DE1493585A1

DE1493585A1 - Verfahren zur Herstellung neuer Aminoketone mit kondensiertem Ringsystem

Info

Publication number: DE1493585A1
Application number: DE19631493585
Authority: DE
Inventors: Klaus Dr Posselt; Kurt Dr Thiele
Original assignee: Degussa GmbH
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 1963-12-21
Filing date: 1963-12-21
Publication date: 1971-10-14

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Aminoketone mit kondensiertem Ringsystem (Zusatz zu den Patenten....(Anm. D 38 551 IVb/12qu, D 38 8C8 IVb/12qu, D 39 477 IVb/12qu, D 40 704 Ivb/i2qu, D 40 705 IVb/12qu und D 42 899 IVb/12qu)) In den Patenten....(Anm. D 38 551 IVb/12qu, D 38 868 IVb/12qu, D 39 477 IVb/12qu, D 40 704 IVb/l2qu, D 40 705 IVb/12qu und D 42 899 IVb/12qu) sind Yerbindungen der allgemeinen Formel beschrieben. In dieser Formel sind R', R2 und R3 gleich oder verschieden und bedeuten Wassoratoff, Hydroxylgruppen, Methoxygruppen, Nitrogruppen oder Chlor.
Bei der weiteren Entwicklung dieser Errlndungon wurde gefunden, dass besonders wirksam solche Verbindungen sind, boi denen R@ R@ don Rest - 0 - Alk - OH II bedeutet. Alk ist hierbei oine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 6 C-Atomen. R10 und R11 sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff oder niedere Alkylreste, die miteinander oder mit der Gruppe Alk zu einem 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring geschlossen sein können. Dieser Ring kann gegebenenfalls Rin woiteres Heteroatom, vorzugsweise Sauerstoff, Schwefel oder die -MH-Gruppe enthaltene Dor Ring kann auch durch eine Alkyl-, Acyl-, Bonzyl-, Oxyalkyl-, Alkoxyalkyl, Acyloxyalkyl-, Carbonsäureester- oder Carbonsäureamidgruppe substituiert sein.
In dieser Formel bedeutet Y einen Phenylrest oder oinen kondensierten mehrkernigen aromatischen Rest, von dem einer oder mehrere Kerne auch gesättigt sein können, z.B. den Naphthyl-, Tetrahydronaphthyl-, Fluoren-, Anthracen-, Phenanthren-, Chlornaphthyl- oder Methoxynaphthylrest.
R2 und R3 sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff, Hydroxylgruppen, Methoxygruppen, Nitrogruppen oder Chlor. R bedeutet Wasserstoff oder einen Methyl- oder Äthylrest. R5 ist Wasserstoff oder oin Methylrest. R6 bedeutet Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe. R7 und R8 sizid gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff, Methylgruppen, Methoxygruppen, Nitrogruppen oder Chlor. R9 ist Wasserstoff oder ein Mothylroat, X bedeutet =0 oder OH.
-H Die neuen Verbindungen zeichnen sic durch günstige, therapeutisch vorwertbare Wirkungen auf herz und Kreislauf aus Man kann eine Verbindung der allgemeinen Formel mit einer Verbindung dor allgemeinen Formel zusammen mit Formaldehyd odor Formaldehyd liefernden Stoffen umsotmen. E@n arbeitot hiarboi vorzugsweise bei erhöhter iwiperatur in Gegenwart eine Lösungsmittels.
Man Eann auch so vorgehen, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel @obei llal cin Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, bede@tet, wit einer Verbindung dor allgemeinen Formel umsetzt. Hierbei arbeitot man vorzugsweise bei erhöhter Temperatur in einem Lösungsmittel in Gegenwart einoe basisch reagierenden Stoffes, z.B. Alkalialkoholat, Natriumamid, Kaliumearbonat, eines tertiären Amins oder dergleichen.
Ein weiterer Weg besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel umsetzt. In dieser Formel bedeutet Hal ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom. Me ist ein Lithium, Natrium-oder Kaliumatora. Anstelle dor Verbindung kann man aucil dic entsprechende Grignard Verbindung anwenden, d. h anstelle von Me steht dann die Gruppe Mgäal.
Ein anderur Weg zur Herstellung der neuen Verbindungen besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel mit einer Verbindung der allgemeinen Formol kondensiert, wobei in Gegenwart von Wasser die entsprechenden Aminoketone entstchen.
Man kann auch so vorgehen, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formol mit einer Verbindung der allgemeinen Formel reduzierond kondensiert.
Schliesslich kann man auch so verfahren, dass man eine Verbindung der allgemeinen' Formel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel hydriert, z.B. auf katalytischem Wege mit Hilfe eines Raney-Katalyaator.
Die so erhaltenen Basen können gegebenenfalls in ihre Salse oder quartären Ammoniumverbindungen tibergefUhrt werden.
Die erhaltenen Verbindungen, die optisch aktive Kohlenstoffatome enthalton und in der Regel als Razemate anfallen, können mit einer optisch aktiven Säure umgesetzt und dann durch fraktioniertes Ausfällen oder Auskristallisieren in die optisch aktiven Isomere getrennt werden.
In vielen Fällen kann man auch so vorgehen, dass man optisch aktive Ausgangsstoffo verwendet.
Beispiel 1: L-N- [3 [3-Phenyl-3-oxy-propyl-(2)]-ß Ümino-3-(2-ory-äthoxy) propiophenon .HCl 15,1 g L-Norephedrin werden in 100 ml Isopropanol gelost und mit 18 ml isopropanolischer HCl-Lösung bis zur schwach sauren Reaktion versetzt, Dann gibt man 3,6 e Paraformaldehyd und 18 g 3-(2-Oxy-äthoxy)-propiophenon zu und kocht 5 Stunden lang am Rückfluss. Beim Abkühlen fällt das Endprodukt als weisse Kristalle aus. Schmelzpunkt nach Umkristallisieren aus Isopropanol 139 bis 142° C.
Beispiel 2: L-[3-(2,3-Dihydroxy-propoxy)-phenyl]-{2-[3-phenyl-3-hydroxypropyl-(2)-amino]-äthyl}-keton.HCl Wenn man als Ausgangsstof 3-(2,3-Dihydroxy-propoxy)-propioplienon einsetzt und wie im Beispiel 1 beschrieben vorgeht, ontsteht diese Verbindung Schmelzpunkt nach Umkristallisieren aus Äthanol 150 bis 153° C.
Beispiel 3: L-N-[3-Phenyl-3-oxy-propyl-(2)]-ß-amino-3-(2-dimethylaminoäthoxy)-propiophenon.2HCl In diesem Falle ist der Ausgangsstoff 3-(2-Dimethylamino äthoxy)-propiophenon. Der Schmelzpunkt dieser Verbindung liegt zwischen 186 und 188§ C (umkristallisiert aus Methanol).
Beispiel 4: L-3-(2-Diallylamino-äthoxy)-phenyl-{2-[3-phenyl-3-hydroxy propyl-(2)-amino]-äthyl}-keton.2HCl Als Ausgengsstoff wird 3-(2-Diallylaminoäthoxy)-acetophenon eingesetzt. Der Schmelzpunkt ist nach Umkristallisieren aus Äthanol 183 C.
Beispiel 5: L-N-[3-Phenyl-3-oxy-propyl-(2)]-ß-amino-3-(3-dimethylaminopropoxy)-propiophenon.2HCl Aus 3-(3-Dimethylamino-propoxy)-propiophenon wird diese Verbindung erhalten. Heratellung wie im Beispiel 1 beschrieben.
Aus methanol umkristallisiert, schmilzt die Verbindung bei 202 bis 204° C.
Beispiel 6: L-N-[3-Phenyl-3-oxy-propyl-(2)]-ß ß-amino-3-( 1 -dimethyl-aminoisopropoxy)-propiophenon.2HCl Als Ausgangsstoff wird 3-(1-Dimethylamino-isopropoxy)-propiophenon verwendet und wie im Beispiel 1 beschrieben gearbeitet, Aue Äthanol umkristallisiert, schmilzt die Verbindung zwischen 162 und 164° C.
Auf analoge Weise wurden noch die folgenden Verbindungen synthetisiert: L-N-[3-Phenyl-3-oxy-propyl-(2)]-ß-amino-2-(3-diäthyl-aminopropoxy)-propiophenon.2HCl Schmelapunkt 194 bis 196* C (Alkohol) L-N-[3-Phenyl-3-oxy-propyl-(2)]-ß-amino-3-(3-piperidino propoxy)-propiophenon.2HCl Schmelzpunkt 211 bis 213° C (Methanol) L-N-[3-Phenyl-3-oxy-propyl-(2)]-ß-amino-3-(2-morpholinoäthoxy)-propiophenon.2HCl Schmolzpunkt 194 bis 196° C (Äthanol) L-N- 3-Phenyl-3-oxy-propyl-( 2) --amino-3-msthozy-5-(3-dimethylamino-propoxy)-propiophenon.2HCl Schmelzpunkt 183 bis 185° C (Äthanol) L-N-[3-Phenyl-3-oxy-propyl-(2)]-ß-amino-3-methoxy-4-(2-dimethylamino-äthoxy)-propiophenon.2HCl Schmelzpunkt 200 bis 202° C (Methanol)

Claims

P a t e n t a n s p r u c h : Vorfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der allgemeinen Formel nach den Patenten....(Anm. D 38 551 IVb/12qu, D 38 868 IVb/12qu, D 39 477 IVb/l2qu, D 40 704 IVb/l2qu, D 40 705 IVb/l2qu und D 42 899 IVb/12qu), dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, bei welchen R' der Rest ist, wobei Alk eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet, R10 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, die mitoinander oder ait der Gruppe Alk zu einem 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring geschlossen sein können, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält und/oder durch eine Alkyl-, Aoyl-, Benzyl-, Oxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Carbonsäureester-oder Carbonsäureamidgruppe substituiert ist.