DE2919495A1 - Neue cycloaliphatische ketoamine - Google Patents

Neue cycloaliphatische ketoamine

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Description

12 DEUTSCHE GOLD- UND SILBER-SCHETDEANSTΔLT VORMALS ROESSLER
Weissfrauenstrasse 9 - 6000 Frankfurt/Main" - - -
IWTWlBS
Neue cycloaliphatische Ketoamine
BESCHREIBUNG
Aus der Deutschen Patentschrift 1 493 57^ sind Verbindungen der allgemeinen Formel
\V C-CH- CH0 - N Il ' 2
h I I
2 CH_ R,-
R "8
R3
bekannt. In dieser Formel bedeuten R1, R„ und R„, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe oder Chlor. Ri ist Wasserstoff oder ein Methyl- oder Äthylrest. R bedeutet Wasserstoff oder einen Methylrest. Rg ist Wasserstoff oder ein Hydroxyrest. R_ und
R0, die gleich oder verschieden sind, bedeuten Wasserstoff, ο
einen Methylrest, eine Methoxygruppe oder Chlor.
Diese Verbindungen sind pharmakodynamisch wirksam und verbessern insbesondere die Herzfunktion.
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel I1-X-CH-CH2-NH-CH(CH3)-CH(OH)-
worin X die Gruppe ">C0 oder ^CH(OH), R„ Wasserstoff oder eine C1 -C/j-Alkylgruppe und R„ Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe ist und R. den Adamantylrest oder einen gesättigten oder
" 13
§09849/001 β
einfach ungesättigten C^-C.g-Gycloalkylrest bedeutet, wobei dieser C_-C.,r-Cycloalkylrest auch durch eine C'-Cv-Alkylgruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann und deren Salze.
R2 ist vorzugsweise eine CL -C^-Alkylgruppe, insbesondere Methyl oder Äthyl. Der gesättigte oder ungesättigte·C^-C1g_ Cycloalkylrest besteht vorzugsweise aus 3 bis 12 C-Atomen, insbesondere 3 bis 8 C-Atomen. Falls dieser Cycloalkylrest substituiert ist, dann handelt es sich vorzugsweise um einen oder zwei gleiche bzw. verschiedene Substituenten wie Methyl, Äthyl, Chlor, Brom und/oder Fluor.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind pharmakodynamisch wirksam und bewirken beispielsweise eine Senkung des Blutdrucks sowie eine Verbesserung der cerebralen oder peripheren Durchblutung. Außerdem besitzen sie eine antiphlogistische Wirkung und zeichnen sich durch eine gute Resorption aus. Beispielsweise wird bei intraduodenaler Applikation (narkotisierter Hund) schon nach 1j5 Minuten das Maximum des biologischen Effektes erreicht (zum Beispiel bei der Verbesserung der Femoralisdurchblutung). Die ausgezeichnete Resorption zeigt sich auch dadurch, daß die auftretenden biologischen Effekte (zum Beispiel Erhöhung der Durchblutung in der Arteria Femoralis) bei gleicher Dosis sowohl bei intraduodenaler Applikation als auch bei intravenöser Applikation nahezu identisch sind.
Bei den angegebenen Herstellungsverfahren ist es häufig zweckmäßig, in den Ausgangsstoffen die phenolische Hydroxylgruppe durch an sich bekannte Schutzgruppen zu schützen. Manchmal sind solche Schutzgruppen bereits schon für die Herstellung der Ausgangsverbindungen selbst erforderlich. Diese Schutzgruppen sind aus den Endprodukten leicht abspaltbar. Es handelt sich entweder um leicht solvolytisch abspaltbare Acylgruppen oder hydrierend abspaltbare Gruppen, wie zum Beispiel den Benzylrest. Die solvolytisch abspaltbaren Schutzgruppen werden beispielsweise durch Verseifung mit verdünnten
ÖO98V7/OÖ1Ä
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Mineralsäureη in einem Lösungs- oder Suspensionsmittel (niedere Alkohole) bei Temperaturen zwischen 10 und I50 C abgespalten. Je nach Art der Schutzgruppe erfolgt bereits aber auch Abspaltung während der Verfahrerisreaktion. Letzteres ist beispielsweise dann der Fall, wenn die phenolische Hydroxygruppe durch eine Benzylgruppe oder den Carbobenzoxyrest geschützt ist und das Verfahren einen Hydrierungsschritt enthält. Yird die Schutzgruppe nicht während der Reaktion abgespalten, so ist eine einfache Nachbehandlung des Reaktionsproduktes erforderlich, wobei dann die Abspaltung der Schutzgruppe beispielsweise unter Bedingungen wie sie oben angegeben sind, erfolgt,,
Als Schutzgruppen kommen beispielsweise in Frage: Benzylgrtippe, (?(-Phenyläthylgruppe, im Benzolkern substituierte Benzylgruppen wie zum Beispiel die p-Brom- oder p-Nitrobenzylgruppe, die Carbobenzoxygruppe, die Carbobenzthiogruppe, die Trifluoracetylgruppe, der Phthalylrest, der Tritylrest, der p-Toluolsulfonylrest und ähnliche, aber zusätzlich sind hier auch einfache Acylgruppen wie zum Beispiel die Acetylgruppe, Formylgruppe oder die tert,-Butylcarbox3rgruppe geeignet.
Die Reduktion der Ketogruppe von Verbindungen, worin X die Gruppe ^CO bedeutet zu Verbindungen, worin X die Gruppe ^CHOH "ist, sowie die Reduktion einer Doppelbindung des Reste R1, wird im allgemeinen durch katalytische Hydrierung durchgeführt. Als Katalysatoren kommen beispielsweise die üblichen feinverteilten Metallkatalysatoren wie Edelmetallkatalysatoren zum Beispiel Raney-Nickel, Platin oder insbesondere Palladium in Frage. Das Verfahren kann bei normalen Temperaturen oder erhöhten Temperaturen durchgeführt werden. Zweckmäßig arbeitet man in einem Temperaturbereich von etwa 40 bis 200° C5 gegebenenfalls unter erhöhtem Druck (1 - 100, insbesondere 1 - 50 bar)« Enthält die phenolische Hydroxylgruppe die Benzylschutzgruppe, so wird diese bei der katalytischen Hydrierung gleichzeitig abgespalten, wenn zum Beispiel ein Palladiumkatalysator verwendet wird.
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909847 /081 β
Die Reduktion der Ketogruppe ist jedoch, auf andere Weise ebenfalls möglich, beispielsweise mittels komplexen Metallhydriden (zum Beispiel Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Cyanoborhydrid, Lithium-tri-tert.-butoxy-aluminiumhydrid) oder mittels Aluminiumalkoholaten nach Meervein und Ponndorf (zum Beispiel mittels Aluminiumisopropylat) bei Temperaturen zwischen 0 - 15O C, insbesondere 20 - 100°C. Als Lösungs«· beziehungsweise Suspensionsmittel für diese Reaktion kommen beispielsweise in Betracht: Niedere alipliatische Alkohole, Dioxan, Tetrahydrofuran, Yasser oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol sowie Gemische dieser Mittel.
Eine selektive Reduktion einer Doppelbindung des Restes R1 ist beispielsweise unter schonenden Bedingungen durch Hydrierung in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren (Pd, Pt) oder Raney-Nickel möglich.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach den Verfahren, die durch die Verfahrens anspräche definiert sind.
16 -
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Zu dem Verfahren a);
Dieses Verfahren wird im allgemeinen in einem inerten Lösungsbzw. Suspensionsmittel bei Temperaturen zwischen 5 und 250 C durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise in Betracht: Niedere aliphatische Alkohole (Äthanol, Methanol, Isopropanol, Propanol), gesättigte alici^clische und cyclische Äther (Dioxan, Tetrahydrofuran, Diäthyläther), niedere aliphatische Ketone (Aceton), niedere aliphatische Kohlenwasserstoffe oder Halogenkohlenwasserstoffe (Chloroform, 1,2-Dichloräthan), aromatische Kohlenwasserstoffe (Benzol, Xylol, Toluol), Eisessig, Wasser bzw. Mischungen dieser Mittel). Falls als Ausgangsstoff eine Verbindung der Formel III verwendet wird, worin E die Gruppe ^CHp ist, wird meist im unteren Teil des angegebenen Temperaturbereichs gearbeitet (5 bis 80 Cj, wobei hier als Lösungsmittel insbesondere niedere Alkohole, Äther, Aceton, Dioxan oder Chloroform in Betracht kommen, Bei Verwendung einer Verbindung III, worin E Wasserstoff und die Gruppe -CH2-NR,^ ist wird meist in einem höheren Temperaturbereich (80 bis 25O C, insbesondere 80 bis I5O0 C falls X = CO), gearbeitet, wobei als Lösungsmittel insbesondere Wasser, Alkohol/Wasser oder ein Zweiphasensystem wie Wasser/Benzol oder Wasser/Toluol verwendet wird.
Falls ein Ausgangsstoff der Formel III verwendet wird, wo E zwei Wasserstoffatome bedeutet, wird insbesondere zwischen 20 und I5O0 C gearbeitet.
Als Formaldehyd liefernde Substanzen kommen beispielsweise Formaldehydacetale in Betracht, aus denen in Gegenwart von Säureanionen Formaldehyd freigesetzt wird, wie zum Beispiel Polyformaldehyd, Paraformaldehyd, Hexamethylentetramin. Anstelle von Formaldehyd und dem Amin der Formel II kann auch ein zuvor aus diesen Stoffen hergestelltes Oxazolidin der Formel
§O9S4?/OS1& _
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HN I /—χ ß-3
CH-
beziehungsweise ein Mineralsäureadditionssalz (zum Beispiel Hydrochlorid, Hydrobromid) hiervon, mit der Verbindung der Formel R1-CO-C(R2)H2 umgesetzt werden. Falls das Oxazolidinderivat nicht als Salz eingesetzt wird, ist es zweckmäßig, in Gegenwart von verdünnten Mineralsäuren (zum Beispiel 20 5°iger alkoholischer Salzsäure oder Bromwasserstoff säure) zu arbeiten.
Die Herstellung der obenangegebenen Oxazolidine erfolgt gemäß J. org. Chemistry 25s, 1929 - 1937 Usual beziehungsweise Liebigs Ann« 6i4ff 1^9 - 158 /j95§J. Die Ausgangsstoffe der Formel R1-CO-C(R2)H2, worin R ein gesättigter Cycloalkylrest ist,, können zum Beispiel aus den
entsprechend ungesättigten Verbindungen (herstellbar nach J. Org. Chem. 15, 1147 (1950)) durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von metallischen Hydrierungskatalysatoren (Pd) in niederen Alkoholen zwischen 20 bis 100° C erhalten werden.
Ausgangsstoffe der Formel R -X-C(R2)H-CH2-NRaRb können zum Beispiel durch Mannichreaktion aus Ketonen der Formel R1-CO-C(R2)H mit Dimethylaminhydrochlorid in Anwesenheit von Formaldehyd erhalten werden. Ausgangsstoffe der Formel R1-X-C(R2)=CH2 können zum Beispiel aus Ketonen der Formel R1-C0-C(R2)H-CH2-NRaRb durch Abspaltung des Aminteils (zum Beispiel durch Wasserdampfdestillation) oder durch thermische HCl-Abspaltung aus den entsprechenden cycloaliphatischen ß-Chlor-äthylketonen der Formel R -CQ-CH(R2)-CH2Cl erhalten werden. Eine vorhandene Doppelbindung in R1 und/oder die CO-Gruppe X können dann gegebenenfalls in üblicher ¥eise reduziert werden (die ) CO-Gruppe zur ) CH(OH)-Gruppe).
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Zu dem Verfahren b);
Dieses Verfahren wird zweckmäßig in einem Lösungs- bzw. Suspensionsmittel wie aromatischen Kohlenwasserstoffen (Benzol, Toluol, Xylol), aliphatischen Alkoholen (Äthanol, Propanol, Butanol), niederen aliphatischen Säureamiden (Dimethylformamid), Tetramethylharnstoff, Dimethylsulfoxyd, alicyclischen und cyclischen gesättigten Äthern (Diäthyläther, Dioxan) bei Temperaturen zwischen 20 bis 200 C, insbesondere 50 bis i40 C durchgeführt. Es empfiehlt sich, dabei in Gegenwart eines Säureakzeptors (Pottasche, Soda, Alkalialkoholate, Alkaliamide, Alkalicarbonate, tertiäre Amine) zu arbeiten, falls beispielsweise Z ein Halogenatom und ¥ eine Aminogruppe (beziehungsweise umgekehrt) enthält. Als Halogenatome kommen zum Beispiel in Betracht Chlor, Brom und Jod. Als Säureakzeptor kann auch überschüssiges Amin dienen.
Das Verfahren wird in Gegenwart von Wasserstoff durchgeführt, falls Z eine Aminotnethylgruppe und ¥ die 1 -Oxo-äthylgruppe beziehungsweise falls Z eine Formylgruppe und ¥ die 1-Aminoäthylgruppe bedeutet.
Als Katalysatoren kommen hierbei übliche Hydrierungskatalysatoren in Betracht, vorzugsweise metallische Hydrierungskatalysatoren wie Raney-Nickel, Platin, Palladium. Es können aber auch Alkaliborhydride (NaBHr) verwendet werden.
Soll gleichzeitig mit der hydrierenden Kondensation eine Benzylschutzgruppe oder eine andere hydrierend abspaltbare Schutzgruppe entfernt werden, sind vorzugsweise Palladiumkatalysatoren zu verwenden.
Häufig ist es günstig, eine Aminausgangsverbindung zu verwenden, bei der ein ¥asserstoffatom der Aminogruppe durch eine
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Benzylschutζgruppe geschützt ist (anstelle der Aminomethylgruppe oder 1-Amino-äthylgruppe bedeuten Z beziehungsweise ¥ dann zum Beispiel eine Benzylaminomethylgruppe oder eine 1-Benzylamino-äthylgruppe. In diesem Falle werden vorzugsweise Palladiumkatalysatoren verwendet (Palladiumkohle, Palladium auf Bariumsulfat, Palladium auf1 Aluminiumoxid) .
Ausgangsstoffe der Formel R1-X-C(R2)H-CH2-HaI (Hai = Halogenatom) können zum Beispiel durch übliche Addition von Halogenwasserstoff an die ungesättigte Verbindung R1-X-C(R2)=CH2 erhalten werden oder durch bekannte Umsetzung einer Verbindung R1H mit ß-Chlor-propionylchlorid in Gegenwart von Friedel-Krafts-Katalysatoren oder auch durch Acylierung von Äthylen beziehungsweise CH(Rg)=CH2 mit einer Verbindung R COCl unter Friedel-Krafts-Bedingungen und gegebenenfalls anschließender Reduktion der Ketogruppe.
Eine vorhandene Doppelbindung beziehungsweise die CO-Gruppe X kann dann gegebenenfalls in üblicher Weise reduziert werden.
Ausgangsstoffe der Formel R1-X-C(R2)H-CHO können zum Beispiel durch Umsetzung einer Grignard-Verbindung oder eines Alkaliderivats der Verbindung R1H mit einer Verbindung HaI-C(R2)H-CH(OC2H )2 analog dem in der Deutschen Patentschrift T. 212 5^2 angegebenen Verfahren erhalten werden.
Ausgangsstoffe der Formel R-X-C(R2)H-CH2-NH können zum Beispiel aus den entsprechenden Halogenverbindungen und Phthalimidkalium in einem Lösungsmittel (Toluol, Xylol) bei Siedetemperatur und anschließender Abspaltung des Phthalimidorestes durch Mineralsäure (25 /° HCl) in einem Lösungs- beziehungsweise Suspensionsmittel (Eisessig/HpO; Alkohol/HpO) zwischen 80 und 200° C erhalten werden.
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Zu dem Verfahren c);
Dieses Verfahren -wird in einem Lösungs- bzw. Suspensionsmittel bei Temperaturen zwischen 0 und 15O C durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise die für Grignardreaktionen üblichen Mittel in Betracht wie zum Beispiel niedere aliphatische Äther (Diisobutyläther), Tetrahydrofuran, aromatische Kohlenwasserstoffe (Benzol, Toluol, Xylole).
Ausgangsstoffe der Formel VI können zum Beispiel aus Verbindungen R1HaI (Hai = Chlor, Brom oder Jod) und Magnesium oder Lithium durch übliche Grignard-Reaktion erhalten werden.
Ausgangsstoffe der Formel VII können zum Beispiel durch Reaktion von Verbindungen der Formel
WCH( OH) -CH(CH3) -
,mit ungesättigten Verbindungen der Formel
A-C(R2)=CH2
mit oder ohne Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 20 und 100 C erhalten werden (A vorzugsweise -CN oder Carbalkoxy). Als Lösungsmittel kommen zum Beispiel in Betracht: Niedere Alkohole, Äther, Dioxan, Benzol. Durch Verseifung oder übliche Umsetzung mit Halogenierungsmitteln erhält man daraus solche Ausgangsstoffe, worin A die Carboxygruppe oder Halogencarbonylgruppe ist.
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Je nach, den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe der Formel I in freier Form oder in Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, beispielsweise mit Alkali oder Ionenaustauschern, wieder in die Basen übergeführt werden. Von 'den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, organische Mono-, Di- oder Tricarbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe sowie Sulfonsäuren. Beispiele hierfür sind; Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Fumar-, Hydroxymalein- oder Benztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Amino-benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder p<=Amir.o-salicylsäure. Embonsäure, Methansulfon-s Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure oder auch 8-Chlor-theophyllin.
Diejenigen Verbindungen, die asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und in der Regel als Racemate anfallen, können in an sich bekannter Weise, zum Beispiel mittels einer optisch aktiven Säure in die optisch aktiven Isomeren gespalten werden. Es ist aber auch möglich, von vornherein optisch aktive beziehungsweise auch diastereomere Ausgangsstoffe einzusetzen, wobei dann als Endprodukt eine entsprechende reine optisch aktive Form beziehungsweise diastereomere Konfiguration erhalten wird. Beispielsweise handelt es sich um Verbindungen der Norephedrin- und der Pseudonorephedrin-Konfiguration«, Es können auch diastereomere
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Racemate auftreten, da in den hergestellten Verbindungen zwei oder mehr asymmetrische Kohlenstoffatome vorhanden sind. Trennung ist auf üblichem ¥eg, zum Beispiel durch Umkristallisieren möglich.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Medikamente können eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen oder auch Mischungen derselben mit anderen pharmazeutisch wirksamen Stoffen enthalten. Zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen können die üblichen pharmazeutischen Träger und Hilfsstoffe verwendet werden. Die Arzneimittel können enteral, parenteral, oral oder perlingual angewendet werden. Beispielsweise kann die Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees, Zäpfchen, Salben, Puder, Liquida oder Aerosolen erfolgen. Als Liquida kommen zum Beispiel in Frage: Ölige oder wässrige Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbare wässrige öder ölige Lösungen oder Suspensionen.
Bei d-en folgenden Beispielen beziehen sich die Ausbeuten auf das jeweils eingesetzte Norephedrin beziehungsweise Hydroxynorephedrin.
Die entsprechenden d-Isomere bzw. das Racemat erhält man,
wenn beispielsweise anstelle der linksdrehenden Norephedrin-
Ausgangsverbindung die entsprechende rechtsdrehende Form beziehungsweise das Racemat verwendet wird.
Manchmal empfiehlt es sich zur Isolierung des Verfahrensproduktes, das meist als Hydrochlorid anfallende unmittelbare Reaktionsprodukt durch Behandeln mit beispielsweise verdünntem Ammoniak in die freie Base zu überfuhren und gegebenenfalls dieselbe in üblicher Weise erneut in ein Salz zu überführen.
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Pharmakologieehe beziehungsweise pharmazeutische Angaben
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen und Zubereitungen geeignet, Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Arzneimittel enthalten als Wirkstoff einen oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen, gegebenenfalls in Mischung mit anderen pharmakologisch beziehungsweise pharmazeutisch wirksamen Stoffen. Die Herstellung der Arzneimittel erfolgt in bekannter Weise, wobei die bekannten und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie sonstige übliche Trägerund Verdünnungsmittel verwendet werden können« Als derartige Träger- und Hilfsstoffe kommen zum Beispiel solche Stoffe in Frage, die in folgenden Literaturstellen als Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete empfohlen beziehungsweise angegeben sind: Ullmanns Encyklopädie der technischen Chemie, Band 4 (1953)» Seite 1 bis 39» Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 52 (19^3)» Seite 918 ü.ff., H.v.Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., Heft 2, 1961, Seite 72 u.ff.; Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor KG. Aulendorf i. Württ. I97I.
Beispiele hierfür sind Gelatine, natürliche Zucker wie Rohrzucker oder Milchzucker, Lecithin, Pektin, Stärke (zum Beispiel Maisstärke), Alginsäure, Tylose, Talkum, Lycopodium, Kieselsäure (zum Beispiel kolloidale), Cellulose, Cellulosederivate (zum Beispiel Celluloseäther, bei denen die Cellulose-Hydroxygruppen teilweise mit niederen gesättigten
809847/QÖiS
- 24
aliphatischen Alkoholen und/oder niederen gesättigten aliphatischen Oxyalkoholen veräthert sind, zum Beispiel Methyloxypropylcellulose), Stearate, Magnesium-und Calciumsalze von Fettsäuren mit 12 bis 22 C-Atomen, insbesondere der gesättigten (zum Beispiel Stearate), Emulgatoren,Öle und Fette, insbesondere pflanzliche (zum Beispiel Erdnussöl, Ricinusöl, Olivenöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl, Veizenkeimöl, Sonnenblumensamenöl, Kabeljau-Leberöl, Mono-, Di- und Triglyceride von gesättigten Fettsäuren c-j2H24°2 bis C18H^gO2 und deren Gemische), pharmazeutisch verträgliche ein- oder mehrwertige Alkohole und Polyglykole vie PoIyäthylenglykole sowie Derivate hiervon, Ester von aliphatischen gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren (2 bis 22 C-Atome, insbesondere 10 bis 18 C-Atome) mit einwertigen aliphatischen Alkoholen (1 bis 20 C-Atome) oder mehrwertigen Alkoholen wie Glykolen, Glycerin, Diäthylenglykol, Pentaerythrit, Sorbit, Mannit und so weiter, die gegebenenfalls auch veräthert sein können, Benzylbenzoat, Dioxolane, Glyzerinformale, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyglycoiäther mit C1-C1„-Alkoholen, Dimethylacetamid, Lactamide, Lactate, Äthylcarbonate, Silicone (insbesondere mittelviskose Dimethylpolysiloxane) Magnesiumcarbonat und ähnliche.
Zur Herstellung von Lösungen kommen beispielsweise Wasser oder physiologisch verträgliche organische Lösungsmittel in Frage, wie zum Beispiel Äthanol, 1,2-Propylenglykol, Polyglykole und deren Derivate, Dimethylsulfoxyd, Fettalkohole, Triglyceride, Partialester des Glycerins, Paraffine und ähnliche.
Bei der Herstellung der Zubereitungen können bekannte und übliche Lösungsvermittler, beziehungsweise Emulgatoren,
" 25
80984*7/0818
ORIGINAL INSPECTED
verwendet werden. Als Lösungsvermittler und Emulgatoren kommen beispielsweise in Frages Polyvinylpyrrolidon, Sorbitanfettsäureester wie Sorbitantrioleat, Lecithin, Acacia, Tragacanth, polyoxyäthyliertes Sorbitanmonooleat, polyoxyäthylierte Fette,, polyoxyäthylierte Oleotriglyceride, linolisierte Oleotriglyceride^ Polyäthylenoxyd-Kondensations- produkte von Fettalkoholenj, Alkylphenolen oder Fettsäuren, Polyoxyäthyliert bedeutet hierbei, daß die betreffenden Stoffe Polyoxyäthylenketten enthalten, deren Polymerisationsgrad im allgemeinen zwischen 2 bis kO und insbesondere zwischen 10 bis 20 liegt.
Solche polyoxyäthylierten Stoffe können beispielsweise durch Umsetzung von hydroxylgruppenhaltigen Verbindungen (beispielsweise Mono=· oder Diglyceride oder ungesättigte Verbindungen wie
zum Beispiel solchen die Ölsäurereste enthalten mit Äthylenoxyd erhalten werden (zum Beispiel 40 Mol Äthylenoxyd pro Mol G-lycerid) «,
Beispiele für Oleotriglyceride sind Olivenöl, Erdnussöl, Ricinusöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl (siehe auch Dr. H.P. Fiedler "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete 1971, Seite 1Q1 bis 1°5)e
Darüberhinaus ist der Zusatz von Konservierungsmitteln, Stabilisatoren,, Puffersubstanzen, zum Beispiel Calciumhydrogenphosphatj, kolloidales Aluminiumhydroxyd, Geschmackskorrigenzien, Antioxydantien und Komplexbildnern (zum Beispiel Äthylendiaminotetraessigsäure) und dergleichen möglich. Gegebenenfalls ist sur Stabilisierung des ¥irkstoffmoleküls mit physiologisch verträglichen Säuren oder Puffern auf einem pH-Bereich von cao 3 t>is 7 einzustellen. Im allgemeinen wird ein möglichst neutraler bis schwach saurer (bis pH 5) pH-Wert bevorzugt.
&09B47/G81Ö
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Als Antioxydantien kommen beispielsweise Natriummetabisulfit, Ascorbinsäure, Gallussäure, Gallussäure-alkylester, Butylhydroxyanisol, Nordihydroguajaretsäure, Tocopherole sowie Tocopherole + Synergisten (Stoffe die Schwermetalle durch Komplexbildung binden, beispielsweise Lecithin, Ascorbinsäure, Phosphorsäure) zur Anwendung. Der Zusatz der Synergisten steigert die antioxygene ¥irkung_der Tocopherole erheblich. Als Konservierungsmittel kommen beispielsweise Sorbinsäure, p-Hydroxybenzoesäureester (zum Beispiel Niederalkylester), Benzoesäure, Natriumbenzoat, Trichlorisobutylalkohol, Phenol, Kresol, Benzethoniumchlorid und Formalinderivate in Betracht·
Die pharmakologische und galenische Handhabung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach den üblichen Standardmethoden. Beispielsweise werden Wirkstoff(e) und Hilfs- beziehungsweise Trägerstoffe durch Rühren oder Homogenisieren (zum Beispiel mittels Kolloidmühlen, Kugelmühlen) gut vermischt, wobei im allgemeinen bei Temperaturen zwischen 20 und 80° C, vorzugsweise 20 bis 50° C gearbeitet wird.
Die Applikation der Wirkstoffe bzw, der Arzneimittel kann auf die Haut oder Schleimhaut oder in das Körperinnere erfolgen, beispielsweise oral, enteral, pulmonal, rectal, nasal, vaginal, lingual, intravenös, intraarteriell, intrakardial, intramuskulär, intraperitoneal, intracutan, subcutan.
Insbesondere ist auch der Zusatz anderer Arzneimittelwirkstoffe möglich beziehungsweise günstig.
ORIGINAL INSPECTS=1? 909847/0818 - 27
Die erfindungsgemässen Verbindungen zeigen am narkotisierten Hund eine starke und anhaltende Erweiterung der peripheren Gefässe (gemessen mit elektromagnetischem Flowmeter /bei gleichzeitiger Steigerung der Herzleistung gemessen am Herzzeitvolumen . Das Herzzeitvolumen wurde durch die Kaiteverdünnungsmethode nach H. Slama und J. Piiper, Kreislaufforschung 53. 322 (I96h) ermittelt.
Beispielsweise wird bei obengenannter Versuchsmethode bei einer Dosis von 1,5 mg^Körpergewicht Hund intraduodenal eine Zunahme der Durchblutung in der Arteria femoralis um kofi (Mittel über I80 Minuten) erhalten.
* siehe zum Beispiel A. Kolin and R.T. Kado, Proc. Natl. Akad. Sc. ijj> 1312 (1959) oder Best-Taylor, The Physiological Basis of Medical Practice, Baltimore 1966, 8th Edition, Seite' 7o2 und folgende
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§09847/0816
Diese gefässerveiternde Wirkung ist mit der Wirkung des bekannten Arzneimittels Cinnarizin -vergleichbar.
Die niedrigste, bereits hämodynamisch virksame Dosis in dem oben angegebenen Tierversuch ist beispielsweise
0,3 mg/kg oral , 0,03 mg/kg intravenös.
Als allgemeiner Dosisbereich für die gefässerveiternde Wirkung (Tierversuch vie oben) kommt beispielsweise infrage:
1-2o mg/kg oral» insbesondere 3 bis 1o mg/kg oder o, 1-5 mg/kg intravenös, insbesondere o, 3 bis 3 mg/kg.
Indikationen für die die erfindungsgemässen Verbindungen iri Betracht kommen können:
Perphere Durchblutungsstörungen, Cerebrale Durchblutungsstörungen, akute, glykosidrefraktäre Insuffizienz, diabetische Angiopathien, Ulcus cruris, funktioneile Durchblutungsstörungen, Wehenhemmung bei drohendem Abort.
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&Q9847/0818
2919485
Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten im allgemeinen zwischen 1 bis 50 mg der erfindungsgemässen aktiven
Die Verabreichung kann beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, -Pillen, Dragees, Zäpfchen, Salben, Gelees, Cremes, Puder, Stäubepulver, Aerosolen oder in flüssiger Form erfolgen.
Als flüssige Anwendungsformen kommen z.B. infrage: Ölige oder alkoholische bezw. wässrige Lösungen sowie Suspensionen und Emulsionen. Bevorzugte Anwendungsformen sind Tabletten, die zwischen 5 und 5omg oder Lösungen, die zwischen o,1 - 1o $ an aktiver Sub—-stanz enthalten.
•Die Einzeldosis der erfindungsgemässen aktiven Komponenten kann beispielsweise liegen
a) bei oralen Arzneiformen zwischen 5 und I00 mg
b) bei parente-raleii Arsneiforinen (z.B. intravenös, intramuskulär) zwischen o,5 und 2o mg
- (Die Dosen sind jeweils bezogen auf die freie Base)
Beispielsweise können 3 mal täglich 1 bis 3 Tabletten mit einem Gehalt von 1o bis 2o mg wirksamer Substanz oder z.B. bei intravenöser Injektion 1 bis 5 mal täglich eine Ampulle von 2 bis 1o ml Inhalt mit 5 bis 15 mg Substanz empfohlen werden. Bei oraler Verabreichung ist die minimale tägliche Dosis beispielsweise 1o mg} die maximale tägliche Dosis bei oraler Verabreichung soll nicht über 3oo mg liegen.
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809847/0016
Für die Behandlung von Hunden und Katzen liegt die orale Einzeldosis im allgemeinen zwischen ungefähr o,3 und 5 mg/kg Körpergewicht; die parenterale Dosis ungefähr zwischen o,1 und 1o mg/kg Körpergewicht.
Für die Behandlung von Pferden und Vieh liegt die orale Einzeldosis im allgemeinen zwischen ungefähr 0,3 und 5 mg/kg, die parenterale Einzeldosis ungefähr zwischen-o,1 und 1O mg/kg Körpergewicht.
Die akute Toxizität der erfindungsgeraässen Verbindungen an der Maus (ausgedrückt durch die LD 50 mg/ kg; Methode nach Miller und Tainter: Proc. Soc. Exper. Biol. a.Med. ^J. 09^*0 261 ) liegt beispielsweise bei oraler Applikation zwischen 25o^nd 600 mg/kg.
Die Arzneimittel können in der Humanmedizin, der Veterinärmedizin sowie in der Landwirtschaft allein oder im Gemisch mit anderen pharmakologisch aktiven Stoffen verwendet werden.
- 31
809847/0818
31 " 2319495
Beispiel 1
.^-/3-Hydroxy-3-phenyl-propyl-(2J^r-/3-( 1 -cyclohexen-1 -yl)-3-oxo-propyl/-amin
O CH,. OH t k
Il I3I /T\\
_C - CH0 - CH0 - NH - CH - CH —{' \)
7^,5 Β (0,6 Mol) i-Acetyl-i-cyclohexen, 93,8 g (0,5 Mol) ^-Norephedrinhydrochlorid und 11 g Paraformaldehyd werden in 400 ml Isopropanol suspendiert und 9 Stunden zum Sieden erhitzt. Weitere 10 g Paraformaldehyd werden innerhalb der Reaktionszeit in Portionen von 2 g zugesetzt. Das beim Abkühlen auskristallisierende Produkt wird abgenutscht und aus Äthanol/Vasser umkristallisiert. Ausbeute: 48 $. F. des Hydrochloride: 203 - 2O4° C.
Analog Beispiel 1 werden die Verbindungen
R,
V-NH- CH ( CH„ ) - CH ( OH ) J>
erhalten (Bedeutungen von V und R„ siehe Spalte 1 von Tabelle 1.
(Beispiele 2 - 1i)der Tabelle 1
809847/0816
Tabelle 1
Verfahrensprodukt
Beispiel
Schmelzpunkt des HydroChlorids
L* Ausgangsstoffe
Ausbeute
Aminkomponente (als
Hydrochlorid)
Paraformal- dehyd
Verbindung VH; etwaige Abweichungen von Beispiel 1
Λ-co-(CH2)2-
CH„
197 (isopropanol)
26
11,2 g
3,6 g
9,5 g 2-Methyl-1-acetyl-1 cyclohexen
0-
192 (isopropanol)
£-NE 63,8 g
g 1-Acetyl-1-cyclopenten
217 - 219 (Äthanol/H20
i-NE
37,5 e
7,5 e
33,7 S 1-Acetyl-1-cyclohepten
NS-CO- (CH2) 2-
2) 2
199 - 200 (Äthanol/H20)
5 S
g 1-Acetyl-1-cycloocten
CO-CH-CH,
I
/rv\
211 - 213
X-NE
^3,2 g
9 g
39 g 1-Propionyl-1-cyclohexen
NE = Norephedrin
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Verfalirensprodukt V R3 Schmelzpunkt Ausgangsstoffe Aus
beute		 Amin-
kompo-
nente
(als
Hydrochlo-
rid)		 Para
formal-
dehyd		 Verbindung VH; etwaige
Abweichungen von Beispiel 1
Bei
spiel
Wr.		 Adaraantyl-
C0-(CH2)2-		 H des Hydrochloride
C		 17 2- NE
9 s 		3 e 9 S Acetyladamantan
7 241 (Äthanol/
Methanol)
O Adamantyl-
CO-(CHg)2-		 4-
OH		 24 djL-p- OH-NE
8 s 		2 s 7 g Acetyladamantan
j C©
CO
■f-
-3
cn -
O		 8 193 - 194 (Ätha
nol/Methanol)
W
β»		 0-C0- ( CHg)2- H 19 i-NE
18 s 		4 9 g Acetylcyclopropan;
Reaktionszeit 2-3 Stunden
9 / Vco-(CH2) 2- 4-
OH		 188 15 dl-p-OH-NE
10,25 g 		1.5 6,2 g 1-Acetyl-1-cyclohexen;
Reaktionszeit 6 Stunden;
Lösungsmittel im Vakuum ent
fernen, mit NH«3 die Base her
stellen und mit isopropanolis .
scher Oxalsäurelösung das
Oxalat herstellen.
10 ^),C0-(CHg)2- H 137 - 1^0 Oxalat
(isopropanol/
Chloroform)		 15 -f-NE
52 β 		12,6 35 g Acetylcyclohexan
Reaktionszeit 2-3 Stunden
11 219 - 220
(Äthanol)
Tabelle 1 (Portsetzung)
Q roCO
O GO
Verfahrensprodukt V H Schmelzpunkt des
Hydro Chlorids
C		 Ausgangsstoffe Aus
beute		 Aminkom-
ponente
(als Hy
dro chlo-
rid)		 Para-
formal-
dehyd		 Verbindung VH; etwaige
Abweichungen von Beispiel 1
Bei
spiel
Nr.		 /—r~cl
12 0 H 204 - 205° C 5h 1-NE
13,1 g		 3 g 10 g i-Acetyl-2-chlor-
1 —cyclopenten
, 0
13 ^. 2MO flj ~* 2*2
V CH		 150 - 1510 c 21 1-NE
18,8 g		 6 g 20 g 1-Acetyl-1-cyclodo-
decen
TO CO
CO
CD cn
Beispiel 1Λ
jt-^-Hydroxy^-phenyl-propyl- (2^7- (3- cyclohexyl-3-oxopropyl)-amin
2,2 g (0,01 Mol) (2-Dimethylamino-äthyl)-üyclohexylketon.HCl (dargestellt durch Mannichreaktion von 1-Acetyl-1-cyclohexen mit Formaldehyd und Dimethylaminhydrochlorid und anschliessender Hydrierung mit Pd-C als Katalysator) und 1,5 S (0,01 Mol) -£-Norephedrin werden in 20 ml Isopropanol in der Wärme gelöst. Das beim Abkühlen auskristallisierende Produkt vird abgenutscht und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: Zk $>. F. des Hydrochlorids 219 - 221° C.
Beispiel 15
£-/3-Hydroxy-3- (^-hydroxyphenyl) -propyl- (2J_/- (3-cyclohexyl-3-oxo-propyl)-amin
C-
2,0 g (0,009 Mol) (2-Dimethylamino-äthyl)-cyclohexylketon.HCl und 1,6 g (0,009 Mol ^-p-Hydroxy-norephedrin werden in 20 ml Isopropanol in der ¥ärme gelöst. Das beim Abkühlen auskristallisierende Produkt wird abgenutscht und aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: Zk $>. F. des Hydrochlorids: 212 - 21k° C.
-
909847/0816
Beispiel 16
>?-j/3-Hydroxy-3-phenyl-propyl-(2-}y-(3-cycloliexyl-3-oxopropyl)-amin
OH
H V-CO-CH0-CH0-NH-CH-CH-C^H.. 2 2 O 5
13» 8 δ (θ, 1 Mol) Cyclohexyl-vinylketon (erhältlich, durch HCl-Abspaltung während der Destillation des Cyclohexyl-ßchloräthylketons) und 15»1 (0,1 Mol) ^-Norephedrin werden in 50 ml Isopropanol gelöst. Beim Stehen über Nacht kristallisiert die gewünschten Verbindung als freie Base aus. Die Herstellung des Hydrochloride erfolgt in der üblichen ¥eise mit xsopropanolxscher Salzsäure. F. des Hydrochlorids: 219 - 221° C.
Beispiel 17
j£-/3-Hydroxy-3-phenyl-propyl-(2^7-(3-cyclohexyl-3-oxopropyl)-amin
CH3 OH
H V-CO-CH2-CH2-NH-CH-Ch-C6H
Das aus einer Lösung von 200 g (1,36 Mol) Cyclohexancarbonsäurechlorid in 5OO ml getrocknetem 1,2-Dichloräthan durch portionsweise Zugabe von 182 g (1,36 Mol) AlCl0 bei -5° C, anschließende Hydrolyse mit 5OO ml Wasser bei Raumtemperatur und Einengen der mit Na-SOj, getrockneten organischen Phase
- 37
109847/0811
2979495
im Vakuum (analog US-Patent 2 792 ko6) erhaltene ölige Cyclohexyl-ß-chloräthyl-keton wird zu einer Lösung aus 164 g (1,09 Mol) -6-Norepehedrin in 1000 ml Dioxan gegeben. Das gewünschte Produkt kristallisiert über Nacht aus, wird abgenutscht und aus Äthanol/Wasser "lsi umkristallisiert.
Ausbeute: 6j <$> (bezogen auf Cyclohexancarbonsäurechlorid) F. des Hydrochlorids; 219 - 221° C.
Beispiel 18
-S- (3-hydroxyphenyl) -propyl-(2)-(3-cyclohexyl-3-oxo-propyl)amin
O CH„ OH
Il I 3 / η α
C-CH2CH-NH-CH-CH-// W
-OH
10 g (0,057 Mol) Cyclohexyl-ß-chloräthyl-keton, gelöst in 30 ml Acetonitril, werden bei 75° C zu einer Mischung von 18g (O,O57 Mol) ^-erythro-m-Hydroxy-norephedrin-hydrogentartrat und 23»8 ml Triäthylamin in I50 ml Acetonitril getropft. Es wird eine Stunde unter Rückfluß erhitzt, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit 50 ml heißem "Wasser versetzt. Nach dreimaligem Ausschütteln mit Methylisobutylketon wird nach dem Trocknen mit Natriumsulfat die zur Salzbildung theoretisch erforderliche Menge Oxalsäure,gelöst in 20 ml Methylisobutylketonf hinzugesetzte Das beim Abkühlen auskristallisierte Oxalat wird durch Umkristallisation aus Isopropanol gereinigto Ausbeute; 22 $
F0 des Oxalatsj 174 - 1750 C0
" 38
§09847/0816
2319495
Beispiel 19.
^-threo-/3-Hydroxy-3-phenyl-propyl-(2jT7-(3-cyclohexyl-3-oxo-propyl)-amin
O CH0 OH
Jl ' 3
C-CH0CH0-NH-CH-2 2
8,6 g (0,057 Mol) .^-^-Norephedrin und 15,8 g Kaliumcarbonat werden in 150 ml Xylol unter Rühren auf 100° C erhitzt und tropfenweise mit einer Lösung von 10 g Cyclohex3rl-ß-(chlor-äthy3)-keton in 30 ml Xylol versetzt. Nach beendigtem Zutropfen wird noch eine Stunde unter Rückfluß erhitzt und die Lösung heiß filtriert. Die beim Abkühlen auskristallisierende Base wird in Methyläthylketon gelöst und mit 10 ml 5n—isopropanolischer Salzsäure versetzt. Das erhaltene Hydrochlorid wird aus Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute: h8 ^a
F. des Hydrochlorids: I72 - 173° C.
Bsispiel20
^-/5-Hydroxy-3-phenyl-propyl-(2J_7-(3-cyclohexyl-3-oxo-propyl)-
In eine Cyclohexylmagnesiumbromid-ätherlÖsung, dargestellt aus 6,1 g (0,25 Mol) Magnesium und h8 g (0,295 Mol) Cyclohexylbromid, wird eine Lösung von 25,2 g (0,1 Mol) ^-2-Norephedrinopropionsäureäthylester in I50 ml Tetrahydrofuran bei 5-10 C zugetropft. Nach vierstündigem Erhitzen unter Rückfluß wird das Reaktionsgemisch auf Eis-Kochsalz (300 g Eis, 100 g HgO, 100 g NHUCl) gegossen und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wird mehrmals mit Äther extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und mit Sn-isopropanolischer HCl das Hydrochlorid hergestellt. Dieses wird zweimal aus Äthanol/Vasser (1:1) umkristallisiert. Ausbeute: 6 $. F. des Hydrochlorids 219 - 221° C.
909847/0816
- 39 -
Beispiel 2."L
^-/3-Hydroxy-3-phenyl-propyl-(2i)y-(3-cyclohexyl-3-oxo-propyl)-
co-ch2-ch2-nh-ch(ch3)-ch(oh)-//
25 s y^-/3-Hydroxy-3-phenyl-propyl-(2_}7Z3-(l-cyclohexen-1-yl)-3-oxo-propyl7-am:i-n · HCl werden in 250 ml Methanol/Wasser (2:1) gelöst, mit 2,5 g Pd-C (1O $ig) versetzt und bei 50° C und 5 bar bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und das Produkt aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 85 $>.
F. des Hydrochlorids 219 - 221° C.
Yeitere Beispiele für den Reduktionsschritt sind in der Tabelle 2 aufgeführt.
- 40 -
ORIGINAL INSPECTED
I θ i a 41 i © i 1 %
dO-
CO
f.
05 -σ
m α
LJ
Forme^		 rensprodukt 2-
Methyl-
cyclo-
hexyl		 R2 der X CO Schmelzpunkt
(Hydrochlorid)		 Ausbeute Menge eingesetzter
Aus gangsverb indung		 Bemerkungen
Bei- C
ütjieJT
Nr. C
C		 > Cyclo-
pentyl		 H R3 CO falls nichts
anders vermerkt		 67 # der Formel I (als Hydro
chlorid) ; es ist nur der
Rest angegeben, der eine
andere Bedeutung hat wie
in Spalte 1
22 Cyclo
hexyl		 H H CO 200° C 62 $ R1: 2-Methyl-1-cyclo
hexenyl ,'iß
t 		analog Beispiel 26
?* Cyclo
hexyl
Cyclo
hexyl		 CH3 H CO
CHOH		 19^° C 60 <jL R1: 1-Cyclopentenyl,
6,5 s 		analog Beispiel 26
24 1-
Cyclo-
hexe-
nyl		 H
H		 H CHOH 211° C 59 %
66 $ 		R1: 1-Cyclohexenyl,
1 8 g		 analog Beispiel 26
25
26		 Cyclo-
pente-
nyl		 H k-
OH
H		 CHOH 16O - 161° C
119° C (Base)		 68 % R1: 1-Cyclohexenyl,
15 S
X: CO, 10 g		 analog Beispiel 26 au
DL-p-OH-Norephedrin
*)
27 H H 212 - 213° C 51 $> X: CO, 8 g analog Beispiel 31
28 H 130 - 132° C
(Base)		 X: CO, 10 g analog Beispiel 31
*) Die Ausgangssubstanz wird in 100 ml Methanol gelöst und mit einer Lösung von 8 g Natriumborhydrid in 100 ml Methanol versetzt. Es wird 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt, mit 50 ml Aceton versetzt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach Zugabe von 100 ml Vasser wird mehrfach mit Chloroform extrahiert. Der nach Trocknung mit Natriumsulfat und anschließender Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum erhältliche Rückstand wird aus Isopropanol kristallisiert.
TABELLE 2 (Fortsetzung)
CO CO
OO
I
yerfahrensprodukt
Formel I		 Cyclo«
heptyl		 H der -X Schmelzpunkt
(Hydrochlorid)
fallls nichts
anderes vermerkt		 Ausbeute Menge eingesetzter
Ausgangsverbindung
der Formel I (als Hydro-
chlorid); es ist nur der
Rest angegeben, der eine
andere Bedeuttmg hat wie
In Spalte 1		 Bemerkungen
■Bei
spiel
■Nr.		 Cyclo-
octyl		 H CO 209 - 211° C 85 R1: 1-Cycloheptenyl
24,8 g		 Analog Beispiel 26
29
»
i 		Cyclo-
dodecyl		 H H CO 190° C 81 R1J 1-Cyclooctenyl
1 6 g		 Analog Beispiel 26
30 Cyelο-
pesrtyl		 H H CO 164° G 42 R1I 1-Cyclododecenyl
5 e 		Analog Beispiel 26
31 Cyclo
hexyl		 H H CHOH 197 - 198° c 52 X = CO 5g Analog Beispiel 31
32 Cyclo-
heptyl		 H H i CHOH 205° C 65 X = CO (l-p-OH-NE)
2,2 g		 Analog Beispiel 31
33 4-0] CHOH 219 - 220° C 63 X S= CO 10 g Analog Beispiel 31
34 H
Beispiel 35. (Darstellung der freien Base)
3 g j£-/5-Hydroxy~3-phenyl-propyl-(2j7-(3-adamantyl-3-oxopropyl)-amin-hydrochlorid werden in verdünntem Ammoniak suspendiert. Die Suspension wird mehrmals mit Chloroform ausgeschüttelt. Nach Trocknung und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 82 ^.
F. 119 - 121° C.
43 -
Beispiele für pharmazeutische
Zubereitungen
Beispiel 1 (Tablette)
Für einen Ansatz von 100 000 Tabletten werden benötigt:
Io Verbindung gemäß Beispiel 12 5»OO kg
2. Magnesiumstearat Of05 kg
3. Lactose 6,20 kg K, mikrokristalline Cellulose 6,70 kg
5. Maisstärke 1,00 kg
6. Formalin Kasein 1,00 kg 7· Hochdisperse Kieselsäure 0,05 kg
Gewicht der Tabletten-Kerne: 20,00 kg
Herstellung der Tabletten:
1· 3t5 kg mikrokristalline Cellulose werden mit 0,*l· Liter entmineralisiertem Wasser angefeuchtet.
2. Die angefeuchtete mikrokristalline Cellulose wird mit den Substanzen 2, 5t 6-und 7 in einem geeigneten Mischer 5 Minuten lang gemischt,
= Mischung 1
3· Mischung 1 sowie die Substanzen 1, 3 und die restliche mikrokiristalline Cellulose werden im Anschluß daran gesiebt (Sieb 0,8-1 mm Maschenweite) und in einem geeigneten Mischer homogen gemischt,
s Mischung 2 = Preßmasse
- 44 -
4. Die relative Feuchtigkeit der Preßmasse muß im Bereich von ^O - 45 # liegen.
5. Die Preßmasse wird anschließend auf einer Rundlaufpresse zu gewölbten Tabletten mit folgenden Merkmalen verpreßt:
Gewicht : 200 mg (Monsanto-Hartetester)
Durchmesser : 8 mm
Wolbungsradius : 8 mm
Härte : 5 - 7 kg
Zerfallzeit in
kaltem Wasser : maximal 5 Minuten
Beispiel 2 (injektionslösung)
Für einen Ansatz von 100 Liter Injektionslösung werden benötigt:
1. Verbindung gemäß Beispiel 12 0,90 kg
2. Äthanol 96 $> 10,00 kg
3. 1,2-Propylenglykol 25,00 kg
4. Wasser für Injektionszwecke
ad 100 Liter
Herstellung der Injektionslösungi
1 wird in einer Mischung aus 2, 3 und 60 Liter Wasser für Injektionszwecke unter Rühren auf dem Wasserbad in Lösung gebracht. Nach dem Abkühlen der Lösung auf 20 C wird der pH—Wert gemessen und gegebenenfalls durch Zugabe von 1 N-HCl auf 2+0,2 eingestellt. Danach wird die Lösung mit Wasser für Injektionszwecke auf ein Gesamtvolumen von 100 Liter gebracht0
= Wirkstofflösungα
- 45 -
909847/081«
Die Wirkstofflösung wird steril filtriert, in farblose Ampullengläser a 2 ml abgefüllt und danach. 20 Minuten bei 120° C sterilisiert.
1 Ampulle = 2 ml Injektionslösung enthält 18 mg Wirksubstanz.
PAT/Dr.Stm-he
8.5.79
$09847/0818

Claims (1)

  1. 2918495
    DEUTSCHE GOLD- UND SILBER-SCHEIDEANSTALT VORMALS ROESSLER Weissfrauenstrasse 9 - 6000 Frankfurt/Main
    Neue cycloaliphatische Ketoamine
    PATENTANSPRÜCHE
    1 . Verbindungen der Formel
    R1-X-CH-CH2-NH-CH(CH )-CH(OH) R2
    worin X die Gruppe )CO oder ^CH(OH)9 R2 Wasserstoff oder eine C^-Cg-Alkylgruppe und R„ Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe ist und R1 den Adamantylrest oder einen gesättigten oder einfach ungesättigten C,-C ^-Cycloalkylrest bedeutet, wobei dieser CU^C-i g-Cycloalkylrest auch durch eine C^C^-Alkylgruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann und deren Salze«
    2 -
    0 9 8
    2. Verbindungen der Formel I, worin X die Gruppe ^CQ, R2 Wasserstoff, R3 Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe in 4-, 3- oder 2-Stellung ist und R. den
    Adamantylrest darstellt und deren Salze.
    3. Verbindungen der Formel I, worin X die Gruppe >CO,
    R2 Wasserstoff, R3 Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe in 4-, 3- oder 2-Stellung ist und R. einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-jCyclooctyl-, Cyclononyl-, Cyclodecyl-, Cycloundeyl-, Cyclododecyl-, Cyclotridecyl-, Cyclotetradecyl-, Cyclopentadecyl- oder Cyclohexadecylrest bedeutet, wobei jeder dieser Reste auch durch eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Buty!gruppe oder ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom substituiert sein kann und deren Salze.
    4. Verbindungen gemäß Anspruch 3, worin sich die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe als Substituent des jeweiligen Cycloalkylrestes in der 2-Stellung (ß-Stellung zur Gruppe X) befindet.
    5. Verbindungen gemäß Anspruch 3, worin sich das Fluor-, Chlor- oder Bromatom als Substituent des jeweiligen Cycloalkylrestes in der 2-Stellung (ß-Stellung zur Gruppe X) befindet.
    6. Verbindungen der Formel I, worin X die Gruppe ^CO,
    R? Wasserstoff, R3 Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe
    in 4-, 3- oder 2-Stellung ist und R. einen Cyclopropenyl-,
    909847/0611
    Cyclobutenyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl-, Cycloheptenyl-, Cyclooctenyl-, Cyclononenyl-, Cyclodecenyl-, Cycloundecenyl-, Cyclododecenyl-, Cyclotridecenyl-, Cyclotetradecenyl-, Cyclopentadecenyl- oder Cyclohexadecenylrest bedeutet, wobei jeder dieser Reste auch durch eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Buty!gruppe oder ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom substituiert sein kann und deren Salze.
    7. Verbindungen gemäß Anspruch 6, worin die Doppelbindung des Cycloalkenylrestes von der T-Steilung (Verknüpfungsstelle mit X) ausgeht und sich die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe als Substituent des Cycloalkenylrestes in 2-Stellung (ß-Stellung zur Gruppe X) befindet.
    8. Verbindungen gemäß Anspruch 6f worin die Doppelbindung des Cycloalkenylrestes von der 2-Stellung, 3-Stellung, 4-Steilung, 5-Steilung oder 6-Stellung ausgeht.
    9. Verbindungen gemäß Anspruch 6, worin die Doppelbindung von der 1-Stellung (Verknüpfungsstelle mit X) ausgeht
    und sich das Fluro-, Chlor- oder Bromatom in der 2-Stellung (ß-Stellung zur Gruppe X) befindet.
    TO. Verbindungen der Formel I, worin X die Gruppe /CO,
    R_ Methyl oder Äthyl, R3 Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe in 4-, 3- oder 2-Stellung ist und R. den Adamantylrest darstellt und deren Salze.
    109847/061·
    31. Verbindungen der Formel I, worin X die Gruppe ^CO,
    R~ Methyl oder Äthyl,R- Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe in 4-, 3- oder 2-Stellung ist und R1 einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclononyl-, Cyclodecyl-, Cycloundeyl-, Cyclododecyl-, Cyclotridecyl-, Cyclotetradecyl-, Cyclopentadecyl- oder Cyclohexadecylrest bedeutet, wobei jeder dieser Reste auch durch eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe oder ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom substituiert sein kann und deren Salze.
    12. Verbindungen gemäß Anspruch 11,worin sich die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe als Substituent des jeweiligen Cycloalkylrestes in der 2-Stellung (ß-Stellung zur Gruppe X) befindet.
    13. Verbindungen gemäß Anspruch 11 ,worin sich das Fluor-, Chlor- oder Bromatom als Substituent des jeweiligen Cycloalkylrestes in der 2-Stellung (ß-Stellung zur Gruppe X) befindet.
    14. Verbindungen der Formel I, worin X die Gruppe )C0,
    R2 Methyl oder Äthyl, R3 Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe in 4-, 3- oder 2-Stellung ist und R1 einen Cyclopropenyl-, Cyclobutenyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl-, Cycloheptenyl-, Cyclooctenyl-, Cyclononenyl-, Cyclodecenyl-, Cycloundecenyl-, Cyclododecenyl-, Cyclotridecenyl-, Cyclotetradecenyl-, Cyclopentadecenyl- oder Cyclohexadecenylrest bedeutet, wobei jeder dieser Reste auch durch eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe oder ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom substituiert sein kann und deren Salze.
    5. Verbindungen gemäß Anspruch 1 4 , worin die Doppelbindung des Cycloalkenylrestes von der 1-Stellung (Verknüpfungsstelle mit X) ausgeht und sich die Methyl-, Äthyl-f Propyl- oder Butylgruppe als Substituent des Cycloalkenylrestes in 2-Stellung (ß-Steilung zur Gruppe X) befindet.
    16. Verbindungen gemäß Anspruch 14, worin die Doppelbindung des Cycloalkenylrestes von der 2-Stellung, 3-Stellung, 4-Stellung, 5-Stellung oder 6-Stellung ausgeht.
    17. Verbindungen gemäß Anspruch 14,worin die Doppelbindung von der 1-Stellung (Verknüpfungsstelle mit X) ausgeht und sich das Fluro-, Chlor- oder Bromatom in der 2-Stellung (ß-Stellung zur Gruppe X) befindet.
    ,18. Verbindungen der Formel I, worin X die Gruppe ^CH(OH) R2 Wasserstoff, R, Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe in 4-r 3- oder 2-Stellung ist und R. den Adamantylrest darstellt und deren Salze.
    19» Verbindungen der Formel I, worin X die Gruppe yCH(OH) R2 Wasserstoff, R3 Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe in 4-, 3- oder 2-Stellung ist und R1 einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-,Cyclooctyl-, Cyclononyl-, Cyclodecyl-, Cycloundeyl-, Cyclododecyl-, Cyclotridecyl-, Cyclotetradecyl-, Cyclopentadecyl- oder Cyclohexadecylrest bedeutet, wobei jeder dieser Reste auch durch eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe oder ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom substituiert sein kann und deren Salze.
    - 6
    20.· Verbindungen gemäß Anspruch 19 worin sich die Methyl-, Äthyl-,' Propyl- oder Butylgruppe als Substituent des jeweiligen Cycloalkylrestes in der 2-Stellung (ß-Stellung zur Gruppe X) befindet.
    21. Verbindungen gemäß Anspruch 19,worin sich das Fluor-, Chlor- oder Bromatom als Substituent des jeweiligen Cycloalkylrestes in der 2-Stellung (ß-Stellung zur Gruppe X) befindet.
    '22. Verbindungen der Formel I, worin X die Gruppe ^c 0 R_ Wasserstoff, R^ Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe
    in 4-, 3- oder 2-Stellung ist und R. einen Cyclopropenyl-, Cyclobutenyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl-, Cycloheptenyl-, Cyclooctenyl-, Cyclononenyl-, Cyclodecenyl-, Cycloundecenyl-, Cyclododecenyl-, Cyclotridecenyl-, Cyclotetradecenyl-, Cyclopentadecenyl- oder Cyclohexadecenylrest bedeutet, ■ wobei jeder dieser Reste auch durch eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe oder ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom substituiert se^in kann und deren Salze.
    23. Verbindungen gemäß Anspruch 22,worin die Doppelbindung des Cycloalkenylrestes von der 1-Stellung (Verknüpfungsstelle mit X) ausgeht und sich die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe als Substituent des Cycloalkenylrestes in 2-Stellung (ß-Stellung zur Gruppe X) befindet.
    24. Verbindungen gemäß Anspruch 22,worin die Doppelbindung des Cycloalkenylrestes von der 2-Stellung, 3-Stellung, 4-Stellung, 5-Stellung oder 6-Stellung ausgeht.
    809847/081$
    ORIGINAL INSPECTED
    - 7 - COPY
    >5. Verbindungen gemäß Anspruch 22,worin die Doppelbindung von der 1-Stellung (Verknüpfungsstelle mit X) ausgeht und sich das Fluro-, Chlor- oder Bromatom in der 2-Stellung (ß-Stellung zur Gruppe X) befindet.
    26. Verbindungen der Formel I, worin X die Gruppe ^CH(OH) R_ Methyl oder Äthyl, R3 Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe in 4-, 3- oder 2-Stellung ist und R. den Adamantylrest darstellt und deren Salze.
    . Verbindungen der Formel I, worin X die Gruppe /CH(OH)
    R2 Methyl oder Äthyl,R- Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe in 4-f 3- oder 2-Stellung ist und R einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclononyl-, Cyclodecyl-, Cycloundeyl-, Cyclododecyl-, Cyclotridecyl-, Cyclotetradecyl-, Cyclopentadecyl- oder Cyclohexadecylrest bedeutet, wobei jeder dieser Reste auch durch eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe oder ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom substituiert sein kann und deren Salze.
    28. Verbindungen gemäß Anspruch 27fworin sich die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe als Substituent des jeweiligen Cycloalkylrestes in der 2-Stellung (ß-Stellung zur Gruppe X) befindet.
    29. Verbindungen gemäß Anspruch 2lf worin sich das Fluor-, Chlor- oder Bromatom als Substituent des jeweiligen Cycloalkylrestes in der 2-Stellung (ß-Stellung zur Gruppe X) befindet.
    Ö09847/081S
    30. Verbindungen der Formel I, worin X die Gruppe pCR<{OU) Ry Methyl oder Äthyl, R, Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe in A-, 3- oder 2-Stellung ist und R. einen Cyclopropenyl-, Cyclobutenyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl-, Cycloheptenyl-, Cyclooctenyl-, Cyclononenyl-, Cyclodecenyl-, Cycloundecenyl-, Cyclododecenyl-, Cyclotridecenyl-, Cyclotetradecenyl-, Cyclopentadecenyl- oder Cyclohexadecenylrest bedeutet, wobei jeder dieser Reste auch durch eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe oder ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom substituiert sein kann und deren Salze.
    31.- Verbindungen gemäß Anspruch 30, worin die Doppelbindung des Cycloalkenylrestes von der 1 -Stellung (Verknüpf üiigsstelle mit X) ausgeht und sich die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe als Substituent des Cycloalkenylrestes in 2-Stellung (ß-Steilung zur Gruppe X) befindet.
    32. Verbindungen gemäß Anspruch 30, worin die Doppelbindung des Cycloalkenylrestes von der 2-Stellung, 3-Stellung, 4-Stellung, 5-Stellung oder 6-Stellung ausgeht.
    33. Verbindungen gemäß Anspruch 30,worin die Doppelbindung von der 1-Stellung (Verknüpfungsstelle mit X) ausgeht und sich das Fluro-, Chlor- oder Bromatoin in der 2-Stellung (ß-Stellung zur Gruppe X) befindet.
    34. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
    x-ch-ch2-nh-ch(ch3)-ch(oh)
    worin X die Gruppe )CO oder )CH(OH), R2 Wasserstoff oder eine C1-Cg-Alkylgruppe und R3 Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe ist und R1 den Adamantylrest oder einen gesättigten oder einfach ungesättigten C3-Cj ^-Cycloalkylrest bedeutet, wobei dieser C3-C1g-Cycloalkylrest
    SOSS A 7/08 Il ORIGINAL1NSPECTEd
    2919435
    auch durch eine C. -Cl-Alkylgruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man
    ein Amin der allgemeinen Formel
    h2n-ch(ch„)-ch(oh)
    worin R_ die angegebenen Bedeutungen hat mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    R1-X-C=E III
    umsetzt, wobei X, R1 und R„ die angegebenen Bedeutungen haben und E eine Methylengruppe oder ein Wasserstoffatom und die Gruppe -CH?-NR R, ist und R und R, niedrigmolekulare Alkylreste sind„ die auch zu einem Ring geschlossen sein können oder wobei E auch zwei ¥asserstoffatome bedeuten kann, wenn X die CO-Gruppe ist und in Gegenwart von Formaldehyd oder eines formaldehydliefernden Stoffes gearbeitet wird oder
    b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    R1-X-CH-Z IV
    worin R t R„ und X die angegebenen Bedeutungen haben und Z eine Halogenmethylgruppe, eine Aminomethylgruppe oder eine Formylgruppe ist mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    V-CH(OH)-
    §09847/0118 - .10
    worin. R„ die angegebenen Bedeutungen hat und W eine 1-Halogenäthylgruppe, eine 1-Amino-äthylgruppe oder eine 1-Oxo-äthylgruppe ist oder zusammen mit der Hydroxygruppe auch einen Epoxydring bildet und wobei Z und ¥ jeweils voneinander verschieden sind und in Gegenwart von Wasserstoff gearbeitet wird, falls eine Oxogruppe vorliegt, wobei im letzteren Pail in der Ausgangsverbindung V auch die sekundäre Hydroxygruppe als Oxogruppe vorliegen kann oder
    c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    R1M VI
    worin R die angegebenen Bedeutungen hat und M Lithium, -MgCl, -MgBr oder -MgJ bedeutet mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    A- CH- CH2 -NH- CH (CH3)- CH (OH )-(' "^) VII
    R2
    worin R_ und R„ die angegebenen Bedeutungen haben und A eine Carboxygruppe, eine C1-C_-Carbalkoxygruppe, eine Halogencarbonylgruppe oder eine Cyangruppe ist, umsetzt
    und in gemäß den angegebenen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin R eine Doppelbindung enthält und/oder X die ,CO-Gruppe bedeutet, gegebenenfalls diese Doppelbindung und/oder diese )CO-Gruppe reduziert.
    - 11 S098A7/0S1S
    . Verfahren nach Anspruch 34,dadurch gekennzeichnet, daß man die erhaltenen Verbindungen in die Salze überführt.
    36. Verfahren nach Anspruch 34rdadurch gekennzeichnet, daß die Ausgangsverbindungen Schutzgruppen enthalten und diese Schutzgruppen während oder nach der Verfahrensreaktion abgespalten werden.
    37. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung nach einem oder mehreren der obengenannten Ansprüche zusammen mit einem üblichen pharmakologischen
    Träger und/oder einem Verdünnungsmittel enthält.
    3§ Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche mit gebräuchlichen pharmazeutischen Trägerstoffen beziehungsweise Verdünnungsmitteln zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet wird«
    39. Verwendung von Verbindungen gemäß einem oder mehreren der
    obengenannten Ansprüche zur Herstellung von Arzneimitteln.
    900847/061*
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