DE1272286C2 - Verfahren zur Herstellung von N-substituierten aliphatischen Thiocarbonsaeureamiden - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTSCHRIFT

Int. Cl.:

Deutsche Kl.:

Nummer.

Aktenzeichen:

Anmeldetag;

Auslegetag:

Ausgabetag:

CVFc

C07d

120-23/« 12 ο-25 12 p-VOl

P 12 72 2860-42 (B 91670) 18. Mltt 1967

it. mim

6. Mte 1969

Patentschrift stimmt mk der Auslegeschrift übe«eu

Es ist aus Chemical Reviews, Bd. 61, S. 47 bis 58, eine Reihe von Verfahren zur Herstellung von Thiocarbonsäureamiden bekannt:

1. Umsetzung von Carbonsäureamiden mit Phosphorpentasulfid bzw. Aluminiumsulfid und Hydraten von Salzen, z. B. Natriumsulfathexahydrat;

2. Umsetzung von Isothiocyanaten mit Grignardverbindungen;

3. Umsetzung von Dithiocarbonsaureestern mit Ammoniak oder Aminen;

4. Umsetzung von Aniidineh oder entsprechenden Amidoximen mit Schwefelwasserstoff;

5. Umsetzung von Nitrilen mit Schwefelwasserstoff.

Aus der USA.-Patentschrift 2 765 313 ist bekannt, Thioformamide durch Umsetzung von Aminen mit Blausäure und Schwefelwasserstoff herzustellen. Alle diese Verfahren gehen von schwer zugänglichen oder giftigen Ausgangsstoffen aus und sind daher für eine großtechnische Verwendung unwirtschaftlich und mit Schwierigkeiten verknüpft.

Es wurde nun gefunden, daß man N-substituierte aliphatische Thiocarbonsäureamide. der allgemeinen Formel

Ri

N-

R₂

Verfahren zur Herstellung von N-substituiert» aliphatischen Tbiccaibcmlureamiden

in der Ri und Rajewcils einen aliphatischen, araliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest

Patentiert fun

Badische Anilin- & Soda-Fabrik Aktiengesellschaft, 67Ό0 Ludwigihifen

Ali Erfinder benannt: . Dr. Friedrich Becke, 6900 Heidelberg; Dr.-Ing. Helmuth Hägen, 6700 Ludwigehafeii

bedeuten, wobei Ri Wasserstoffauch darstellen kann oder Ri und Rt über das Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden können, R» Wasserstoff oder einen Alkylrest bezeichnet, vorteilhaft erhält, wenn man Chloralkane der allgemeinen Formel

Cl

H-C-Rj
Cl

mit Schwefel und primären oder sekundären Aminen umsetzt.

Die Umsetzung für den Fall der Verwendung von 1,1-Dichloräthan bzw. Methylenchlorid mit Schwefel und Cyclohexylamin wird durch das folgende Formelschema dargestellt:

1. 3C₆H₁₁NH_j +.IS + CH₃-CHCl₂

2. 3 QH₁₁NH₂ + IS + CH₂CI₂

Das Verfahren nach der Erfindung geht von der Beobachtung aus, daß sich die endständige Dichlormethylgruppe mit Schwefel im vorgenannten Mengenverhältnis und Aminen zu N-substituierten Thiocarbonsäureamidgruppen umsetzt.

Das Verfahren nach der Erfindung geht im Vergleich zu den vorgenannten Verfahren von leichter zugänglichen Ausgangsstoffen aus, ist einfacher, so wirtschaftlicher und liefert eine größere Zahl verschiedener Thiocarbonsäureamide.

QH₁₁NH — C — CH_s + 2 QH_llNH_iCl
S

—» QH₁₁NH — CH + 2 QH₁₁NH_sCl

Schwefel wird in Mengen von etwa 1 Oratnmatom je Dichlormethylgruppe verwendet. Zweckmäßig gibt man ihn bei der Herstellung der Thioformamide in kleinen Mengen nach und nach zu, um örtlichen Uberschuß an Schwefel und damit die Bildung von Thioharnstoffen zu verringern.

Je Dichlormethylgruppe verwendet man zweckmäßig mindestens I Mol Amin zur Bildung der Thiocarbonsäureamidgruppe. Es ist möglich, das Amin in einem erheblichen Uberschuß Uber die an·

MHM/1M]

gegebene Menge hinaus einzusetzen. Es bindet dann den Halogenwasserstoff, der im Laufe der Umsetzung aus den Halogenatomen der Dichlormethylgruppen entsteht. Man kann jedoch auch unter Zusatz miri- «estens äquivalenter Mengen an anderen säureindenden Mitteln arbeiten. Als solche eignen sich z. B. tertiäre Amine, Carbonsäureamide oder -imide, anorganische Basen, wie Alkali- oder Erdalkalioxide, -hydroxide, -amide, oder Salze schwacher oder mehrbasischer Säuren.

Bevorzugte Ausgangsstoffe und dementsprechend bevorzugte Thiocarbönsäureamide sind solche, in deren Formeln Ri und Ra jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen CyclOalkylrest _IS mit S bis 12 Kohlenstoffatomen bedeuten und Ri darüber hinaus auch für Wasserstoff steht ; Ri und R2 können auch gemeinsame Glieder eines 5- bis 7ghedrigen, das substituierte Stickstoffatom und gegebenenfalls ein Sauerstoff- oder ein weiteres Stickstoffatom umfassenden heterocyclischen Ringes sein; R3 bedeutet Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen.

So sind z. B. folgende Amine als Ausgangsstoffe verwendbar: n-Butylämin,Di-n-butylamin,Dimethylamin, Benzylamin, Dibenzylamin, Cyclohexylamin, Piperidin, Morpholin.

Die Reaktion wird in der Regel bei einer Temperatur zwischen SO und 150° C durchgeführt. Man kann drucklos oder unter erhöhtem Druck arbeiten. Gegebenenfalls können Lösungsmittel, wie aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol, aliphatische Kohlenwasserstoffe, Alkohole, z. B. Methanol oder Äthanol, Ather oder Ketone, verwendet werden.

Die Reaktion kann wie folgt durchgeführt werden: Ein Gemisch von Ausgangsamin₁ Schwefel, Halogenalkan und gegebenenfalls Lösungsmittel wird unter guter Durchmischung bei vorgenannter Temperatur während etwa 3 bis 20 Stunden gehalten. Halogenalkan und/oder Schwefel können zur Lenkung der Reaktion auch dem Gemisch in kleinen Mengen nach und nach zugegeben werden. Dann kühlt man das Gemisch ab, trennt das gebildete Hydrochlorid nach den üblichen Verfahren, z. B. durch Filtration oder Extraktion, ab und isoliert des Thiocarbonsäureamid nach bekannten Methoden, z. B. durch fraktionierte Destillation und Umkristallisation aus Äthanol oder Ligroin.

Die nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren Verbindungen sind wertvolle Ausgangsstoffe für die Herstellung von Pharmazeutika.

Die in den folgenden Beispielen angegebenen Teile bedeuten Gewichtsteile.

Beispiel 1

55

In einer Rührapparatur werden 297 Teile Cyclohexylamin und 32 Teile Schwefel mit 350 Teilen Benzol gemischt und dazu bei einer Temperatur von 60° C 85 Teile Methylenchlorid nach und nach zugegeben. Infolge einer exothermen Reaktion steigt dabei die Temperatur des Reaktionsgemisches auf ungefähr 70°C an. Das Gemisch wird noch etwa 5 Stunden bei 70 bis 75°C weitergerührt, dann auf etwa 10 "C abgekühlt und vom ausgefallenen Cyclohexylaminhydrochlorid abgesaugt. Das Filtrat wird vom Benzol befreit und im Dlpumpenvakuum destilliert. Nach einem geringfügigen Vorlauf werden bei Kp.8 128 bis 132⁰C 104 Teile N-Cyclohexyl thioformamid erhalten. Das entspricht einer Ausbeute von 71% der Theorie.

Der Destillationsrückstand besteht aus 36 Teilen rohem Ν,Ν'-Dicyclohexylthioharnstoff, der nach dem Umkristallisieren aus Äthylalkohol einen Fp. von 178 bis 179°C aufweist.

Beispiel 2

Zu einem Gemisch von 297 Teilen Cyclohexylamin und 85 Teilen Methylenchlorid in 300 Teilen Benzol werden bei 50° C unter kräftigem Rühren 32 Teile Schwefel in kleinen Portionen zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch noch 4 Stunden auf 75 ⁰C erwärmt. Eine analoge Aufarbeitung, wie unter Beispiel 1 beschrieben, ergibt 119 Teile N-Cyclohexylthioformamid mit einem Kp.2 130 bis 132°C (entspricht 82% der Theorie) neben 12 Teilen Ν,Ν'-Dicyclohexylthioharnstoff.

Beispiel 3

387 Teile Di-n-butylamin, 32 Teile Schwefel und 600 Teile Methanol werden in einer Rührapparatur auf 65° C erwärmt und bei dieser Temperatur 85 Teile Methylenchlorid nach und nach zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann noch weitere 20 Stunden bei Rückflußtemperatur gehalten. Nach Abkühlen des Gemisches auf etwa 10°C wird das ausgefallene Hydrochlorid abgesaugt. Das Filtrat wird von Methanol weitgehend befreit und mit 350 Teilen Ather versetzt, wobei nun das restliche Dibutylaminhydrochlorid ausfällt. Es wird filtriert, die ätherische Lösung mit kaltem Wasser ausgewaschen, getrocknet und destilliert.

Bei Kp.i 119 bis 120°C werden 116 Teile N,N-Dibutylthioformamid erhalten (entspricht einer Ausbeute von 67°/o der Theorie).

B e i s ρ i e 1 4

Zu einem Gemisch von 297 Teilen Cyclohexylamin und 32 Teilen Schwefel in 300 Teilen Äthylalkohol werden bei 75°C 99 Teile 1,1 - Dichloräthan nach und nach zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann weitere 10 Stunden bei Rückflußtemperatur gehalten. Nach Abkühlen des Gemisches wird der ausgefallene Feststoff abfiltriert, die äthanolische Lösung vollkommen eingeengt und in etwa 340 bis 350 Teilen Äther aufgenommen. Der ätherunlösliche Rückstand wird wieder filtriert, die ätherische Lösung vollständig eingeengt und bei 130°C und 1 Torr über einen Sambay-Verdampfer destilliert. Das in der Kälte zum größten Teil erstarrende Destillat ergibt nach dem'Umkristallisieren aus Ligroin 95 Teile N-Cyclohexylthioacetamid mit einem Fp. 67 bis 68°C (entspricht einer Ausbeute von 61% der Theorie).

Beispiel 5

255 Teile Piperidin, 32 Teile Schwefel und 99 Teile 1,1-Dichloräthan in 400 Teilen Äthylalkohol werden 15 Stunden auf 80°C erwärmt. Nach dem Abkühlen des Gemisches wird ausgefallenes Piperidinhydrochlorid abfiltriert und die Äthanollösung vollständig eingeengt. Der verbleibende dunkle, zähe Rückstand wird mit Cyclohexan extrahiert.

Aus dem Cyclohexanextrakt werden 102 Teile rohes Thioacetylpiperidin isoliert, das nach dem Umkristallisieren aus Ligroin einen Fp. 56 bis 57 °C hat (entspricht 71% der Theorie).

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von N-substituierten aliphatischen Thiocarbonsäureamiden der allgemeinen Formel 5 auch darstellen kann oder Ri und R2 Uber das Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden können, R3 Wasserstoff oder einen Alkylrest bezeichnet,dadurch gekennzeichnet, daß man Chloralkane der allgemeinen Formel

   R ^S

   ^R,\ I

   in der Ri und Rs jeweils einen aliphatischen, araliphatischen oder cycloaliphatische!! Kohlenwasserstoffrest bedeuten, wobei Ri Wasserstoff

   H-C-R_s Cl

   mit Schwefel und primären oder sekundären Aminen umsetzt.