AT233577B - Verfahren zur Herstellung neuer, basischer Phenoxazin-Derivate und ihrer Salze - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung neuer, basischer Phenoxazin-Derivate und ihrer Salze 
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer, basischer Phenoxazin-Derivateder allgemeinen Formel I : 
 EMI1.1 
 in welcher A einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest von 2-4 C-Atomen, X Wasserstoff oder einen niedermolekularen Acylrest und n die Zahlen 1 bis 3 bedeuten und ihrer Salze ; diese Stoffe sind in der Literatur noch nicht beschrieben. 



   Die Herstellung der neuen Phenoxazin-Derivate erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man entweder reaktionsfähige Ester der allgemeinen Formel II : 
 EMI1.2 
 in welcher A die oben angegebenen Bedeutung hat, Y ein Säure-Radikal vorstellt und   X'ein Wasserstoff-   atom, einen niederen Acylrest oder einen Acylrest mit geschützter Carbonylgruppe bedeutet, mit PiperidinDerivaten der allgemeinen Formel III : 
 EMI1.3 
 in welcher n die bereits angebene Bedeutung hat, umsetzt oder, in Umkehrung dieser Reaktion, PhenoxazinDerivate der allgemeinen Formel IV : 
 EMI1.4 
 in der   X'die   oben angegebene Bedeutung hat, mit Piperidin-Derivaten der allgemeinen Formel : 
 EMI1.5 
 in welcher A, Y und n die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt.

   Für die Herstellung der Acylphenoxazin-Derivate empfiehlt es sich, Ausgangsverbindungen mit geschützter Carbonylgruppe (vorzugs- 

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 weise die entsprechenden Äthylenketale) zu verwenden ; die Reaktionsprodukte lassen sich dann durch Be- handeln mit verdünnter Mineralsäure glatt zu den Acylphenoxazinen verseifen. 



   Die Verfahrensprodukte-welche in üblicher Weise in ihre therapeutisch verwendbaren Salze über- geführt werden   können-zeigen   ein interessantes pharmakologisches Wirkungsbild. So besitzen sie insbe-   s   sondere ausgeprägte sedierende und neuroleptische Eigenschaften und sollen vor allem auf Grund ihrer psychotropen Effekte in der psychiatrischen Pharmakotherapie Verwendung finden. 



   Gegenüber strukturell ähnlichen Verbindungen unterscheiden sich die Verfahrensprodukte nicht nur quantitativ, sondern auch qualitativ. So besitzt z. B. die gemäss Beispiel 2 erhaltene Verbindung im Ver- 
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 durch eine ausgeprägte neuroleptische Wirkung aus, die den bekannten Verbindungen fehlt. Im folgenden werden die Ergebnisse von Vergleichsversuchen wiedergegeben. 



   A = 10- [3- (N-Piperidino)-propyl]-phenoxazin (vgl. die belg. Patentschrift Nr. 569 697) ;   B = 2-Acetyl-10- [3- (N-piperidino)-propyl]-phenoxazin (vgl.   die brit. Patentschrift Nr.   850, 334) ;  
C   = 2-Acetyl-10- (3- [4- (2-hydroxyäthyl)-piperidyl]-propyl}-phenoxazin   (Beispiel 2). 



   1. Toxizität : Bestimmung der LD 50 an der Maus   (mg/kg, subcutan).   



   2. Urethanschlafzeitpotenzierung (URSP) : Bestimmung der ED 50 URSP an der Maus (mg/kg subcutan). 



   Die Urethanschlafzeitpotenzierung erfasst die sedative Komponente. Die Tiere erhielten zunächst die Prüfsubstanz und nach 15 min   l   g/kg Urethan i. p. Das ist eine subnarkotische Dosis, bei der die Tiere nur Seitenlage einnehmen. Die Wirkung des Urethans trat 15-30 min nach Injektion ein. Es wurden die Dosen der   Prüfsubstanz   bestimmt, bei der   50%   der Tiere Rückenlage einnehmen. 



   3. Die therapeutische Breite (ED 50 URSP/LD 50) gibt das Verhältnis der wirksamen Dosis der Urethanschlafzeitpotenzierung zur Toxizität wieder, im vorliegenden Falle also der ED 50 URSP in   % LD   50. 



  Je kleiner der Quotient ist, umso günstiger ist die therapeutische Breite. 



   4. Hemmung sekundär bedingter Reaktionen   (SBR) :   Bestimmung der ED 50 SBR an der Ratte (mg/kg, subcutan). 



   Es wurde die Methode von Maffii (J. of Pharm. and Pharmacol. 11,   129/1959)   benutzt. Dabei wurden Ratten trainiert, auf einen Summton hin-kombiniert mit einem Schock-durch Flucht von einem dunklen in einen erleuchteten Teil des Käfigs zu entweichen. Später genügte der Summton allein, um die Reaktion auszulösen (bedingte Reaktion, BR), und zuletzt reichte der Reiz des Käfigs (d. h. der Umgebung), um zu fliehen (sekundär bedingte Reaktion, SBR). In unseren Versuchen wurde die Hemmung der SBR bewertet, u. zw. wurde die Dosis ermittelt, die bei 50% der Ratten die SBR hemmte. 



   Die Hemmung der SBR dient als Mass für die Dämpfung von Affekt und Antrieb, auf der die Wirksamkeit bei der Behandlung von Psychosen beruht ; d. h. man bestimmt damit den neuroleptischen Effekt einer Verbindung. 



   Tabelle : 
 EMI2.2 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> : <SEP> LD <SEP> 50 <SEP> ED <SEP> 50 <SEP> URSP <SEP> ED <SEP> 50 <SEP> URSP <SEP> ED <SEP> 50 <SEP> URSP <SEP> # <SEP> 100 <SEP> ED <SEP> 50 <SEP> SBR
<tb> LD <SEP> 50 <SEP> 
<tb> A <SEP> 
<tb> B <SEP> 
<tb> 930 <SEP> 2C <SEP> 500 <SEP> 0,45 <SEP> 0,09 <SEP> 1,2
<tb> 
 
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 EMI2.4 
 
Eine Mischung von 25, 9 g   10- (3-Chlorpropyl)-phenoxazin   (hergestellt aus Phenoxazinyl- [10]-lithium und Propylenchlorhydrin-p-toluol-sulfonsäureester in Analogie zu den Angaben von H. Gilman und 
 EMI2.5 
    66,Hydroxyäthyl)-piperidin   und 250 ml Diäthylketon wird 10 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man filtriert, wäscht mit Diäthylketon und engt die vereinigten Filtrate im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus Me- 

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 thanol umkristallisiert.

   Ausbeute : 19 g   (54%   d. Th.)   10- {3- [4- (2-Hydroxyäthyl)-piperidyl]-propyl}-   phenoxazin vom Schmp.   109-110  C.   Das Hydrochlorid schmilzt bei   150-152  C.   



   Beispiel2 :2-Acetyl-10-{3-[4-(2-hydroxyäthyl)-piperidyl]-propyl}-phenoxazin 
 EMI3.1 

Claims (1)

1. EMI3.2 EMI3.3 in welcher A einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest von 2 bis 4 C-Atomen, X Wasserstoff oder einen niedermolekularen Acylrest und n die Zahlen l bis 3 bedeuten, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man reaktionsfähige Ester der allgemeinen Formel : EMI3.4 in welcher A die obige Bedeutung hat, Y ein Säure-Radikal vorstellt und X'ein Wasserstoffatom, einen niederen Acylrest oder einen Acylrest mit geschützter Carbonylgruppe bedeutet, mit Piperidin-Derivaten der allgemeinen Formel : EMI3.5 <Desc/Clms Page number 4> in welcher n die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt, oder dass man, in Umkehrung dieser Reaktion, Phenoxazin-Derivate der allgemeinen Formel IV : EMI4.1 in der X'die oben angegebene Bedeutung hat, mit Piperidin-Derivaten der allgemeinen Formel :

   EMI4.2 in welcher Y, A und n die erwähnte Bedeutung haben, umsetzt, worauf man gegebenenfalls die geschützten Acylgruppen in üblicher Weise in Freiheit setzt und die erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls in ihre Salze überführt.