlorid.
8,0 g (0,028 Mol) des nach a) dargestellten Formylesters werden in einem Gemisch von 27,85 ml ln-Salzsäure und 120 ml Methylenchlorid gelöst und unter gutem Rühren mittels eines Magnetrührers in einem offenen Gefäss innerhalb 30 min bei Raumtemperatur mit 5,57 g (0, 146 Mol) Natriumborhydrid versetzt. Nach beendeter Zugabe lässt man noch 15 min rühren, trennt dann die organische Phase ab, wäscht zweimal mit Wasser und engt die getrocknete Methylenchloridlösung im Wasserstrahlvakuum ein.
Das zurückbleibende Rohprodukt wird zwischen 2n-Salzsäure und Äther verteilt. Die saure Phase wird mit Ammoniak alkalisch gestellt und mehrmals mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organischen Extrakte werden vereinigt und nach dem Trocknen engt man die Lösung im Vakuum ein. Das rohe Pseudo-6, 7-dehydroatropin löst man in Äther, raffiniert mit Kohle und fällt nach Zugabe von methanolischer Salzsäure durch weitere Ätherzugabe das Hydrochlorid aus. Das zunächst ölig anfallende Salz kristallisiert bald aus und wird aus Isopropanol umkristallisiert.
Weisse Kristalle ; Fp. 169 bis 1720C.
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