DE1493579B1 - Verfahren zur Herstellung neuer pharmazeutisch wertvoller Verbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer pharmazeutisch wertvoller Verbindungen

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DE1493579B1 DE19631493579 DE1493579A DE1493579B1 DE 1493579 B1 DE1493579 B1 DE 1493579B1 DE 19631493579 DE19631493579 DE 19631493579 DE 1493579 A DE1493579 A DE 1493579A DE 1493579 B1 DE1493579 B1 DE 1493579B1
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Description

1 2
In der Hauptpatentanmeldung sind Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
/R5 C — CH — CH2 — N
R2AF Il I
K η 3 r\ R4
beschrieben. In dieser Formel sind R', R2 und R3 gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe oder Chlor. R4 bedeutet Wasserstoff, den Methyl- oder Äthylrest. R5 bedeutet Wasserstoff oder einen Methylrest. R6 ist Wasserstoff oder ein Hydroxyrest. R7 und Rs. die gleich oder verschieden sind, bedeuten Wasserstoff, einen Methylrest, eine Methoxygruppe oder Chlor.
Bei der weiteren Ausbildung des Verfahrens wurde festgestellt, daß Verbindungen der allgemeinen Formel
R'
R1
R3
c- -CH -CH2- N \ CH, ~CH
I
O R4 R6
wobei R' eine Nitrogruppe, R2 und R3 gleich oder verschieden sind, Wasserstoff- oder Methoxygruppen, R4 Wasserstoff oder einen Methyl- oder Äthylrest, R5 Wasserstoff oder einen Methylrest, Rh Wasserstoff oder einen Hydroxyrest und R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl- oder Methoxygruppen bedeuten, und deren Salze und quartäre Ammoniumverbindungen ebenfalls wertvolle Eigenschaften besitzen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel II erfolgt dadurch, daß man in an sich bekannter Weise nach der Patentanmeldung
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel R'
,R7
R8
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel R\
wobei Me ein Alkalimetall oder den Rest — MgHaI bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
.R5
NC-CH-CH2-N
R4
/R7
C-CH,
\R8
4°
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Η —Ν
xCH-CH^r CH3 R"
umsetzt oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel
R\ /R5
45
"H
zusammen mit Formaldehyd oder Formaldehyd liefernden Stoffen umsetzt oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
R \
\f~V~ C — CH — CH2 — Hai
R2 r3 o r4
55 >—C- CH- CH2- N R3 O R4
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
/R7
O = C — CH —/ %
CH3 R- R8
reduzierend kondensiert.
in der Hai ein Halogenatom bedeutet mit einer worauf man die erhaltenen Basen gegebenenfalls in Verbindung der allgemeinen Formel 60 ihre Salze oder quartären Ammoniumverbindungen
„5 überführt.
/ Die erhaltenen Basen, die optisch aktive Kohlen-
H — N /R7 stoffatome enthalten und in der Regel als Racemate
anfallen, werden gegebenenfalls in an sich bekannter Weise beispielsweise durch Umsetzung mit einer
)6 ^R8 optisch aktiven Säure und anschließendem fraktio
nierten Ausfällen oder Auskristallisieren in die optisch
CH, R6
umsetzt oder
aktiven Isomere getrennt.
Man kann auch von vornherein gleich optisch aktive Isomere als Ausgangsstoffe einsetzen.
Die neuen Verbindungen sind pharmazeutisch wertvoll, insbesondere bei Herz- und Kreislaufkrankheiten. Hervorragend geeignet sind sie zum Verbessern der Herzfunktion und übertreffen im hohen Maß die Verbindungen der entgegengehaltenen französischen Patentschrift 1 282 238 — soweit sie damit zu vergleichen sind — in Wirkungsdauer, wie aus der folgenden Tabelle hervorgeht:
Wirkung auf das Langendorffherz des 10; Herz 1 Wirkungs
dauer.
j Minuten		 Akute
Meerschweinchens (Injektion von jeweils >30 Toxität
Verbin- Amplitude. ' 6 Maus i.p.
tlunc + 156 5 LD51, mg kg
Coronar-
durchfluß. "■'.>		 +22 31
A + 68 + 33 47
B + 117 20
Γ + 144
A = (—) N-[3-Phenyl-3-hydroxy-propyl-(2)]-/i-amino-3-nitro-propiophenon ■ HCl:
B = rac. l-Phenyl-2-[l,l-diphenyl-propyl-(l)-en-(3)]-amino-propan · HCl:
C = rac. l-Phenyl-2-[l.l-diphenyI-l-hydroxypropyl-(3)]-aminopropan · HCl.
Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die VerbindungA. die als typisch für die Klasse der Verfahrensprodukte gelten kann und die entgegengehaltenen Substanzen B und C einen deutlich differenten Wirkungscharakter haben. Die VerbindungA hat eine stark positiv inotrope Wirkung am Meerschweinchenherzen. Die Kontraktionsamplitude wird um 156% gesteigert. Als unterstützende Begleitwirkung zeigt Verbindung A noch eine mäßige Coronarerweiterung. Der Coronardurchfluß wird um 68% gesteigert. Demgegenüber haben die entgegengehaltenen Verbindungen B und C praktisch keine Wirkung auf die Kontraktionskraft des Meerschweinchenherzens, sie haben aber eine starke coronardilatatorische Wirkung. Der Coronardurchfluß wird um 117 bis 144% gesteigert. Diese Daten zeigen deutlich, daß man die beiden Verbindungsgruppen hinsichtlich der Wirkung nicht direkt miteinander vergleichen kann. Ihre Verwendung in der Therapie kommt dementsprechend auch auf zwei differenten Indikationsgebieten in Frage. Verbindung A würde auf Grund der positiv inotropen Wirkung bei Herzversagen angewendet werden, während die entgegengehaltenen Substanzen bei Coronarinsuffizienz indiziert sind.
Direkt vergleichbar ist bei beiden Substanzgruppen die Wirkungsdauer. Während die entgegengehaltenen Substanzen B und C nur eine Wirkungszeit von 5 bis, 6 Minuten haben, verfügt das Verfahrensprodukt über eine Wirkungsdauer von mehr als 30 Minuten und ist damit den entgegengehaltenen Verbindungen 5- bis 6mal überlegen.
Auch hinsichtlich der Toxität ist Verbindung A mit den entgegengehaltenen Verbindungen vergleichbar. Die Verträglichkeit des Verfahrensproduktes ist 1 V2OIaI so gut wie die der Verbindung C und etwa 3I4. von der der VerbindungA. Die therapeutische Breite ist also praktisch bei beiden Gruppen gleich.
Die pharmakologischen Ergebnisse zeigen deutlich die überraschende therapeutisch wertvolle Wirkung der Verfahrensprodukte gegenüber den entgegengehaltenen Verbindungen. Die VerbindungA vermag die Herzleistung beachtlich zu steigern und gleichzeitig den Coronardurchfluß zu vergrößern. Die entgegengehaltenen Verbindungen dagegen steigern nur den Coronardurchfluß und sind daher in der Wirkung nicht direkt zu vergleichen. Im Hinblick auf die Wirkungsdauer ist die VerbindungA den entgegengehaltenen Verbindungen 5- bis 6mal überlegen.
Die Untersuchungen wurden mit folgender Methode durchgeführt:
Die Herzwirkung wurde in Anlehnung an die Methode nach Langendorff, Pfiüger's Archiv, 61, 219, 1895, bestimmt und der Coronardurchfluß, die Amplitude und Wirkungsdauer registriert.
Die akute Toxität wurde nach der Methode von Miller und Tainter, Proc. Soc. Exper. Biol. and Med., 57, 261, 1944, ermittelt.
Beispiel 1 v
N-[3-PhenyI-3-hydroxy-propyl-(2)]-/j-amino-3-nitro-propiophenon ■ HCl
NO,
CH(OH)
COCH2CH2NHCH CH3
HCl
25.0 g 3-Nitroacetophenon, 4,0 g Paraformaldehyd und 15,1g mit 95 ml Isopropanol-HCl-Lösung auf einen pH-Wert von 4 eingestelltes 1-Norephedrin werden 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Aus dem abgekühlten Reaktionsgemisch fällt das N-[3-Phenyl-3 - hydroxy - propyl - (2)] - β - amino - 3 - nitropropiophenon · HCl kristallin aus. F. 223 bis 225° C.
Beispiel 2
N-[3-Phenyl-3-hydroxy-propyi-(2)]-3-(3-niiro-phenyl)-3-hydroxy-propylamin ■ HCl
NO,
CH(OH)-
CH-CH2-CH2-NH-CH OH CH3
■ HCl
Zu einem Gemisch von 25 g aus 1-Norephedrin hergestelltem N-[3-Phenyl-3-hydroxy-propyl-(2)]-/3-amino-3-nitro-propiophenon und 250 ml Methanol fügt man tropfenweise 4 g NaBH4, gelöst in 30 ml Wasser, bei 250C. 2 Stunden lang wird nachgerührt. Das Lösungsmittel wird eingedampft, der Rückstand mit Benzol aufgenommen und mit verdünnter Natronlauge durchgeschüttelt. Die Benzollösung wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in das Hydrochlorid übergeführt und dreimal aus Methanol umkristallisiert. F. 217° C.
Beispiel 3 (+ )-/<-[(Threo)-3-phenyl-3-hydroxy-propyl-(2)-
NO1
amino]-3-nitropropiophenon ■ HCl
CH(OH)- <
CO-CH2-CH2-NH CH CH3
HCl
5 6
8,3 g 3-Nitroacetophenon, 1,5 g Paraformaldehyd und 9,4 g (+ )-Nor-pseudoephedrin werden in 7OmI Isopropanol mit isopropanolischer HCl auf pH 4 eingestellt und 7 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach 5 Stunden werden noch 1,5 g Paraformaldehyd zugegeben. Danach wird mit 50 ml Aceton versetzt und über Nacht im Kühlschrank stehengelassen. Es kristallisiert das Hydrochlorid aus, das aus Äthanol umkristallisiert wird. F. 1740C.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoketonen der allgemeinen Formel
    R\ /R5
    < V- C-CH-CH2-N
    d2/ 1 Il Xz-1U ΓΊ1
    κ R3 or4 yH CH
    CH3 R6
    ihrer Salze und quartären Ammoniumverbindungen, wobei R' eine Nitrogruppe darstellt, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methoxygruppen bedeuten, R4 einen Wasserstoff- oder einen Methyl- oder Äthylrest, R5 Wasserstoff oder einen Methylrest, R6 Wasserstoff oder einen Hydroxylrest bedeutet und R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl- oder Methoxygruppen bedeuten, nach dem Verfahren der Patentanmeldung P 14 93 574.1-42, dadurch gekennzeichnet, daß ein Ausgangsstoff verwendet wird, bei dem der Rest R' eine Nitrogruppe ist.
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