Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Tropasäure
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Tropasäure mit der Formel I
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gegebenenfalls in Form der reinen Stereoisomeren, sowie von deren Säureadditionssalzen.
In Formel I stehen R1 für eine der Gruppen
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-CHOR-CH..- (mit R = H oder CH3 und -CHOH - CHOH-, R für einen gesättigten oder ungesättigten geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen, der durch eine Cycioalkyl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Dialkylamino- oder Diaralkylamino gruppe substituiert sein kann. einen im Kern gegebenen falls halogen-, niederalkyl-, niederalkoxy- oder phenyl substituierten Benzylrest oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. R3 für die Gruppe
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wobei R, und R3 auch gemeinsam für die Gruppe
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stehen.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man einen Alkohol der Formel IV R5OH IV worin R5 für
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steht, mit einem z-Formylphenylessigsäureester umestert und den daraus erhaltenen a-Formylphenylessigsäureester der Verbindung der Formel V mittels eines Metallborhydrids reduziert.
Einige Verbindungen der Formel I sind bereits beschrieben worden. Ihre Herstellung nach bisher üblichen Verfahren ist schwierig, gelingt nur mit relativ geringen Ausbeuten und führt häufig nicht zu reinen Produkten.
Dagegen ist das erfindungsgemässe Verfahren technisch leicht und mit guter Ausbeute durchführbar. Es gestattet auch die Herstellung solcher N-substituierter Verbindungen der Formel I, die bisher überhaupt nicht oder nur sehr schwierig zugänglich waren.
Das neue Verfahren verläuft gemäss dem folgenden Reaktionsschema:
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Die erste Stufe besteht in der Umsetzung eines -For- mylphenylessigsäurealkylesters, vorzugsweise eines Niederalkylesters wie des Methylesters, mit dem Alkohol der Formel IV, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 100 und 1400 C und unter Verwendung eines inerten Lösungsmittels wie Toluol oder Xylol als Reaktionsmedium. Die Ausbeute liegt im allgemeinen über 80% der Theorie.
Als zweite Stufe erfolgt die Reduktion der Verbindung der Formel VIII. Als Reduktionsmittel dient ein Metallborhydrid zweckmässig in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels. Solche Lösungsmittel sind neben Wasser beispielsweise organische Lösungsmittel wie Methanol. Äthanol, Äther, Benzol und ihre Mischungen.
Geeignete Metallborhydride sind z. B. Lithium-, Natriumund Kaliumborhydrid.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können anschliessend in die entsprechenden O-Acylverbindun- gen übergeführt werden, indem man die Verbindung mit freier Hydroxygruppe in üblicher Weise, z. B. durch Behandlung mit einem Säurehalogenid oder Säureanhydrid, acyliert.
Bei dem erfindungsgemässen Verfahren werden als Endprodukte stets zunächst Racemate erhalten. Zur Herstellung der reinen Stereoisomeren muss daher eine Ra cemattrennung angeschlossen werden. Sie erfolgt nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Salzbildung mit optisch aktiven Säuren wie Weinsäure, Dibenzoylwein- säure, Camphersulfonsäure oder Bromcamphersulfonsäure.
Die erfindungsgemässe Synthese kann sowohl auf die a- als auch auf die frForm (Pseudoform) der Verbindun gen der Formel IV angewendet werden. Die Verbindungen der Formel I können in üblicher Weise mit geeigneten Säuren zu Säureadditionssalzen umgesetzt werden. Geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasser stoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Ascorbinsäure, Toluolsulfonsäure und 8 -Chlortheophyllin.
Die Ausgangsverbindungen werden nach üblichen Verfahren hergestellt, z. B. kann man die N-substituierten Nortropine erhalten durch Umsetzung von Succindialdehyd, Acetondicarbonsäure und den entsprechenden Aminhydrochloriden nach der Robinson-Schöpf-Synthese [J. Chem. Soc. Bd. 111 S. 762 (1917)] zu den N-substituierten Nortropinonen und anschliessende Reduktion.
Wird dabei mit Wasserstoff und Raney-Nickel als Katalysator gearbeitet, so gelangt man zur a-Form der N-sub stituierten Nortropine (USA-Patent 2366 760), während die Reduktion mit Natrium in Alkohol oder mit Natriumamalgam zu den N-substituierten Pseudotropinen - Form) führt [Berichte der Deutschen Chemischen Gesel1- schaft Bd. 29, S. 936 (1836)].
Die N-substituierten Norscopine können aus O-Acetylscopin durch Entmethylierung, z. B. nach der Mehode von Schmidt, Werner und Kumpe [Annalen der Chemie, Bd. 688, S. 288 (1965)], Substitution am Stickstoff und anschliessende Verseifung erhalten werden,
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Tropen-(6)-ole -(3) können z. B. hergestellt werden nach dem von G. Fodor [J. Chemical Society (1959), S. 3461-5] beschriebenen Verfahren aus Tropen3a, op-diol.
Die N-substituierten Granatanole werden erhalten durch Umsetzung von Glutardialdehyd, Acetondicarbonsäure und dem entsprechenden Aminhydrochlorid nach Robinson-Schöpf [vgl. J. Chemical Society (1924), S. 2169: Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd. 29, S. 482; Bd. 38, S. 1989 und Bd. 86, S. 1544; J. Am. Chemical Society, Bd. 72, S. 3079 (1950); Annalen der Chemie, Bd. 567, S. 31 (1950)] und anschliessende Reduktion: entweder mit Wasserstoff und Raney-Nickel zur oc- Form oder mit Natrium in Alkohol zur Form (Pseudoform).
Die N-substituierten Norscopoline erhält man analog der Vorschrift von K. Zeile und A. Heusner, Chem. Berichte, 90, 2800 und 2809 (1957) unter Verwendung entsprechender Amine.
Die N-substituierten Norteloidine werden analog Schöpf. Arnold, Annalen der Chemie, 558, 109 (947) erhalten, wobei entsprechende andere Amine zu verwenden sind.
Die N-substituierten 6-Hydroxynortropine erhält man unter Verwendung entsprechender Amine nach A. Stoll, B. Becker, E. Jucker. Helvet. Chim. Acta 35, 1263 (1952); J.C. Sheehan, B.M. Bloom, J. Am. Chem. Soc., 74, 3825 (1952); P. Nedenskov, N. Clauson-Kaas, Acta chem.
scand. 8, 1295(1954).
Die nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren Verbindungen besitzen wertvolle pharmazeutische Eigenschaften; sie haben sich insbesondere als zentralanticholinergisch und spasmolytisch wirksam erwiesen und besitzen darüber hinaus eine bemerkenswerte Wirkung gegen die Parkinson-Krankheit.
Die neuen Verbindungen der Formel I einschliesslich der entsprechenden O-Acylverbindungen sowie ihre Säureadditionssalze können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemässen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren Pharmazeutika, zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten. Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte oder Pulver; hierbei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermittel bzw. Mittel zur Erzielung eines Depoteffekts Anwendung finden. Die Herstellung solcher Anwendungsformen erfolgt auf übliche Weise nach den bekannten Fertigungsmethoden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel I a) 500 mg kristallines Natriummethylat werden in 500 ml Toluol gelöst und zu der siedenden Natriummethylatsuspension unter ständigem Rühren gleichzeitig eine Lösung von 58,8 g (0.33 Mol) 51-Formylphenylessig- säuremethylester in 250 ml Toluol und eine Lösung von 35,3 g (0,25 Mol) Tropin in 250 ml Toluol unter langsamem Abdestillieren eines Toluol-Methanolgemisches zugetropft. Die Temperatur des Heizbades wird hierbei auf etwa 1350 C gehalten. Nach vollständiger Zugabe der Reaktionslösungen lässt man nochmals 500 ml Toluol zutropfen, die in demselben Masse wieder abdestilliert wer- den.
Nach Beendigung der Reaktion lässt man über Nacht erkalten, sammelt den Niederschlag auf einer Nutsche und wäscht mit Toluol und anschliessend mehrmals mit Aceton. rl-Formylphenylessigsäuretropinester wird im Vakuum bei 1000 C getrocknet. Ausbeute: 57,5 g = 79,8% d.Th. vom Fp. 222-2230 C (Zers.).
b) 28,7 g (0,1 Mol) .z-Formylphenylessigsäuretropin- ester werden in einem Gemisch aus Methylenchlorid und Methanol suspendiert und bei 200 C 1,9 g (0,05 Mol) Natriumborhydrid in 3 Anteilen innerhalb von 45 Minuten zugegeben. Mit der letzten Zugabe löst sich der o:- -Formylphenylessigsäuretropinester im Lösungsmittelgemisch auf. Die Lösung wird noch eine Stunde gerührt, danach 50 ml Wasser zugegeben und weitere 15 Minuten kräftig gerührt. Die abgetrennte organische Schicht wird mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert. Man erhält Atropin vom Fp. 115-116 C in einer Ausbeute von 26,3 g = 91,0% d.Th.
Beispiel 2 a) 500 ml Toluol werden zum Sieden erhitzt und unter ständigem Rühren gleichzeitig eine Lösung von 58,8 g (0,33 Mol) x - Formylphenylessigsäuremethylester in 250 ml Toluol und eine Lösung von 35,5 g (0,25 Mol) Tropin in 250 ml Toluol langsam zugegeben. Während der Zugabe wird ein Toluol-Methanol-Gemisch abdestilliert. Die Temperatur des Heizbades soll dabei 1350 C nicht überschreiten. Nach vollständiger Zugabe der beiden Reaktionspartner gibt man innerhalb von 11/2 Stunden 500 ml Toluol zu und destilliert mit derselben Geschwindigkeit ab. Nach Beendigung der Reaktion lässt man über Nacht erkalten und sammelt den Niederschlag auf einer Nutsche. Er wird mit Toluol und anschliessend mehrmals mit Aceton gewaschen und nutschenfeucht zur Reduktion eingesetzt.
b) 28.7 g (0,1 Mol) x-Formylphenylessigsäuretropin- ester werden in 100 ml in Salzsäure gelöst und 20 ml 1.5n Ammoniaklösung zugegeben. Zu dieser Lösung vom pH-Wert = 7 werden 150 ml Methylchlorid zugefügt.
Innerhalb von 50 Minuten werden bei 200 C 1,9 g (0,05 Mol) Natriumborhydrid in fünf Anteilen eingetragen und 15 Minuten nachreagieren lassen. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 2n-Natronlauge auf einen pH-Wert 10 gebracht, die Methylenchloridphase nach kurzem Rühren abgetrennt und die Wasserphase mit Methylenchlorid dreimal extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden über Natriumsulfat getrock net, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Das so erhaltene Atropin wird bei 600 C getrocknet. Ausbeute: 23,9 g = 82,7% d.Th. vom Fp. 114-1150 C.
Beispiel 3
143,7 g (0.5 Mol) des analog Beispiel la bzw. 2a erhaltenen -.-Formylphenylessigsäuretropinesters werden in 200 ml Wasser und 800 ml Methylenchlorid suspendiert und bei 200 C unter kräftigem Rühren zunächst 5,4 g Natriumborhydrid zugegeben. In Abständen von einer Stunde werden noch dreimal jeweils 5,4 g Natriumborhydrid in das Reaktionsgemisch eingerührt, wobei sich der z-Formylphenylessigsäuretropinester allmählich auflöst. Nach einer Reaktionszeit von insgesamt 6 Stunden wird die Methylenchloridschicht abgetrennt, die wässrige Phase fünfmal mit je 100 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt, die Methylenchloridextrakte vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet.
Der nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird mit Aceton angerieben, auf 0 C abgekühlt, die Kristalle auf der Nutsche gesammelt und mit einem Gemisch aus Aceton-Petroläther gewaschen. Das weisse, reine Atropin wird bei 603 C im Vakuum getrocknet. Ausbeute 122,7 g = 84,8% d.Th. vom Fp. 114-1150 C.
Beispiel 4 a) In einem 100 Ltr. Rührapparat legt man 62,5 Ltr.
Toluol und 17 g Natrium-methylat vor und erhitzt zum Sieden. 7,05 kg Tropin und 11,6 kg x-Formylphenylessig- säuremethylester werden in je 62,5 Ltr. Toluol gelöst und langsam in den Apparat einlaufen lassen. Gleichzeitig wird ein Toluol-Methanol-Gemisch abdestilliert, so dass im Reaktionsapparat immer eine ungefähr gleichbleibende Lösungsmittelmenge vorhanden ist. Die Temperatur im Reaktionsgemisch wird auf 100 bis 1150 C gehalten. Nach Beendigung des Zulaufs werden weitere 20 Ltr. Toluol zugegeben und gleichzeitig dieselbe Menge Lösungsmittel wieder abdestilliert. Der in der Apparatur verbleibende Rückstand wird bis zum Erkalten gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt und mit 10 Ltr. Toluol ausgewaschen.
Nach dem Umkristallisieren aus Aceton wird der x-Formylphenyl- essigsäuretropinester im Trockenschrank getrocknet. Man erhält 12.9 kg = 89,8% d.Th. vom Fp. 197,5 bis 198,50C.
b) 48 Ltr. Methylenchlorid, 12 Ltr. Wasser und 8,62 kg α-Formylphenylessigsäuretropinester werden in ein 100 Ltr. Rührgefäss gegeben und in die sich bildende Suspension bei einer Temperatur von 20-250 C innerhalb von 3 Stunden 1,36 kg Natriumborhydrid eingetragen. Der sich während der Reaktion bildende Wasserstoff wird abgesaugt. Nach Beendigung der Reaktion wird die Methylenchloridphase abgetrennt und die wässrige Schicht in einem 100 Ltr. Standgefäss mit 15 und danach mit 7 Ltr. Methylenchlorid ausgerührt. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit 20 Ltr. Wasser ausgerührt und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel weitgehend abdestilliert und der verbleibende Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Das hierbei anfallende Atropin wird abgesaugt, mit Aceton nachgewaschen und im Trockenschrank getrocknet.
Man erhält 7,1 kg = 81,7 o d.Th. Atropin vom Fp. 111-l120C.
Beispiel 5
Zu einer Suspension von 500 mg Na-Methylat in 500 ccm siedendem Toluol werden Lösungen von 53,5 g (0,3 Mol) α - Formylphenylessigsäuremethylester und 31,0 g ((),2 Mol) Scopin in je 250 ccm Toluol zugetropft und gleichzeitig ein Toluol-Methanol-Gemisch wieder abdestilliert (Kp. 108-110 C). Anschliessend werden weitere 500 ml Toluol bei gleichzeitigem Abdestillieren des gleichen Volumens zugetropft. Die Toluollösung, die den α-Formylphenylessigsäurescopinester enthält, wird im Vakuum auf 300 ccm eingeengt, 100 ml Wasser zugegeben und die Mischung mit insgesamt 15,1 g (0,4 Mol) Natriumborhydrid unter Umschwenken in der Weise versetzt. dass innerhalb von 4 Stunden jede Stunde ein Viertel der Gesamtmenge zugegeben wird.
Die wässrige Schicht wird abgetrennt, mehrfach mit Chloroform ausgeschüttelt und dieses dann mit der Toluolphase vereinigt. Nach dem Trocknen und Abdestillieren der organischen Phasen bleiben 47,4 g = 78.2% d.Th. eines farblosen Öls zurück. Der Rückstand wird in Äthanol gelöst, mit 1 n HBr neutralisiert und die Lösung zur Trockne eingedampft. Nach einmaligem Umkristallisieren aus Äthalnol/Äther werden 59,4 g d,l-Scopolamin vom Fp.
180-182 C erhalten. Es wird noch zweimal umkristallisiert, wodurch der Fp. auf 183.1850 C steigt. Lit. Fp. 185 bis 1860 C (King, J. Chem. Soc. 115, 478 u. 505). Im Papierchromatogramm und im IR-Spektrum identisch mit rac. Scopolamin.
Nach den oben näher erläuterten Arbeitsweisen können die folgenden Verbindungen erhalten werden: Aus N-Propargyl-nortropin (Rohprodukt), dunkelbraune Kristalle, erhält man über N-Propargyl-nortropin form- ylphenylessigsäureester, dunkelbraune Kristalle, Fp. 132 bis 1340 C (Rohprodukt), Ausbeute = 23,7% d.Th..
N-Propar¯gyl-nortl opin-tz opasäureester-hydrochlorid, weisse Kristalle aus isopropanol, Fp. 172-1740 C, Ausbeute = 13,8%.
Aus N-Amyl-nortropin, hellgetbes Öl, Kp,1 130-1310 C, erhält man über N-Amyl-nortropin-α-formylphenylessig- säureester (Rohprodukt), gelbe Kristalle, Fp. 130 bis 11 C. .-9Kusbcute -- 61.8 Xd.Th., N-A myl-nortropin-tropasäureester-hydrochlorid, weisse Kristalle aus Acetonitril, Fp. 161-1680 C, Ausbeute = 71.2% d.Th.
Aus N-Isoamyl-nortropin, farbloses ÖI. Kp.1 103.1050 C, erhält man über N-Isoamyl-nortropin-α-formylphenyles.
sigsäureester (Rohprodukt), gelbe Kristalle, Fp. 157 bis 1580 C, Ausbeute = 80,9% d.Th.
N4soamyI-nortropin -trocrsäreester-hydrachbrid, weisse Kristalle aus Acetonitril, Fp. 168-1700 C Ausbeute = 4l,4%d.Th.
Aus N-Hexyl-nortropin, farbloses Öl, Kp,01 125-1270 C, erhält man über N-Hexyl-nortropin-x-formylphenylessig- säureester (Rohprodukt). gelbe Kristalle, Fp. 171-1730 C, Ausbeute = 74,5% N-Hexyl-nortropin-tropasäureester-hydrochlorid, weisse Kristalle aus Aceton, Fp. 144-1470 C, Ausbeute = 18,6% d.Th.; O-A cetyl-N-hexyl-nortropin-trnpasäureester-hydro- chlorid, weisse Kristalle mit Äther gefällt; Fp. 179-1810 C, Ausbeute = 41,8X7o d.Th.
Aus N-Heptyl-nortropin, farbloses Öl, Kpö.i 130-1310 C, erhält man über N-Heptyl-notropin-formylphenylessig- säureester (Rohprodukt). gelbe Kristalle, Fp. 122 bis
1230 C, Ausbeute = 63,4% d.Th., N-HeptYl-notropin-tropa.vältreester-hydrochlorid, weisse Kristalle aus Acetonitril, Ausbeute = 56,6% der Theorie.
Aus N-Octyl.nortropin, hellgelbes Öl, Kp0,005 132-1340 C, erhält man über N-Octyl-nortropin-α-formylienylessig säureester (Rohprodukt), gelbe Kristalle, Fp. 110-1110 C, Ausbeute = 77% d.Th..
N-Octyl-nortropin-tropasäureester-hydrochlorid, weisse Kristalle aus Acetonitril; Fp. 139-1400 C, Ausbeute = 65,6o1c d.Th.
Aus N-Nonyl-nortropin (Rohprodukt), hellgelbes öl, erhält man über N-Nonyl-nortropin-α-formylphenylessig- säureester (Rohprodukt). gelbe Kristalle, Fp. 98-990 C, Ausbeute = 73.4 ,lo d.Th., N-Nonyl-nortropin-tropasäureester-kydrochlorid, weisse Kristalle aus Acetonitril, Fp. 137-139 C, Aus beute = 70% d.Th.
Aus N-Decyl-nortropin (Rohprodukt), gelbes öl, erhält man über N-Decyl-nortropin-α-formylphenylessigsäure- ester (Rohprodukt), gelbe Kristalle, Fp. 89-930 C, Ausbeute = 53,3% d.Th., N-Decyl-nortropin-tropasäureester-kydrochlorid, weisse Kristalle aus Acetonitril, Fp. 132-1330 C, Ausbeute = 59,5% d.Th.
Aus N-Undecyl-nortropin (Rohprodukt), braunes öl, erhält man über N-Undecyl-nortropino-α-formylphenyles- sigsäureester (Rohprodukt), gelbe Kristalle; Fp. 96-980 C, Ausbeute = 60,9% d.Th., N- Undecyl-nortropin-tropasäureester-hydrochlorid, weisse Kristalle aus Acetonitril, Fp. 117-120 C, Ausbeute = 66,7% d.Th.
Aus N-Dodecyl-nortropin (Rohprodukt), braunes öl, erhält man über N-Dodecyl-nortropin-a-formylphenylessig- säureester (Rohprodukt), gelbe Kristalle, Fp. 100-1020 C, Ausbeute= 95,3% d.Th., N-Dodecyl-notropin-tropasäureeste-hydrochlorid, weisse Kristalle aus Acetonitril, Fp. 129.1310 C, Ausbeute = 76,2% d.Th.
Aus N-Cetyl-nortropin (Rohprodukt), braunes öl, erhält man über N-Cetyl-nortropin-α-formylphenylessigsäure- ester (Rohprodukt), gelbe Kristalle, Fp. 82-840 C, Ausbeute = 77,5% d.Th., N-Cetyl-nortropin-tropasäureester-hydrochlorid, weisse Kristalle aus Acetonitril, Fp. 123-1240 C, Atis- beute = 79,4% d.Th.
Aus N-Cyclohexyl-methyl-nortropin (Rohprodukt), gelbe Kristalle, Fp. 108-1090 C, erhält man über N.Cyclohexyl.
methyl-nortropin-α-formylphenylessigsäureester (Rohprodukt), gelbe Kristalle, Fp. 170-1710 C, Ausbeute = 91 ,Xo der Theorie, N-Cyclohexyl-methyl-nortropin-tropasäureester-hydro- chlorid, weisse Kristalle aus Aceton, Fp. 173-1760 C, Ausbeute = 65,1% d.Th.
Aus N-p-Chlorbenzyl-nortropin (Rohprodukt), gelbe Kristalle erhält man über N-pChlorbenzyl-nortropin-lcc- -formylphenylessigsäureester (Rohprodukt), gelbe Kristalle; Fn. 134-1380 C, Ausbeute = 75,4 FO d.Th., N-p-Cklorbenzyl-nortropin-tropasäureester-hydrochlorid, weisse Kristalle aus Alkohol, Fp. 204-2070 C, Ausbeute =63,0% d.Th.
O-Acetyl-N-isopropyl-z7ortropin-tropasäureester-hydro- chlorid, weisse Kristalle aus Isopropanol, Fp. 150-1520 C, Ausbeute = 62,0 o d.Th.
O-Benzoyl-N-isopropyl-nortropin-tropasäureester-hydro- chlorid, weisse Kristalle aus Acetonitril, Fp. 178-179 C, Ausbeute = 60,0 O d.Th.
Aus N-Isopropyi.pseudonortropin, gelbliche Kristalle aus Essigester, Fp. 113-1170 C, erhält man über N-Isopropyl - pseudonortropin - a - formylphenylessigsäureester, gelbe Kristalle aus Toluol, Fp. 2030 C, Ausbeute = 79,3 ,gO der Theorie, N-lsopropyl-pseudonortropin-tropasäureester-hydro- chlorid, weisse Kristalle aus Isopropanol, Fp. 152-1540 C, Aus beute -80,0% d.Th.
N.Äthyl-noratropin, Ausbeute: 75% d.Th.; Fp. der Base: 67-700 C; Fp. des Hydrochlorids: 151-153 C; Fp. des Hydrobromids: 195-1960 C.
N-n-Propyl-noratropin, Ausbeute: 78% d.Th.; Fp. des Hydroçhlorids: 161-1620 C; Fp. des Hydrobromids: 160 bis 161,50 C.
N-Isopropyl-noratropin, Ausbeute: 76% d.Th.; Fp. der Base: 114-1160C Fp. des Hydrochlorids: 196-1980C; Fp. des Hydrobromids: 221-223 C C.
N-n-Butyl-noratropin, Ausbeute: 66,2% d.Th.; Fp. des Hydrochlorids: 159-1610 C.
N-Allyl-noratropin, Ausbeute: 54,5% d.Th.; Fp. der Base:75-770 C; Fp. des Hydrochlorids: 144-1460 C.
N-Cyclopropyl-noratropin, Ausbeute: 72,0% d.Th.; Fp.
des Hydrochlorids: 166-1670 C.
N-Cyciohexylnoratropin, Ausbeute: 75,0% d.Th. Fp. der Base: 96-980 C: Fp. des Hydrochlorids: 197-1990 C.
N-Cyclooctyl-noratropin, Ausbeute: 87,0% d.Th.: Fp. der Base: 114-1160 C; Fp. des Hydrochlorids: 215-2170 C.
Pseudoatropin, Ausbeute: 86,5% d.Th.; Fp. des Hydrochlorids: 198-1990 C.
(-)-N-Äthyl-norscopolamin, Ausbeute: 80,1% d. Th.; Fp. des Hydrochlorids: 188-1900 C; [a]Dzl = -26.30 C (c = 2,0).
(-)-N-Propyl-norscopolamin, Ausbeute: 83,0% d.Th.; Fp. des Hydrochlorids: 177.1780 C; [ l2 = 300 (c = 2,0).
(#)-N-Isopropyl-norscopolamin, Ausbeute: 18% d.Th.; Fp. des Hydrochlorids: 213.2140 C (Zers.); (- )-N-Isopropyl-norscopolamin, Ausbeute: 27,1% der Theorie; Fp. des Hydrochlorids: 214.2160 C (Zers.); [α]D20 =- 27,3 .
(+ )-N-Butyl-norscopolamin, Ausbeute: 24,5% d.Th.; Fp.
des Hydrochlorids: 133-1349 C.
(- )-N-Butyl-norscopolamin, Ausbeute: 51,5% d.Th.; Fp.
des Hydrochlorids: 146.1480 C; [ ]D20 = 28,50 (c = 2,0).
(- )-N.Amil-norscopolamin, Ausbeute 81,3% der Theo rie; Fp. des Hydrochlorids: 160-1620 C; [α]D21 = 29,50 (c = 2,0).
(- )-N-Isoamyl-norscopolamin, Ausbeute: 86,7% d. Th.; Fp. des Hydrochlorids: 186-1880 C; f lD,20 = -28,00.
(+ )-N-Hexyl-norscopolamin. Ausbeute: 10,0% d. Th.; Fp. des Hydrochlorids: 1530 C.
(- )-N-Hexyl-norscopolamin, Ausbeute: 55,5% d. Th.; Fp. des Hydrobromids: 150 - 1520 C; [α]DH20 = -25 (c = 2,0).
(- )-N-Hexyl-O-acetyl-norscopolamin, Ausbeute: 53,6% der Theorie: Fp. des Hydrochlorids: 126-1270 C.
(-)-N-Cetyl-norscopolamin, Ausbeute: 61% der Theo rie; Fp. des Hydrochlorids: 151-1520 C.
(- )-N.Allyl-norscopolamin, Ausbeute: 49% der Theo rie; Fp. des Hydrochlorids: 165-1660C; ND20 = -2750.
(- )-N-Benzyl-norscopolamin, Ausbeute: 94,5% d.Th.; Fp. der Base: 85-86 C.
(-)-N-4-Phenylbenzyl-norscopolamin, Ausbeute: 96,5% der Theorie: Fp. des Hydrochlorids: 2150 C (Zers.).
Bei den optisch aktiven Verbindungen beziehen sich die Ausbeuteangaben auf die im Racemat enthaltene optisch aktive Form.
Beispiel 6
N-Methyl-granatanol-tropasäureester a) 500 mg kristallines Natriummethylat werden in 625 ml absolutem Toluol suspendiert, und zu der siedenden Natriummethylatsuspension werden gleichzeitig eine Lösung von 77,5 g (0,5 Mol) N-Methyl-granatanol in 625 ml absolutem- Toluol und eine Lösung von 116 g - Formylphenylessigsäuremethylester (0,65 Mol) in 625 ml absolutem Toluol innerhalb von 8 Stunden zugetropft. Dabei wird das Gemisch im Reaktionsgefäss weiter erhitzt, um das Volumen durch Abdestillieren. konstant zu halten. Nach Beendigung der Reaktion lässt man über Nacht erkalten. Aus dem Reaktionsgemisch scheidet sich beim Abkühlen ein zähes braunes öl ab, das von der überstehenden Toluollösung getrennt und mit 400 ml Aceton auf dem Wasserbad kurz erhitzt wird.
Beim Abkühlen kristallisiert der -Formylphenylessigsäure-N-methyl-granatanolester aus. Ausbeute: 70 g = 46,6% der Theorie, F. = 1740 C.
b) 60 g (0,2 Mol) -Formylphenylessigsäure-N-me- thyl-granatanolester werden in einem Gemisch aus 300 mi Methylenchlorid und 80 ml Wasser suspendiert, und bei etwa 200 C werden 9,1 (0,24 Mol) Natriumborhydrid in kleinen Portionen innerhalb von 3 Stunden eingetragen.
Hierbei geht der suspendierte oc-Formylphenylessigsäure- -N-methyl-granatanolester langsam in Lösung. Die Lösung trennt sich nach beendeter Natriumborhydridzugabe in zwei Schichten, die noch 1 Stunde gerührt werden.
Sodann wird die obere Schicht (Wasserlösung) abgetrennt und zweimal mit je 50 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt.
Die vereinigten Methylenchloridauszüge werden mit Wasser ausgeschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in Aceton gelöst und der auskristallisierte N-Methyl-granatanol-tropasäureester abgesaugt. Ausbeute: 44,8 g = 74% der Theorie, F. = 102-1030C: Hydrochlorid: F. = 172 bis 1730 C.
Nach dem oben angegebenen Verfahren können die folgenden Verbindungen erhalten werden: Aus N-Propargyl-granatolin (Rohprodukt), braunes öl, erhält man über N-Propargyl-granatolin-a-formylphenyl- essigsäureester (Rohprodukt), gelbe Kristalle, Fp. 120 bis 1220 C, Ausbeute: 27,8% d.Th., N-Propargyl -granatolin-tropasäureester-hydrochlorid, leicht braunstichige Kristalle aus Acetonitril, Fp. 189 bis 1910 C, Ausbeute 20,2% d. Th.
Aus-N-Amyl-granatolin, hellgelbes öl, KpOzl 120-1220 C, erhält man über N-Amyl-granatolinta-α-formylphenylessig- säureester (Rohprodukt), gelbe Kristalle, Ausbeute: 90,5% d.Th., N-Amyl-granatolin-tropasäureester-hydrocklorid, weisse Kristalle aus Acetonitril, Fp. 165-1660 C, Ausbeute: 58,2% d.Th.
Aus N-Isoamyl-granatolin, hellgelbes öl, Kp0;01 115 bis 1160 C, erhält man über N-Isoamyl-granatolinma-formyl- phenylessigsäureester (Rohprodukt), gelbe Kristalle, Ausbeute: 79% d.Th., N-lsofxmvl-granatolin-tropasäureesíer-hydrocklorid, weisse Kristalle aus Acetonitril/Äther, Fp. 173-1740 C, Ausbeute:47% d.Th.
Aus N-Hexyl-granatolin, gelbes öl, Kp0,05 141-I430 C, erhält man über N-Hexyl-granatolin-α-formylphenylessig- säureester (Rohprodukt), gelbe Kristalle, Ausbeute: 82.2% d.Th., N-Hexyl-granatolirt-tropasäureesíer-kydrochlorid, weisse Kristalle aus Aceton, Fp. 167-1680 C, Ausbeute: 61,0% d.Th.
O-Acetyl -n-hexyl-granatolin-tropasäureester-hydro- chlorid, weisse Kristalle aus Acetonitril, Fp. 198-201 C, Ausbeute: 59,4% d.Th.
Aus N-Heptyl.granatolin, gelbes öl, Kpo,l 162-165 C, erhält man über N-Heptyl-granatolin-α-formylphenyles- sigsäureester (Rohprodukt), gelbe Kristalle, Ausbeute: 31,2% d.Th., N-Hepíyl-granatolir-tropasäureester-hydrochlorid, weisse Kristalle aus Aceton, Fp. 140-1410 C, Ausbeute: 38% d.Th.
Aus N-Octyl-granatolin, braunes öl, erhält man über N-Octyl-granatolin-α-formylphenylessigsäureester (Rohprodukt) gelbe Kristalle, Ausbeute: 80% d.Th., N-Ocíyl-granatolin-tropasäureester-hydrochlorid, weisse Kristalle aus Acetonitril, Fp. 140-1420 C, Ausbeute: 41,5% d.Th.
Aus N-Nonyl-granatolin (Rohprodukt), braunes öl, erhält man über N-Nonyl-granatolina-formylphenylessig- säureester (Rohprodukt), gelbe Kristalle, Fp. 95-980 C, Ausbeute: 59% d.Th., N-Nonyl-granatolin-tropasäureester-hydrochlorid, weisse Kristalle aus Acetonitril, Fp. 140.1410 C, Ausbeute: 51,8% d.Th.
Aus N-Decyl-granatolin (Rohprodukt), braunes öl, erhält man über N-Decyl-granatoli-α-formylphenylessig.
säureester (Rohprodukt), gelbe Kristalle, Fp. 90-930 C, Ausbeute: 72,5% d.Th., N-Decyl-granatolin-tropasäureester-hydrochlorid, weisse Kristalle aus Aceton, Fp. 130-1320 C, Ausbeute: 56,7% d.Th.
Aus N-Undecyl-granatolin (Rohprodukt), braunes öl, erhält man über N-Undecyl-granatoiin-α-formylphenyles.
sigsäureester (Rohprodukt), gelbe Kristalle, Fp. 105 bis 1080 C, Ausbeute: 67,5 o d.Th., N- Undecyl-granatolin.tropasäureester.hydrochlorid, weisse Kristalle aus Aceton, Fp. 122.1240 C, Ausbeute: 70% d.Th.
Aus N-Dodecyl-granatolin (Rohprodukt), braunes öl, erhält man über N-Dodecyl-granatolin-α-formylphenyles- sigsäureester (Rohprodukt), gelbe Kristalle, Fp. 98 bis 1000 C, Ausbeute: 80% d.Th.
N-Dod ecyl -granatolin-troposaureester-kydrochlorid, weisse Kristalle aus Aceton, Fp. 132-1330 C, Ausbeute: 76,5% d.Th.
Aus N.Cetyl.granatolin (Rohprodukt), braunes öl, erhält man über N-Cetyl-granatolin-α-formylphenylessig- säureester (Rohprodukt), gelbe Kristalle, Fp. 84-860 C, Ausbeute: 73,4% d.Th., N < etyl-,granatolin-tropasalrreester-hydrochlorid, weisse Kristalle aus Aceton, Fp. 127-1280 C, Ausbeute: 74% d.Th.
Aus N-Cyclohexyl-methyl-granatolin (Rohprodukt), gelbgefärbtes öl, erhält man über N-Cyclohexyl-methyl-gra- natolin-α-formylphenylessigsäureester (Rohprodukt), gelbe Kristalle, Fp. 1200 C, Ausbeute: 82,5% d.Th., N-Cyclohexyl-methyl -granatoltt-tropasäureester-hydro- chlorid, weisse Kristalle aus Aceton, Fp. 163-1650 C, Ausbeute: 35% d.Th., Aus N- > Chlorbenzyl-granatolin (Rohprodukt), braunes öl, erhält man über N-p-Chlorbenzyl-granatolins-α-form- ylphenylessigsäureester (Rohprodukt), braunes öl, Ausbeute:
98% d.Th., N-p-Chlorbenzyl-granatolin-tropasaixreester-hydrochlorid, weisse Kristalle aus Alkohol/Äther, Fp. 218-2200 C, Ausbeute: 10,5% d.Th., 0- -N-isopropyl -granatolin-tropasäureester-hydro- chlorid, weisse Kristalle aus Acetonitril, Fp. 178-1800 C.
Aus N-Isopropyl-pseudogranatolin, gelbliche Kristalle aus Essigester, Fp. 89-900 C, erhält man über N-Isopro pyl-pseudogranatolin- -formylphenylessigsäureester. gelbe Kristalle aus Toluol/Aceton, Fp. 141-1430 C, Ausbeute: 79% d.Th., N-lsopropyl-pseudograzatolin-tropasäureester-hydro- chlorid, weisse Kristalle aus Acetonitril, Fp. 143-1440 C, Aus beste: 74% d.Th.
N-Äthyl-granatanol-tropasäureester, Ausbeute: 54% der Theorie, F. der Base: 62-640 C; F. des Hydrochlorids: 161-1630 C.
N-n-Propyl-granatanol-tropasäureester, Ausbeute: 47% d.Th.; F. der Base: 70.720 C; F. des Hydrochlorids: 134-1360 C.
N-Isopropyl.granatanol.tropasäureester, Ausbeute: 54,2% der Theorie; F. der Base: 110.1110 C; F. des Hydrochlorids: 173-1740 C.
N-n-Butyl-granatanol-tropasäureester, Ausbeute: 57% der Theorie; F. der Base: 62-640 C; F. des Hydrochlorids: 146-1480 C.
N-n-Propyl-pseudogranatanol.tropasäureester. Ausbeute: 77% d.Th.; F. des Hydrochlorids: 178-1800 C.
Beispiel 7
6,7-Dehydroatropin a) z-F'ormylphenylessigsäuretropen-(6)-ol-(3)-ester
Zu einer siedenden Suspension von 83 mg Natriummethylat in 90 ml absolutem Toluol lässt man unter Rühren innerhalb einiger Stunden gleichzeitig eine Lösung von 10 g (0,072 Mol) Tropen-(6)-ol-(3 ) in 90 ml absolutem Toluol und eine Lösung von 16,25 g (0,093 Mol) kristallinem z-Formylphenylessigsäuremethylester in 90 ml Toluol derart zutropfen, dass das gleiche Volumen eines Toluol-Methanolgemisches abdestilliert. Anschliessend erhitzt man noch eine Stunde unter Rückfluss. Die Reaktionslösung wird weitgehend eingeengt und der Rückstand mit Aceton versetzt. Der beim Anreiben auskristallisierende Ester wird auf einer Nutsche gesammelt und mehrmals mit Aceton gewaschen.
Ausbeute: 14,5 g (70,9% d.Th.); schwach gelblich gefärbte Kristalle vom Schmelzpunkt 161-1630 C (Zers.).
b) 6,7-Dehydroatropin
Man suspendiert 11,4 g (0,04 Mol) des nach a) dargestellten Formylesters in einer Mischung von 60 ml Methylenchlorid und 16 ml Wasser und gibt unter kräftigem Rühren bei Raumtemperatur innerhalb von 2-3 Stunden 1.8 g (0,048 Mol) Natriumborhydrid in kleinen Portionen zu. Der Formylester geht mit fortschreitender Reduktion allmählich in Lösung. Anschliessend wird noch eine Stunde nachgerührt. Die organische Phase wird abge- trennt. zweimal mit je 20 ml Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und vor dem Einengen im Vakuum über Kohle filtriert.
Nach dem Umkristallisieren aus Aceton oder Essigester erhält man 9.8 g (85,4% d.Th.) reines 6,7-Dehydroatropin vom Schmelzpunkt 102.1050 C. Tartrat: Fp. 139-1410 C (Alkohol); Pikrat: 155-1570 C (Alkohol).
c) 4,0 g (13,9 Mol) 6,7-Dehydroatropin werden mit der berechneten Menge methanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt. Nach dem Einengen der methanolischen Lösung im Vakuum erhitzt man das rohe Hydrochlorid mit 28 ml Benzoylchlorid 2 Stunden auf 110-1150 C. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit Äther versetzt, wobei sich O-Benzoyl-6,7-dehydroatropinhydrochlorid abscheidet, das bald kristallisiert. Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Essigester bzw. Methanol/Äther erhält man die analysenreine Substanz in Form weisser Kristalle vom Schmelzpunkt 149-1510 C.
Beispiel 8
Den N-Äthyl-nortrop-(6)-en-3α-ol-tropasäureester erhält man ausgehend von N-Äthyl-nortrop-(6)-en-3-ol nach der in Beispiel 7 beschriebenen Darstellungsweise.
Die rohe Esterbase wird in üblicher Weise in das Hydrochlorid übergeführt. Weisse Kristalle (aus Aceton); Fp.: 172-1730 C. Der als Zwischenprodukt isolierte N-Äthyl -nortrop - (6) - en-3α-ol-α-formylphenylessigsäureester hat einen Schinelzpunkt von 171-1740 C (Rohprodukt).
Das als Ausgangssubstanz eingesetzte N-Äthyl-nor trop-(6)-en-3x-ol wurde durch Alkylierung der Norbase mit Äthylbromid nach entsprechender Aufarbeitung gewonnen. Kp.: 104-1060 C/13 Torr; Fp.: 56,5-580 C. Die Darstellung der Norbase (Nortrop-(6)-en-3x-ol) gelangt durch Entmethylierung von 3z,-Acetoxy-trop-(6)-en mittels Phosgen über N-Chlorcarbonyl-3 .acetoxynortrop.
-(6)-en (Fp. 85.860 C) und anschliessende Verseifung.
Das anfallende Nortrop-(6)-en-3l -ol-hydrochlorid hat einen Schmelzpunkt von 279-2890 C (Zers.), die daraus isolierte Base schmiizt nach Umkristallisation aus Cyclohexan bei 175,5 bis 176,50 C.
Beispiel 9 Pseudo-6,7-dehydroatropin-hydrochlorid a) Trop - (6) - en - 3p - ol-x-formylphenylessigsäureester (Rohprodukt) erhält man in analoger Weise wie unter Beispiel 7a) beschrieben, wenn man an Stelle von Trop -(6)-en-3a-ol vom isomeren Trop(6)-en-3p.ol. ausgeht, Fp.: 225-2270 C (Zers.).
b) Pseudo-6,7-dehydroatropin-hydrochlorid, 8,0 g (0,028 Mol) des nach a) dargestellten Formylesters werden in einem Gemisch von 27,85 ml In Salzsäure und 120 ml Methylenchlorid gelöst und unter gutem Rühren mittels eines Magnetrührers in einem offenen Gefäss innerhalb 30 Minuten bei Raumtemperatur mit 5,57 g (0,146 Mol) Natriumborhydrid versetzt. Nach beendeter Zugabe lässt man noch 15 Minuten rühren, trennt dann die organische Phase ab. wäscht zweimal mit Wasser und engt die getrocknete Methylenchloridlösung im Wasserstrahlvakuum ein. Das zurückbleibende Rohprodukt wird zwischen 2n Salzsäure und Äther verteilt. Die saure Phase wird mit Ammoniak alkalisch gestellt und mehrmals mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organischen Extrakte werden vereinigt, und nach dem Trocknen engt man die Lösung im Vakuum ein.
Das rohe Pseudo-6,7-dehydroatropin löst man in Äther, raffiniert mit Kohle und fällt nach Zugabe von methanolischer Salzsäure durch weitere Ätherzugabe das Hydrochlorid aus. Das zunächst ölig anfallende Salz kristallisiert bald aus und wird aus Isopropanol umkristallisiert. Weisse Kristalle: Fp. 169 bis 1720 C.