DE1670152C2

DE1670152C2 - N-substituierte Granatanol-tropasäureester und ein Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1670152C2
Application number: DE1670152A
Authority: DE
Inventors: Rolf Dr. Banholzer; Otto Dr. 6507 Ingelheim Körndörfer; Werner Dr. Schulz; Karl Prof. Zeile
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1966-09-02
Filing date: 1966-09-29
Publication date: 1983-10-27
Also published as: NL158801B; BE703406A; US3502683A; FI47766B; ES344665A1; FR8037M; FI47766C; SE334366B; IL28593A; YU31604B; DE1670155A1; DE1670152A1; NL6711326A; CA919673A; DE1670142A1; DK115705B; GB1179900A; YU172367A

Description

N — R CH-O-C-CH-C₆H₅

CH₂OH

IO

-CH-

-CH,

worin R einen Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze und/oder ihre optischen Antipoden.

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1

CH,

CH₂

-CH-

-CH₂

N —R CH-O-C-CH-C₆H₅

-CH-

CH₂OH

-CH₂

worin R einen Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man einen a-Formylphenylesslgsäurealkylester mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II

JO

35

CH,

CH₂

-CH

-CH₂

mit'sls umsetzt und den erhaltenen .z-Formylphenylessigsäure-N-alkylgranaianolester mittels eines Alka'iborhydrids in an sich bekannter Weise reduziert und daß man gewünschlenfalls die so erhaltenen racemischen Verbindungen nach üblichen Methoden in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt und/oder in ihre optischen Antipoden aufspaltet.

3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen.

Die vorliegende Erfindung betrifft N-substituierte Granatanol-tropasäureester der allgemeinen Formel

H₂C CH CH₃

N—R CHOH

-CH-

-CH₂

worin R die oben angegebene Bedeutung hat, unter Verwendung eines inerten organischen Lösungs-

45

H₂C N — R CH — O — C — CH

H₂C CH CH₂

worin R einen Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze und ihre optischen Antipoden, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften; sie haben sich insbesondere als zentralantichollnergisch wirksam erwiesen und können auf Grund dieser Eigenschaften zur Behandlung der Parkinson-Krankheit eingesetzt werden.

Zum Nachweis ihrer vorteilhaften Eigenschaften wurden sie hinsichtlich ihrer antagonistischen Wirkung gegenüber 1,2,5,6-Tetrahydro-l -methyl -3-pyrldincarbonsäuremethylester, nachfolgend als Verbindung A bezeichnet und/oder l,4-Dlpyrrolidino-2-butin, nachfolgend als Verbindung T bezeichnet, mit Biperiden, Trihexyphenldyl und Benzatropinmethansulfonat verglichen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.

Tabelle

A-Fluchtreflex; Ratte s. c. mg/kg T-Antagonismus³)
s. c. Maus;
mg/kg

Toxizität
p. 0. LD50/
mg/kg

Q = D =

toxische periphere

zentrale zentrale

Wirkung Wirkung

N-Äthyl-granatanoltropassäureester 0,1

N -Isopropyl-granatanoltropassäureester 0,034

Biperiden') 2,7

Trihexyphenidyl²) 6,0 Benzatropinmethansulfonat

Trem. SaI.

0,1 0,1

1,76 1,4

29 3,8

64 7,6

2,0 0,8 Lacr.

0,15

0,96 450

16 1180

21 1050

<0,8 245

') l-Bicycloheptenyl-l-phenyl-S-O-piperidyO-l-propanol ^!) 3-( 1 -Piperidyl)-1 -cyclohexyl-l -phenyl-1 -propanol

³) Trem. = Tremorhemmung; SaI. = Salivationshemmung; Lacr. = Lacrimationshemmung 256 40,5 16,4

122

1,25 0,67 0,34 0,22 <0,4

Versuchsbeschreibung:

a) Antagonismus gegenüber Verbindung A

(A-Fluchtreflex)

Bei dem Fluchtreflex wird der Antagonismus gegenüber der Verbindung A an Ratten bestimmt. Durch das Cholinergicum A (welches die Blut-Hirn-Schranke passiert) wird bei Ratten eine zentrale Erregung verursacht, so daß die Tiere für die Dauer des Effektes nicht in der Lage sind, einen früher erlernten, bedingten Reflex auszuführen; dieser wird also gehemmt.

Die Versuchsdurchführung erfolgt in einem Kunststoffkäfig, der in zwei Kammern unterteilt ist. Der Boden besteht aus Metallstäben, über die das Tier einen elektrischen Schock erhalten kann, der durch ein akustisches Vorsignal angekündigt wird. Das Tier lernt es, den Schock zu vermeiden, indem es beim Ertönen des Vorsignals sofort die andere Kammer aufsucht. Unter der Wirkung von Verbindung A wird diese erlernte Reflexhandlung häufig verzögert, d. h. ersi nach Erhalt des Schocks, oder auch gar nicht ausgeführt.

Im Hauptversuch wird dem Tier 40 bis 60 Minuten vor der Injektion der Verbindung A die Testsubstanz appliziert, die Wirkung nach Registrierung des oben beschriebenen Verhaltens durch Vergleich mit Leer- (ohne Testsubstanz und A) und Blindversuchen (nur nach A-Gabe) bestimmt. In Spalte I der Tabelle wird angegeben, bei welcher Dosis die Testsubstanz diese Hemmung aufhebt.

b) Antagonismus gegenüber Verbindung T

(T-Antagonismus)

Verbindung T erzeugt bei geeigneter Dosierung auf Grund seiner zentralen Wirkung einen fein- bis grobschlägigen Tremor. Gleichzeitig verursacht es auf Grund der peripheren Wirkungskomponente Symptome wie erhöhte Lacrimation und Salivation. Stark zentralwirkende Substanzen mit der gewünschten geringen peripheren Komponente beeinflussen naturgemäß den Tremor, der zentral gesteuert wird, in wesentlich stärkerem Maße als die peripher abhängigen Symptome wie Lacrimation und Salivation.

Die Wirksamkeit wird durch den Wirkungsquotienten _Λ toxische .... .

Wirkung

und durch den Quotienten

Saiivationshemmiing + Lacrimationshemmung 2 X Tremorhemraung

C >— CH- C — OCH₃ + H₂C CH CH

der zwischen zentraler und peripherer Wirksamkeit differenziert, bewertet

Wie die Tabelle zeigt, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht nur eine höhere zentrale Wirksamkeit (A-Fluchtreflex, Spalte 1; Tremorhemmung, Spalte 2-1), sondern auch eine günstigere therapeutische Breite, wie sich aus dem Wirkungsquotienten Q (Spalte 4) ergibt. Darüber hinaus zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine bessere Differenzierung zwisehen zentraler und peripherer Wirkung (Spalte 5).

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze können beispielsweise in Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte oder Pulver zur Anwendung gelangen; hierbei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeteten Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Bindemittel bzw. Mittel zur Erzielung eines Depoteffektes Anwendung finden.
Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt durch Umesterung eines ar-Formylphenylesslgsäurealkylesters mit dem entsprechenden N-substltuierten Granatanol und anschließender Reduktion des erhaltenen 2-Formylphenylessigsäuregranatanolesters mit Alkali-Metallborhydriden.

Der bekannte N-Methyl-granatanol-tropasäureester wurde gemäß L. F. Werner, Journal American Chemical Society Band 40, S. 672 (1918) nach der von R. Ladenburg (Annalen der Chemie Band 217, S. 74-149 (1883)) für das Atropin beschriebenen Methode aus N-Methylgranatanol und Tropasäure mit Salzsäure bei erhöhten Temperaturen hergestellt.

Nach diesem Verfahren werden jedoch nur minimale Ausbeuten erhalten, so daß es für eine technische Synthese ungeeignet ist.

Das im folgenden näher erläuterte Verfahren hingegen gestattet eine Herstellung der Endprodukte im technischen Maßstab, ist leichter durchführbar und erbringt sehr gute Ausbeuten.

Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft gemäß folgendem Schema:

H₂C N-R₁ CH — OH

H2C C H C H2

H₂C
H₂C Umesterung
CH CH₂

H₂C-N-R₁ CH-O —C —CH

-CH CH₂

Alkali BH₄ H₂C CH CH₂

H₂C N-R₁ CH-Ο —C —CH

H₂O CH CH₂

CH₂OH

In der ersten Stufe erfolgt die Umsetzung des z-Formylphenylessigsäurealkylesters mit dem N-substituierten Granatanol, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 100 bis 140⁰C und unter Verwendung eines inerten Lösungsmittels, z. B. Toluol oder Xylol.

Die Reduktion des ar-Formylphenylessigsäuregianatanolesters mit Alkali-Metallborhydriden erfolgt vorzugsweise bei Zimmertemperatur In Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, wie Wasser oder einem organischen Lösungsmittel, z. B. Methanol, Äther oder Benzol oder einem binären Lösungsmittelsystem. Geeignete Borhydride sind Natrium- und Kaliumborhydrid sowie Lithiumborhydrid. Bei dieser Umsetzung werden im allgemeinen Ausbeuten zwischen 50 bis 80% der Theorie erhalten.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren werden stets die racemischen Formen der Endprodukte erhalten; diese lassen sich gewünschtenfalls In üblicher Weise, beispielsweise durch Salzbildung mit optischen aktiven Säuren wie Weinsäure, Dibenzylwelnsäure, Camphersulfonsäure oder Bromcamphersulfonsäure In ihre optischen Antipoden aufspalten.

Die vorstehend beschriebene Synthese ist sowohl auf die a- als auch auf die /J-Form (Pseudoform) der N-substituierten Granatanolderivate anwendbar; die Endprodukte fallen als tertiäre Verbindungen an. Sie können nach üblichen Methoden durch Umsetzung mit geeigneten Säuren in physiologisch verträgliche Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise anorganische Säuren wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Perchlorsäure; ferner organische Säuren, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Ascorbinsäure, Salicylsäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure.

Man kann auch ein erhaltenes Säureadditionssalz durch doppelte Umsetzung, z. B. mittels Si'bersulfat, in üblicher Welse in ein anderes gewünschtes Säureadditionssalz überführen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1
N-Isopropyl-granatanol-tropasäureester

a) 500 mg kristallines Natriummethylat werden in 545 ml absolutem Toluol suspendiert und zu der siedenden Natrlummethylatsuspenslon werden gleichzeitig eine Lösung von 80 g (0,435 Mol) N-Isopropyl-granatanol in 625 ml absolutem Toluol und eine Lösung von 102 g ar-Formylphenylesslgsäuremethylester (0,572 Mol) In 625 ml absolutem Toluol innerhalb von 8 Stunden zugetropft. Dabei wird das Gemisch im Reaktionsgefäß weiter erhitzt, um das Volumen durch Abdestillieren konstant zu halten. Nach Beendigung der Reaktion läßt man über Nacht erkalten. Aus dem Reaktionsgemisch scheidet sich beim Abkühlen ein zähes braunes Öl ab, das von der überstehenden Toluoilösung getrennt und mit 400 ml Aceton auf dem Wasserbad kurz erhitzt wird. Beim Abkühlen kristallisiert der 2-Formylphenylesslgsäure-N-isopropyl-granatanolester aus.
Ausbeute: 65 g = 45,3% der Theorie, F.= 162-4° C.
b) 60 g (0,182 Mol) a-Formylphenylessigsäure-N-isopropyl-granatanolester werden in einem Gemisch aus 300 ml Methylenchlorid und 80 ml Wasser suspendiert und bei etwa 2O⁰C werden 9,1 g (0,24 Mol) Natriumborhydrid in kleinen Portionen innerhalb von 3 Stunden eingetragen. Hierbei geht der suspendierte ar-Formylphenylessigsäure-N-methyl-granatanolester langsam In Lösung. Die Lösung trennt sich nach beendeter Natriumborhydridzugabe In zwei Schichten, die noch 1 Stunde gerührt werden. Sodann wird die obere Schicht (Wasserlösung) abgetrennt und zweimal mit je 50 ml Methylenchlorld ausgeschüttelt. Die vereinigten Methylenchloridauszüge werden mit Wasser ausgescnüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in Aceton gelöst und der auskristallisierte N-Isopropyl-granatanol-tropasäureester abgesaugt.

Ausbeute: 32,6 g =54,2% der Theorie, F. 62-64° C, Hydrochlorld: F. 161-163 C.

Nach dem oben angegebenen Verfahren können die folgenden Verbindungen erhalten werden:

Beispiel 2

N-Äthyl-granatanol-tropasäureester, Ausbeute: 54% der Theorie, F. der Base: 62-64° C; F. des Hydrochlorids: 161-163°C.

Beispiel 3

N-n-Propyl-granatanol-tropasäureester, Ausbeute: 47% der Theorie; F. der Base: 70-72° C; F. des Hydrochlorids: 134-136⁰C.

Beispiel 4

N-n-Butyl-granatanol-tropasäureester, Ausbeute: 57% der Theorie; F. der Base: 62-64⁰C; F. des Hydrochlorids: 146-148°C.

Beispiel 5

N-n-Propyl-pseudogranatanol-tropasäureester, Ausbeute: 77% der Theorie; F. des Hydrochlorids: 178-18O⁰C.

Claims

Patentansprüche:

I. N-substituierte Granatol-tropasäureesier der allgemeinen Formel I

CH₂

CH₂

CH₂-

-CH-

-CH,