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Verfahren zur Herstellung von Aminoalkylbenzhydryläthern
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Aminoalkylbenzhydryläthern der allgemeinen Formel
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worin R1 i und R einen Phenylrest oder substituierten Phenylrest, Rg einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest, vorzugsweise den Äthylenrest, R4 einen Alkylrest und R5 Wasserstoff oder einen Alkylrest, wobei R4 und R mit dem N-Atom einen Ring bilden können, bedeuten, und ihren Säureadditionssalzen bzw. quartären Ammoniumverbindungen.
Aminoalkyläther der angeführten Art finden als solche oder in Form ihrer Salze als Antihistaminika und Antiallergika zur Beeinflussung verschiedener pathophysiologischer Vorgänge und vor allem zur Behandlung bestimmter allergischer Krankheiten (Urticaria, Heuschnupfen, vasomotorische Rhinitis, Angioedem, Asthma bronchiale u. a. ), sowie zur Palliativbehandlung bei Parkinsonismus therapeutische Anwendung.
Es wird hiebei eine spezifische Antihistaminwirkung entfaltet, welche durch Blockierung der Histaminrezeptoren erreicht wird. Als Nebenwirkungen treten leichte spasmolytische, lokalanästhetische oder sedative Wirkungen auf, Effekte, die meist nicht unerwünscht sind. Gewisse Salze dieser Aminoalkyl- äther zeigen auch eine hervorragende Wirkung bei Reisekrankheiten und werden klinisch zur Dämpfung labyrinthärer Reizerscheinungen verwendet.
Die beste bisher bekannte Herstellungsweise für Aminoalkyläther der angeführten Art besteht darin, dass man sekundäre Alkohole der allgemeinen Formel
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worin Ar einen aromatischen Rest, R'die direkte Bindung oder einen niedrigen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest und Y ein Kohlenwasserstoffradikal bedeuten, oder reaktionsfähige Derivate dieser sekundären Alkohole, mit Aminoalkoholen, die an Stickstoffatom disubstituiert sind, oder ihren reaktionsfähigen Derivaten umsetzt und die erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls in die quartären Salze überführt (österr. Patentschrift Nr. 162899).
Nach einer abgeänderten Ausführungsform dieses Verfahrens können Halogenalkyläther der allgemeinen Formel
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worin Ar, R'und Y wie oben definiert sind und R" einen niedrigen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, in an sich bekannter Weise mit sekundären oder tertiären Aminen im Autoklaven umgesetzt werden. Bei diesen beiden Ausführungsformen des bekannten Verfahrens wird selbst beim Arbeiten mit grösseren Mengen im allgemeinen eine Ausbeute an Endprodukt von nicht mehr als etwa 68% erhalten.
Ein anderes bekanntes Verfahren zur Herstellung von Aminoalkylbenzhydryläther-Chlorhydrat besteht darin, dass Benzhydryldimethyloxyäthylammoniumchlorid durch Erhitzen, vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, insbesondere Xylol oder 1, 2-Dichlorbenzol, intramolekular umgelagert
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wird, wobei der Benzhydrylrest vom Stickstoff- zum Sauerstoffatom wandert (Schweizer Patentschrift Nr. 304180).
Ferner ist schon vorgeschlagen worden, zur Gewinnung von Aminoalkylbenzhydryläthern Benzhydrylhalogenide mit ss-Dimethylaminoäthanol umzusetzen, wobei zum Binden des gebildeten Halogen- wasserstoffs ein Überschuss des Aminoalkohols verwendet werden kann (Schweizer Patentschrift Nr. 266771) ; bei einer ähnlichen Umsetzung werden als Ausgangsstoffe Benzhydrylhalogenide und Aminoalkohole, die eine tertiäre Aminogruppe enthalten, in Gegenwart eines tertiären Amins verwendet (USA-Patentschrift Nr. 2, 751, 388), wobei das tertiäre Amin, dessen Wirkungsweise bei dieser Reaktion nicht klar ist, nach aller Wahrscheinlichkeit gleichfalls keine andere Funktion hat, als eine Bindung des bei der Umsetzung gebildeten Chlorwasserstoffs zu bewirken. Gemäss einem weiteren bekannten Verfahren dieser Art werden z. B.
Benzhydrylhalogenide mit Aminoäthanolen miteinander, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels unter Erhitzen und bei Anwesenheit einer säurebindenden Substanz, umgesetzt (Schweizer Patentschrift Nr. 338846). Schliesslich ist ein Verfahren zur Herstellung einer andern Gruppe von Verbindungen, nämlich von Trityläthern, beschrieben worden, das darin besteht, dass Tritylchlorid mit einem Überschuss an Diäthylaminoäthanol in Gegenwart eines basischen Lösungsmittels, wie Pyridin, umgesetzt wird (USAPatentschrift Nr. 2, 668, 856) ; auch bei diesem Verfahren wirkt das beispielsweise verwendete Pyridin in der aus drei Komponenten bestehenden Mischung nur als Lösungsmittel, ohne sonst irgendwie an der Umsetzung teilzunehmen, weil das Diäthylaminoäthanol eine wesentlich grössere Basizität hat und daher den gebildeten Halogenwasserstoff bindet.
Die Erfindung zielt nun darauf ab, ein einfaches Verfahren zur Herstellung von Aminoalkylbenzhydryl- äthern der oben angeführten allgemeinen Formel (I) zu schaffen, bei welchem die Ausbeute und der Reinheitsgrad gegenüber den bisher bekannten Verfahren verbessert sind. Es wurde gefunden, dass dies dann gelingt, wenn eine Benzhydrylammoniumverbindung der allgemeinen Formel
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in welcher R und Ru die oben angeführte Bedeutung haben, X einen niedrigen Alkylrest oder N (X) 3 eine
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Formel
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wobei Rg, R und R5 die oben angegebene Bedeutung haben und Ra Wasserstoff oder einen Alkylrest bedeutet und B- für einen Säurerest steht,
umgesetzt wird und aus den erhaltenen Salzen der allgemeinen Formel
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worin Ri bis R6 und B- die obige Bedeutung haben, die Basen freigemacht und gegebenenfalls in Säureaddition-bzw. quartäre Salze übergeführt werden. Es ist jedoch an sich auch möglich, aus dem erhaltenen Reaktionsgemisch die Salze der allgemeinen Formel (IV) durch Umkristallisieren bzw. selektives Herauslösen direkt zu gewinnen. Als Halogenhydrat der Aminoalkohole der allgemeinen Formel (III) wird dabei vorzugsweise das Chlorhydrat verwendet.
Die Ausbeuten beim Verfahren gemäss der Erfindung betragen selbst beim Arbeiten mit kleinen Mengen, das unvermeidlich verlustreicher ist als das Arbeiten mit grösseren Mengen, im Durchschnitt über 80% und bis zu 89%. Bei grösseren Ansätzen werden Ausbeuten bis zu etwa 94% erhalten. Für diese hohen Ausbeuten und die grosse Reinheit der erhaltenen Aminoalkylbenzhydryläther sind zwei Umstände von wesentlicher Bedeutung. Der eine dieser Umstände besteht darin, dass die Aminoalkohole in Form ihrer Salze zur Reaktion gebracht werden, wodurch eine weitere Alkylierung am Stickstoffatom der Aminoalkohole verhindert wird und als einzige Reaktionsmöglichkeit die Alkylierung am Sauerstoffatom, d. h. die Verätherung, bleibt.
Der zweite Umstand ist darin gelegen, dass die gewählten Ausgangsverbindungen, nämlich die Benzhydryltrimethylammoniumverbindungen, die mit Ausnahme des Bromids alle neu sind, mit den Salzen der Aminoalkohole leicht und ohne Halogenwasserstoffabspaltung
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reagieren ; dies ist insofern von besonderer Bedeutung, als eine Halogenwasserstoffabspaltung eine Ätherspaltung verursachen und dadurch zu Nebenreaktionen Anlass geben kann, wenn nicht halogenwasserstoffbindende Mittel zugesetzt werden. Ferner hat das Verfahren gemäss der Erfindung aber auch noch die weiteren Vorteile, dass für seine Durchführung im Vergleich mit den bisher bekannten Verfahren keine geschlossene Apparatur genötigt wird, sondern im offenen Gefäss und mit sehr kurzen Reaktionszeiten gearbeitet werden kann, und ausserdem der Einsatz von Natrium oder Natriumamid (vgl. österr.
Patentschriften Nr. 162899 und 193860) oder Lithiumaluminiumhydrid, deren Verwendung insbesondere in grösserem Massstabe mit Gefahren verbunden ist und umfangreiche und kostspielige Sicherheitsmassnahmen erfordert, entfällt.
Schliesslich können beim Verfahren gemäss der Erfindung die Ausgangsstoffe ohne Verwendung von Lösungsmitteln miteinander umgesetzt werden, wodurch weiter dazu beigetragen wird, dass das Verfahren mit einem sehr geringen apparativen Aufwand durchführbar ist.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert :
Beispiel l : 250g Dimethylaminoäthanol werden unter Rühren und Wasserkühlung mit konzentrierter Salzsäure auf PH 4 gebracht, anschliessend unter weiterem Rühren im offenen Gefäss auf 180 C erhitzt und zur vollständigen Entfernung des Wassers eine halbe Stunde auf dieser Temperatur belassen. Hierauf wird die Temperatur auf 160 C gesenkt, und es werden innerhalb eines Zeitraumes von i Stunden 100 g Trimethylbenzhydrylammoniumchlorid in kleinen Anteilen zugesetzt, und es wird eine halbe Stunde bei dieser Temperatur weitergerührt. Anschliessend wird die Schmelze in 11 Wasser eingegossen, es werden 5 cm3 konzentrierte Salzsäure zugegeben, und hierauf wird mit Äther ausgeschüttelt. Der Ätherauszug wird verworfen.
Der wässerige Anteil wird mit 25%iger Natronlauge stark alkalisch gemacht und die ausgeschiedene ölige Base in Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand (90 g) wird im Vakuum destilliert und ergibt 84, 5 g Dimethylaminoäthylbenzhydryläther, d. s. 87% d. Th., mit Kp. 182-184 C/ll Torr.
5 g dieser Base werden in Isopropylalkohollösung mit HCl-Gas behandelt und liefern nach Kühlen 5, 2 g Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 171 C. Ein Mischschmelzpunkt mit einem auf andere Weise erhaltenen Hydrochlorid ergibt keine Depression.
Es kann hier auch noch erwähnt werden, dass bei Einhaltung der gleichen Arbeitsweise, aber bei Verwendung grösserer Mengen, z. B. 5 kg Dimethylaminoäthanol und 4, 29 kg Trimethylbenzhydrylammoniumchlorid, die Ausbeute noch erhöht wird und im Falle des angegebenen Beispiels 3, 93 kg Dimethylamin- äthylbenzhydryläther, d. s. 94% d. Th., erhalten werden.
Die beschriebene Umsetzung von Trimethylbenzhydrylammoniumchlorid mit Dimethylaminoäthanolchlorhydrat geht nach folgender Formel vor sich :
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Die Herstellung des dabei verwendeten Benzhydryltrimethylammoniumchlorids kann wie folgt durchgeführt werden :
70 g wasserfreies Trimethylamin wurden unter guter Kühlung in 500 ml Acetonitril eingetragen.
Unter weiterer Kühlung wird in diese Lösung eine Mischung von 240 g Benzhydrylchlorid und 200 ml Acetonitril eingetropft und das Gemisch mehrere Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen. Zur Vervollständigung der eingetretenen Kristallisation wird dann auf eine Temperatur von-15 C gekühlt und das gebildete quartäre Salz abgesaugt, mit Aceton gewaschen und bei 100 C im Vakuum getrocknet.
Die Acetonitrilmutterlauge liefert nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck und Versetzen des Rückstandes mit Aceton noch weiteres Benzhydryltrimethylammoniumchlorid, so dass sich nach Vereinigung mit dem oben Erwähnten eine Gesamtmenge von 288 g, d. s. 93% d. Th., ergibt. Fp. (Kofler) 206-2100 C unter Zersetzung.
C16HzoClN : berechnet Cl 13, 54% ; gefunden Cl 13, 49%.
Wird an Stelle von Benzhydryltrimethylammoniumchlorid die gleiche Menge des Bromids verwendet, dann beträgt die Ausbeute an Dimethylaminoäthylbenzhydryläther 72 g, d. s. 86% d. Th.
Beispiel 2 : 100g Methylaminoäthanol werden unter Rühren und Kühlung mit konz. Salzsäure auf PH 4 gebracht und anschliessend zur Entfernung des Wassers im offenen Gefäss bis 1800 C erhitzt und eine halbe Stunde auf dieser Temperatur belassen. Anschliessend wird die Hydrochloridschmelze auf 160 C abkühlen gelassen und bei dieser Temperatur werden unter weiterem Rühren innerhalb von 20 Minuten 50 g Benzhydryltrimethylammoniumchlorid in kleinen Anteilen zugegeben und die Mischung
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eine halbe Stunde lang auf der Temperatur von 160 C belassen. Die Reaktionsmischung wird in 700 ml Wasser eingegossen und nach dem Erkalten mit Äther ausgeschüttelt. Der Ätherauszug wird verworfen.
Der wässerige Anteil wird mit 25% iger Natronlauge stark alkalisch gemacht und die ausgeschiedene Base in Äther aufgenommen, die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und hierauf eingedampft. Der Rückstand liefert 41 g ss-Methylaminoäthyl-benzhydryläther, d. s. 89% d. Th., mit Kp. 185-187 C/12 Torr. Sein Hydrochlorid schmilzt im Koflerapparat bei 160-162 C. Die Mischschmelzpunktsprobe mit einem Vergleichspräparat zeigt keine Depression.
Beispiel 3 : 200 g ss-Dimethylaminoäthanol werden unter Rühren und Kühlen in einem offenen Gefäss mit konz. Salzsäure auf pH 4 gebracht und anschliessend zur Entfernung des Wassers auf 180 C erhitzt und eine halbe Stunde lang auf dieser Temperatur belassen. Unter weiterem Rühren werden dann bei 175 C innerhalb von 20 Minuten 100 g Benzhydrylpyidiniumchlorid in kleinen Anteilen eingetragen und die Reaktionsmischung wird eine halbe Stunde auf 170 C gehalten. Hierauf wird die Schmelze in 11 Wasser gegossen und nach Zusatz einiger cm3 Salzsäure wird die Lösung ausgeäthert. Die Ätherlösung wird verworfen. Der wässerige Anteil wird mit 25% iger Natronlauge stark alkalisch gemacht und die ölige Base in Äther aufgenommen, die Ätherlösung wiederholt mit Wasser gewaschen, dann mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand (74 g) wird im Vakuum destilliert und liefert 65 g ss-Dimethylaminoäthyl-benzhydryläther, d. s. 71% d. Th., Kp. 185 C/13 Torr.
Zur Identifizierung werden 5 g der Base wie üblich in das Hydrochlorid übergeführt. Ausbeute 5, 1 g ; Fp. 170-171 C. Die Mischschmelzpunktsprobe zeigt keine Depression.
Die beschriebene Umsetzung verläuft nach folgender Gleichung :
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Das Benzhydrylpyridiniumchlorid kann auf folgende Weise erhalten werden :
Eine Mischung von 126 g Pyridin und 322 g Benzhydrylchlorid in 350 ml Acetonitril wird über Nacht stehengelassen und hierauf 3 Stunden am Wasserbad unter Rückfluss erhitzt ; das gebildete Benzhydryl-
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setzt und nach erfolgter Kristallisation wird weiteres Benzhydrylpyridiniumchlorid abgesaugt. Dadurch wird Benzhydrylpyridiniumchlorid in einer Menge von insgesamt 346 g, d. s. 78% d. Th., erhalten. Fp. 210 bis 213 C unter Zersetzung. 8H16 CIN : berechnet Cl 12, 71%, gefunden Cl 12, 64%.
Die Umsetzung geht nach folgender Gleichung vor sich :
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Beispiel 4 : 250 g ss-Methylaminoäthanol werden wie in Beispiel 2 beschrieben in das Hydrochlorid übergeführt und in dieses werden bei 160-165 C unter Rühren innerhalb von 30 Minuten 100 g Benzhydrylpyridiniumchlorid in kleinen Portionen eingetragen. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch noch eine halbe Stunde bei dieser Temperatur belassen. Hierauf wird die Schmelze in 11 Wasser eingegossen, es werden einige cm3 Salzsäure zugesetzt, und hierauf wird mit Äther ausgeschüttelt. Die Ätherlösung wird verworfen. Der wässerige Anteil wird mit 25%iger Natronlauge stark alkalisch gemacht, die ausgeschiedene Base in Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft.
Der Rückstand liefert bei der Vakuumdestillation 69 g ss-Methylamino- äthylbenzhydryläther, d. s. 80% d. Th. ; Kp. 185-188 C/12 Torr. Die Identifizierung erfolgt als Hydrochlorid (Fp. 159-162 C) durch Mischschmelzpunktsprobe.
Beispiel 5 : 110 g Dimethylaminoäthanol werden wie in Beispiel 3 beschrieben in das Hydrochlorid übergeführt und in dieses werden bei 160 C unter Rühren innerhalb von 25 Minuten 50 g Benzhydryltrimethylammonium-methylsulfat in kleinen Anteilen eingetragen. Die Reaktionsmischung wird nach beendeter Zugabe noch 30 Minuten auf dieser Temperatur belassen. Die Schmelze wird anschliessend
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in Wasser eingegossen, und es werden einige cm3 Salzsäure zugesetzt. Die Isolierung des -Dimethylaminoäthyl-benzhydryläthers erfolgt auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise. Ausbeute : 30, 2 g d. s.
80% d. Th. Seine Identifizierung erfolgte als Hydrochlorid (Fp. 169-171 C) durch Mischschmelzpunktsprobe.
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Die Darstellung des verwendeten Benzhydryltrimethylammoniummethylsulfats wurde auf folgende Art durchgeführt :
100 g Benzhydryldimethylamin werden unter schwachem Erwärmen in 200 ml Aceton gelöst und zu dieser Lösung werden 70 g Dimethylsulfat zugesetzt. Nach 15stündigem Stehen wird noch eine halbe Stunde unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird gut gekühlt und die dabei eintretende Kristallisation durch Zugabe von Äther vervollständigt. Das Benzhydryltrimethylammonium-methylsulfat wird abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Ausbeute : 156 g, d. s. 97% d. Th. Fp. 155-157 C (aus Aceton umkristallisiert).
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Beispiel 6 : 110 g ss-Methylaminoäthanol werden, wie dies in Beisp1el2 beschrieben ist, in das Hydro- chlorid übergeführt und in dieses werden bei 160 C innerhalb von 20 Minuten 50 g Benzhydryltrimethylammonium-methylsulfat in kleinen Portionen unter Rühren eingetragen. Nach beendeter Zugabe wird die Mischung noch 15 Minuten lang bei dieser Temperatur belassen. Hierauf wird die Reaktionsmischung in zal Wasser gegossen, es werden einige cm3 Salzsäure zugesetzt und dann wird die Mischung auf die in Beispiel 2 beschriebenen Weise aufgearbeitet. Es werden 29, 7 g ss-Methylamînoäthylbenzhydryläther, d. s. 83% d. Th., erhalten, der in Form seines Hydrochlorids (Fp. 159-162 C) durch Mischschmelzpunktsprobe identifiziert wurde.
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Beispiel 7 : 100 g Benzhydryltrimethylammoniumchlorid und 37gss-DimethylaminoäthanoI werden unter Rühren und Rückfluss im Ölbad erhitzt. Bei einer Badtemperatur von 140 bis 1450 C entwickelt sich Trimethylamin. Nach dem Abklingen der Trimethylaminentwicklung (nach etwa 45 Minuten) wird die Badtemperatur auf 180 C gesteigert und die Mischung 45 Minuten lang auf dieser Temperatur belassen.
Anschliessend wird das Reaktionsgemisch in 11 Wasser eingegossen, es werden 50 cm3 konz. Salzsäure zugesetzt und dann wird mit Äther ausgeschüttelt. Die erhalteneÄtherlösung wird verworfen. Derwässerige Anteil wird durch Zusatz von 25% iger Natronlauge stark alkalisch gemacht und die ausgeschiedene Base in Äther aufgenommen ; die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wird im Vakuum destilliert und ergibt folgende Fraktionen : a) Vorlauf : Kp. 165-170 C/ll Torr ; in einer Menge von 21 g. Der Vorlauf erstarrt in der Vorlage und weist nach Umkristallisieren aus geringen Mengen Methanol einen Schmelzpunkt von 69 bis 71 C auf.
Diese Substanz erwist sich durch eine Mischschmelzpunktsprobe als Dimethylbenzhydrylamin.
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- b) Hauptiauf :-Kp. 181-184 C/ll Torr, bestehend aus ss-Dimethylaminäthylbenzhydryläther, in einer Menge von 33 g, d. s. 34% d. Th. Die Identifizierung erfolgte in Form des Hydrochlorids durch Mischschmelzpunktsprobe (170-171 C).' c) Rückstand in einer Menge von 13 g, der nicht näher untersucht wurde.
Aus diesem Beispiel ist ersichtlich, dass bei einer Umsetzung der Benzhydrylkomponente mit der Alkylaminoäthanolkomponente, wenn diese in freier Form, also nicht als Salz vorliegt, die Ausbeute wesentlich schlechter ist.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von Aminoalkylbenzhydryläthern der allgemeinen Formel
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worin Ri und Ru einen Phenylrest oder substituierten Phenylrest, R3 einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest, vorzugsweise den Äthylenrest, R4 einen Alkylrest und R5 Wasserstoff oder einen Alkylrest, wobei R4 und R5 mit dem N-Atom einen Ring bilden können, bedeuten, und ihren Säureadditionssalzen bzw.
quartären Ammoniumverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Benzhydrylammoniumverbindung der allgemeinen Formel
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in welcher Ri und Ru die oben angeführte Bedeutung haben, X einen niedrigen Alkylrest oder N (X) 3 eine tertiäre heterocyclische Base, vorzugsweise Pyridin und A-einen Säurerest darstellen, mit einem Salz, vorzugsweise einem Halogenhydrat, von aliphatischen Mono- oder Dialkylaminoalkoholen der allgemeinen Formel
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wobei R3, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, R6 Wasserstoff oder einen Alkylrest bedeutet und B- für einen Säurerest steht, umgesetzt wird, aus den erhaltenen Salzen der allgemeinen Formel
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worin Ri bis Ra und B- die obige Bedeutung haben,
die Basen freigemacht und gegebenenfalls in Säureadditions-bzw. quartäre Salze übergeführt werden.