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Neue chemotherapeutisch wirksame tricyclische Aminoketone und Verfahren
zu deren Herstellung Die vorliegende Erfindung betrifft eine kruppe von neuen tricyclisohen
Aminoketonen, die wertvolle pharmakologische Eigneschaften aufweisen, und ferner
Verfahren zur Herstellung derselben, diese Verbindungen enthaltende Präparate und
mit denselben durchzuführende Behandlungsmethoden.
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Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erf indung entsprechen der
allgemeinen Formel
in der X eine -CH2-CH2-, -CH-CH- oder
Gruppe oder ein -S-Atom bedeutet,
Y eine
oder
Gruppe darstellt (wobei die aromatischen Ringe an dasselbe Kohhenstofratom gebunden
sind), n eine Zahl im Wert von 1, 2 oder 3 ist (wobei n vorzugsweise gleich 1 ist),
R1 für ein $Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom steht, R2 eine Alkylgruppe mit nicht
mehr als 4 Kohlenstoffatomen bedeutet (vorzugsweise Methyl ist) und R3 fUr eine
Phenyl-, Thienyl-, Furyl- oder Pyrryl-Gruppe steht, die gegebenenfalls durch nicht
mehr als drei gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert ist, die aus
Fluor- oder Cl-Atomen oder O}i- oder CF3-Gruppen oder einer Alkyl- oder Alkoxygruppe
mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen bestehen können, oder eine Phenylgruppe darstellt,
die in den 3,4-Stellungen durch eine Alkylidendioxy-Gruppe (mit nicht mehr als 6
Kohlenstoffatomen), eine Cycloalkyidendioxy-Gruppe (mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen)
oder eine Äthylendioxygruppe substituiert ist, und hierzu gehdren auch die pharmakologisch
vertrUglichten Säure-Additionssalze dieser Verbindungen.
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Die fUr die hier vorkonunenden Symbole gegebenen Definitionen sind
bei den an anderer Stelle der Erfindungsbeschreibung benutzten Symbolen die gleichen.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen ein interesantes pharmakologisches
Wirkungsspektrum auf, wie an dXr hohen Aktivität bei den folgenden Testen su erkennen
ist:
Test Bezugsliteratur Antagonismus der R. Domenjoz, W.Theobald,
Reserpin-Ptosis Arch. int. Pharmacodyn.
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120, 450 (1959) Antagonismus der B.M. Askew, Reserpin-Hypothermie
Life Sciences 2. 725 (1963) Potenzierung des 3,4- J.H. Everett, Dihydroxyphenylalanins
Proceedings of the 1st (DOPA) int.symp. on antidepressive drugs.
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Exc. Med. Found, Mailand 196( Antagonismus des C. Morpurgo, 1-[4-(1-Pyrrolidinyl)-
Life Sciences 6, 721 2-butinyl]-2-pyrroli- (1967) dinon- (= Oxotremorin)-Tremors
und bzw. oder -Hypothermie Diese pharmakologische Wirkungsübersicht läßt erkennen,
daß die Verbindungen eine Wirkung auf das Zentralnervensystem ausüben und daher
zur Behandlung von Störungen dieses Systems verwendet werden knnen. Die Wirkungsübersicht
veranschaulicht insbesondere die Brauchbarkeit dieser Verbindungen zur Behandlung
von psychischen depressiven Störungen und pathologischen Zuständen, die auf eine
Behandlung mit Antiparkinson-Präparaten ansprechen.
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Wenn auch die oben angegebene Formel Verbindungen umrasst, die durch
ein verhältnismäßig breites Spektrum von pharmakologischen Eigenschaften ausgezeichnet
sind, die ihrerseits von der Stellung und der Art der einzelnen Substituenten abhängig
sind, so ist doch eine gemeinsame Eigenschaft all dieser Verbindungen, daß sie auf
das Zentralnervensystem
einwirken und eine bemerkenswert niedrige
Toxizität aufweisen.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen, wie sie durch die allgemeine Formel
(I) veranschaulicht werden, können auf verschiedenen Wegen hergestellt werden.
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Ein Herstellungsweg besteht in der Behandlung einer Carbonylverbindung
der allgemeinen Formel
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R4 MgCl, MgBr oder Li bedeutet und R5 eine in geeigneter Weise geschützte
Carbonylgruppe, bei.
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spielsweise in Form eines Aaetals oder eines mono-oder di-funktionellen
Alkohol, darstellt. Die Umsetzung wird in einem inerten Lösungsmittel, s.B.
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einem Xther oder einem Kohlenswasserstoff, in einer inerten Atmosphäre,
die aus Stickstoff oder Wasserstoff bestehen kann, bei einer Temperatur zwischen
-200C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt.
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Das so erhaltene Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (IV)
wird dann in an sich Ublioher Weise dehydratisiert, 2.B. durch Behandeln mit Salzsäure,
Schwefelsäure, Essigsäureanhydrid und dergleichen, und die Schutzgruppe wird entfernt,
so daß die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhalten wird.
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Das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (IV) kann auch dadurch
erhalten werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der R6 ein Alkalimetall, vorzugsweise Natrium, bedeutet, mit einem reaktionsfätiigen
Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel
in einem Lösungsmittelmedium, wie einem Ä Ether oder Kohlenwasserstoff
oder flüssigem Ammoniak, bei einer Temperatur zwischen -40°C und dem Siedepunkt
des Reaktionsgemisches umsetzt. Das so entstandene Zwischenprodukt der allgemeinen
Formel (IV) wird dann in der oben angegebenen Weise weiterverarbeitet.
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Der umsetzungsfähige Ester kann ein Ester einer Halogenwasserstoffsäure
oder ein Ester einer aromatischen oder aliphatischen Sulfonsäure sein.
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Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen
Formel (I) besteht in der Behandlung eines umsetzungsfähigen Esters eines Alkohols
der allgemeinen Formel
mit einem Amin der allgemeinen Formel
Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittelmedium bei einer Temperatur
zwischen 0°C und dz Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt, und zwar in
Anwesenheit oder Abwesenheit eines säurebindenden Mittels, wie eines Alkalihydroxyds,
-amids, -carbonats oder -hydrogencarbonats. Anstelle eines
säurebindenden
Mittela kann bei dem Verfahren auch ein Überschuß an der Aminkomponente verwendet
werden.
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In ein weiteren Verfahren nur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen
Formel (1) wird ein sekundäres Amin der alle-inen Formel
mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel HO(CH2)nCOR³
(X) behandelt.
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Die Chlorwasserstoff- und Bromwasserstoffsäureester des Alkohols der
Formel (X) sind besonders gut geeignet. Die Umsetzung wird in Gegenwart eines säurebindenden
Mittels, wie eines Hydroxyds, Carbonats oder Hydrogencarbonyts eines Alkali- oder
Erdalkalimetalls, oder eines tertiären Amins oder in Gegenwart eines Überschusses
an dem sekundären Amin der Formel (IX) durchgeführt. Die Umsetzung kann in einem
Lösungsmittel oder in mehreren verschiedenen Lösungsmitteln, wie Kohlenwasserstoffem,
Äthern, Estern, Ketonen, oder in Gemischen derselben mit Wasser bei einer Temperatur
zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt werden.
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Eine in der oben beschriebenen Weise erhaltene Verbindung der allgemeinen
Formel (I) kann in eine andere Verbindung der gleichen allgemeinen Formel umgewandelt
werden. So kann in Verbindungen, in denen eines der Symbole X und Y oder beide Symbole
X und Y die Äthylengruppe darstellen, die letztgenannte Aruppe zu der entsprechenden
gesättigten Kruppe hydriert werden, so daß Jede Gruppe der umfassten Verbindungen
mit dem in Rede stehenden Verfahren vereinbar ist und erforderlichenfalls geschützt
ist.
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Es sind verschiedene stereoisomere Formen der Verbindungen der allgemeinen
Formel (I) möglich, sofern eine andere Gruppe als ein Wasserstoffatom ist.
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Es kennen Gemische stereoisomerer Formen als solche verwendet oder
gewünschtenfalls nach üblichen Methoden getrennt werden. In der Regel zeigen die
trans-Formen der Verbindungen der Formel I, in der Y einen unter sättigten Rest
bedeutet, eine stärkere pharmakologische Wirksamkeit als die cis-Formen. Reine Stereoisomere
können auch erhalten werden, wenn an reine Stereoisomere als Ausgangsmaterialien
verwendet.
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vorausgesetzt, daß das asymmetrische element (ein Kohlenstoffatom
oder eine ätbylenische Bindung) durch den Prozess nicht beeinflusst wird.
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Pur therapeutische Zwecke kennen die Basen der allgemeinen Formel
(I) als solche verwendet werden oder in Form der Säure-Additionssalze, die Anionen
enthilten, welche pharmakologisch verträglich sind, z.B.
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als Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Nitrate, Sulfate, Hydrogenoxalate,
Oxalate, Succinate, Tartrate, Methansulfonate und Äthansulfonate, so daß die viorteilhaften
physiologischen Eigenschaften nicht durch Mebenwirkungen,
die den
Anionen zugeschrieben werden müssten, aufgehoben werden. Für gewisse Zwecke können
sie in Form von quaternären Ammoniumsalzen verwendet werden, die durch Umsetzung
mit organischen Halogeniden oder anderen reaktionsfähigen organischen Estern (z.B.
einem niedermolekularen AlKyl- oder Benzylchlorids -bromid, -Jodid oder einem Alkyl-
oder Arylsulfonat) erhalten werden.
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Die beschriebenen Verbindungen kennen in an sich Ublicher Weise verabfolgt
werden, beispielsweise oral in Form von Tabletten oder Kapseln oder parenteral in
Form von Lösungen oder Suspensionen in pharmakologisch verträglichen Trägern.
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Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen,
deren Umfang Jedoch in keiner Weise einschränken.
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Beispiel 1 19 Teile 2-Methylaminomethyl-2-phenyl-1,3-dioxolan werden
in 200 Teilen trockenem Toluol gelöst, und es werden 5 Teile Natriumamid und danach
31,5 Teile 1-Brom-3-chlorpropan zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden
in einer Stickstoffatmosphäre zum rückfließenden Sieden erhitzt. Nach AbkUhlen auf
Zimertemperatur wird das überschüssige Natriumamid durch Zusatz von Ethanol zersetzt,
und das Reaktionsgemisch wird dann in Eiswasser gegossen. Die organlsche Phase wird
abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne
eingedampft. Das rohe 2- 9 -(3-Chlorpropyl)-N-methy aminomethyl-2-phenyl-1,3-dioxolan
wird durch Umkristallisieren
seines Hydrogenoxalats aus Butanon
gereinigt (Schmezpunkt 138°C).
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27 Teile 2-[N-(3-Chlorpropyl)-N-methyl]-aminomethyl-2-phenyl-1,3-dioxolan
werden in 200 Teilen trockenem Tetrahydrofuran gelöst, und es werden 2,3 Teile Magnesiumspäne
in kleinen Portionen zugegeben. Du Gemisch wird gerührt und unter Rückfluß erhitzt,
bis die Bildung des Magnesiumkomplexes beendet ist, Danach wird eine Lösung von
18,7 Teilen 10,11-Dihydro-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten-5-on in 100 Teilen trockenem
Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben.
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Nachdem das Gemisch 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt worden war, wird
das Rühren über Nacht bei Zimertemperatur fortgesetzt. Der Magnesiumkomplex wird
dann durch Zugabe von gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung hydrolysiert. Das
Gemisch wird danach mit Ather extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen und
danach mit Chlorwasserstoff gesättigt. Dann wird Salzsäure zugegeben und das Gemisch
eine Stunde auf dem Dampibad behandelt. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wird danach
in Eiswasser gegossen und aut ein pH von 3,5 neutralisiert und dann mit Xther exextrahiert,
Die ätherische Phase wird mit Wasser gewaschen und getrocknet, wonach eine Lösung
von Oxalsäure in Butanon zugegeben wird.
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Das Hydrogenoxalat des 5-(N-Phenacyl-N-methyl-3-aminopropyliden)-10,11-dihydro-5H-dibenzo(a,d)cycloheptens
fällt aus und wird abfiltriert; sein Schmelzpunkt liegt bei 16'7,50C.
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Beispiel 2 Zu 150 Teilen flüssigem Ammoniak werden 20,8 Teile 10,11-Dihydro-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten-5-on,
die in 50 Teilen Toluol gelost sind, zugegeben. Wihrend das reaktionsgemisch gerührt
und undter Rückfluß erhitzt wird, werden X,6 Teile Natrium in kleinen Portionen
zugegeben (30 Minuten). Dann wird eine Lösung von 27 Teilen 2-[N-(3-Chlorpropyl)-N-methyl]-aminomethyl-2-phenyl-1,3-dioxolan
in 50 Teilen Toluol innerhalb 30 Minuten tropfenweise zugesetzt. Man läßt das Ammoniak
aus dem Reaktionsgemisch abdampfen. Danach wird Wasser zum Rückstand gegeben und
die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum zur Trockne
eingedampft.
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Der erhaltene Rückstand enthält das gleiche Zwischenprodukt wie in
Beispiel 1, und dieses wird in derselben Weise weiterbehandelt, eo daß letztlich
das 5-[N-Phenacyl-N-methyl-3-aminopropyliden]-10,11-dihydro-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten
als Hydrogenoxalat erhalten wird; sein Schmelzpunkt liegt bei 167°C.
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Beispiel 3 2,5 Teile 2-Methylaminomethyl-2-(4-methoxyphenyl)-1,3-dioxolan
werden in 25 Teilen Acetonitril gelost, und es werden 5 Teile 5-(3-Brompropyl)-10,11-dihydro-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten
zugegeben. Das Reationsagemisch wird 8 Studen unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen
auf Zimmertemperatur werden 1,35 Teile Chlorwasserstoff in 10 Teilen Wasser zugegeben.
Die Lösung wird 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann in eine
Lösung von 10 Teilen Kaliumcarbonat in Wasser gegossen. Das anfallende Gemisch wird
mit
Xther extrahiert. Der Ätherextrakt wird im Vakuum zur Trockne
eingedampft. Der RUokstand wird in Butanon gelöst und eine Lösung von Oxalsäure
in Butan zugegeben.
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Beim Abkühlen scheiden sich Kristalle des Hydrogenoxalate des 5-[N-(4-Methoxy-phenacyl)-N-methyl-3-aminopropyl]-5H-dibenzo(a,d)cycloheptens
aus, und sie werden abfiltriert. Der Schmelzpunkt liegt bei 187,5 bis 188,5°C.
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Beispiel 4 26,7 Teile 9-(3-Methyl-aminopropyliden)-thioxanthen und
25,2 Teile #-Brom-4-methoxyacetophenon werden in 300 Teilen Benzol gelöst, und es
wird Öine Lösung von 13,6 Teilen Natriumhydrogencarbonat in 150 Teilen Wasser zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wird dann 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerUhrt. Die wißrige
Phase wird abgetrennt und verworfen. Die organische Phase wird mit einer wäßrigen
Lösung von Salzsäure extrahiert, bis ein pH von 3,2 erhalten wird. Die organische
Phase wird dann Uber wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und in eine LtSsung der
Uquimolaren Menge Oxalsäure in Butanon gegossen.
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Die so erhaltenen Kristalle des Hydrogenoxalats des 9-[-N-(4-Methoxyphenacyl)-N-methyl-3-aminopropyliden]-thloxanthens
weisen einen Schmelzpunkt von 194 bis 1950C auf.
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In der gleichen Weise wie in dem obenstehenden Beispiel werden die
folgenden Verbindungen hergestellt:
5-(N-Phenacyl-N-methyl-3-aminopropyliden)-10,11-dihydro-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten-hydrogenoxalat,
Schmelzpunkt 157,5°C.
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5-[N-(4-Methoxyphenacyl)-N-methyl-3-aminopropyliden] 10,11-dihydro-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten-hydrogenoxalat,
Schmelzpunkt 157,5°C.
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5-[N-(4-Chlorphenacyl)-N-methyl-3-aminopropyliden] 10,11-dihydro-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten-hydrogenoxalat,
Schmelzpunkt 150 bis 15300.
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5-[N-4(-n-Butoxyphenacyl)-N-methyl-3-aminopropyliden]-10,11-dihydro-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten-hydrogenoxalat,
Schmelzpunkt 163,5 bis 164,500.
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5-[N-(4-Isopropxyphenacyl)-N-methyl-3-aminopropyliden]-10,11-dihydro-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten-hydrogenoxalat,
Schmelzpunkt 158 bis 158,500.
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5-[N-(4-Äthoxyphenacyl)-N-methyl-3-aminopropyliden]-10,11-dihydro-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten-hydrogenoxalat,
Schmelzpunkt 167,5°C.
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5-[N-(3,4-Äthylendioxyphenacyl)-N-methyl-3-aminopropyliden]-10,11-dihydro-5H-dibenzo(a,d)cycloheptenhydrogenoxalat,
Schmelzpunkt 188,5°C (Zersetzung).
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5-[N-(4-Chlor-2-thenoylmethyl)-N-methyl-3-aminopropyliden]-10,11-dihydro-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten-hydrogenoxalat,
Schmelzpunkt 165,5 bis 166,500.
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5-[N-(3,4-Cyclohexylidendioxyphenacyl)-N-methyl-3-aminopropyliden]-10,11-dihydro-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten-hydrogenoxalat,
Schmelzpunkt 177bis 178°C.
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5-[N-(2-Thenoylmethyl)-N-methyl-3-aminopropyldin]-10,11-dihydro-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten-hydrogenoxalat,
Schmelzpunkt 178 bis 1790C.
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5-[N-(4-Chlorpenacyl)-N-methyl-3-aminopropyl]-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten-hydrogenoxalat,
Schmelzpunkt i84,50C (Zersetzung).
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5-[-N-(4-Methoxyphenacyl)-N-methyl-3-aminopropyl]-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten-hydrogenoxalat,
Schmelzpunkt 18t,5 bis 188,50C.
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9-[N-(4-Methoxyphenacyl)-N-methyl-3-aminopropyliden]-9,10-dihydro-10,10-dimethylanthraceb-hydrochlorid,
Schmelzpunkt 170 bis 1?t°C.
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9-[N-(4-Methoxyphenacyl)-N-methyl-3-aminopropyliden]-9,10-dihydro-10,10-dimethylanthracen-hydrogenoxalat,
Schmelzpunkt 1 5 bis 1770C.
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9-[N-(4-Chlorphenacyl)-N-methyl-3-aminopropyliden]-thioxanthen-hydrochlorid,
Schmelzpunkt 171 bis 172°C.
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9-[N-(4-Methoxyphencyl)-N-methyl-3-aminopropyliden]-thioxanthen-hyrdrogenoxalat,
Schmelzpunkt 194 bis 195°C.
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5-[N-(4-Chlorphenacyl)-N-methyl-3-aminopropyliden]-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten-hydrogenoxalat,
Schmelzpunkt 176 bis 1780C (Zersetzung).
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5-[N-(4-Methoxyphenacyl)-N-methyl-3-aminopropyliden]-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten-hydrogenoxalat,
Schmelpunkt 193 bis 1940C (Zersetzung).
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5[N-(4-Chlorphenacyl)-N-methyl-3-aminopropyl]-10,11-dihydro-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten-hydrogenoxalat,
Schmelzpunkt 180,5 bis 181,5°C.
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5-[N-(4-Methoxyphenacyl)-N-methyl-3-aminopropyl]-10,11-dihydro-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten-hydrogenoxalat,
Schmelzpunkt 165 bis 166°C.
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Beispiel 5 5,0 Teile 5-(-N-methyl-3-aminopropyliden)-10,11-dihydro-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten
werden in 48 Teilen Toluol gelöst. 4,18 Teilen 4-Chlorbutyrophenon und O,1 Teil
Jodkalium werden dann zugegeben. Das Reationsgemisch wird 18 Stunden unter Rtickfluß
erhitzt und nach dem Abkühlen mit Wasser extrahiert. Der Extrakt wird verworten.
Die Toluollösung wird dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 50 Teilen
Aceton gelöst, und es werden 17 Teile Acetanhydrid zugesetzt. Ihn läßt das Reaktionsgemisch
24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen und gießt es dann in Eiswasser. Nun wird
Kaliumcarbonat bis zum pH 9 zugegeben, und das Gemisch wird mit Äther extrahiert.
Der Ätherextrakt wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol gelöst,
und es wird eine Lösung von Oxalsäure in Butanon zugesetzt. Nach dem Abkühlen scheiden
sich Kristalle des 5-[N-(3-Benzoylpropyl)-N-methyl-3-aminoproplyiden]-10,11-dihydro-5H-dibenzo(a,d)cycloheptenhydrogenoxalate
aus und werden abfiltriert. Der Schmelzpunkt liegt bei 161 bis 163°C.
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In der gleichen Weise wie in dem obenstehenden Beispiel werden die
folgenden Verbindungen hergestellt; trans-2-Chlor-9-(N-phenacyl-methyl-3-aminopropyliden)-thioxanthen
trans-2-Fluor-9-{N-[2-(4-fluorbenzoyl)-äthyl]-N-methyl-3-aminopropyliden}-thioxanthen.
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5-{N-[-3-(4-Fluorobenzyol)-propyl]-N-methyl-3-aminopropyl}-5H-dibenzo(a,d)cycylohepten.
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5-(N-Phenacyl-N-n-propyl-3-aminopropylidne)-10,11-dihydro-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten.
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Beispiel 6 Ansatz für 10 00 Tabletten von je 50 mg 5-[N-(4-Methoxyphenacyl)-N-methyl-3-aminopropyl]-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten-hydroclorid
500 g Milchzucker 1600 g Stärke 560 g Polyvinylpyrrolidon 25 g Magnesiumstearat
15 g Talkum 150 8 Wasser q.r.
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Das 5-[N-(4-Methoxyphenacyl)-N-methyl-3-aminopropyl]-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten-hydrochlorid,
der Milchzucker und die Stärke werden miteinander vermischt und gesiebt. Das Polyvinylpyrrolidon
wird in einer geeigneten Menge Wasser gelöst und zu dem erwähnten Gemisch zugegeben,
welches danach granuliert wird.
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Das so erhaltene Granulat wird dann getrocknet und
mit
dem Magnesiumstearat und dem Talkum gemischt, und hierauf werden Tabletten gpresßt.
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Beispiel 7 Wäßrige Suspension für Injektionszwecke 5-(N-Phenacyl-N-methyl-3-aminopropyliden)-10,11-dihydro-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten-hydrochlorid
250 g Methylcellulose 15 g Polyoxyäthylensorbitan-monostearat (Tween 80 (TM) Atlas)
20 mg destilliertes Wasser zum Auffüllen auf 5 Dl Wenn auch in den vornergehenden
Beispielen die H«rstellung von Verbindungen beschrieben ist, die eine Methylgruppe
oder eine andere niedermolekulare Alkylgruppe enthalten, so versteht es sich doch
von nibst, daß Verbindungen, welche andere niedermolekulare Alkylgruppen geradkettiger
oder verzweigtkettiger Matur mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen einschließlich enthalten,
wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Iospropyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-Gruppen,
in völlig analoger Weise durch Einsetzen des diesen andersartigen niedermolekularen
Alkylrest aufweisenden Ausgangsmaterials hergestellt werden können. In entsprechender
Weise werden in den Fällen, in denen Methoxygruppen oder andere niedermolekulare
Alkoxygruppen vorhanden sind, Verbindungen mit einem Gehalt an anderen niedermolekularen
Alkoxygruppen, die verschiedene niedermolekulare Alkylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen
einschließlich enthalten, in analoger Weise aus den geeigneten, niedermolekulare
Alkoxygruppen aufweisenden Materialien hergestellt. Schließlich
können
ebenfalls in analoger Weise andere Molekülabwandlungen nach dem hier offenbarten
erfinderischen Prinzip leicht vorgenommen werden.
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Die erfindungsgemäßen verbindungen sind gaz allgemein durch die weiter
oben beschriebene pharmakologische Wirksamkeit gekennzeichnet, die sie befähigt,
gewissen physiologischen Abnormitäten in Körper eines Lebewesens entgegenzuwirken.
Wirksame mengen der erfindungsgemäßen pharmakologisch-aktiven Verbindungen können
einem Lebewesen in einer jeden der zahlreichen Anwendungsformen verabfolgt werden,
z.B. in oraler Form als Kapseln ider Tabletten oder parenteral in Form von sterilen
Lösungen oder Suspensionen oder durch Pillen-Implantation, und in gewissen Fällen
auch durch intravenöse Applikation steriler Lösungen. Schließlich können sie auch
kutan, sbkutan, bukalm intramuskulär und intraperitoneal verabfolgt werden.
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zu den Lebewesen, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen und Präparaten
und nach den erfindungsgemäßen Methoden zur Linderung der beschriebenen und bzw.
oder ähnlicher Leiden behandelt werden können, gehören ausser den Menschen auch
Haustierem wie Hunde und Katzen, landwirtschaftliche Nutztiere, wie Pferde, Kühe,
Schafe und Ziegen.
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Pharmazeutische Präparate werden in der Regel aus einer vorbestimmten
Menge einer oder mehrerer erfindungsgemäßer Verbindungen vorzugsweise in fester
Form hergestellt. Solche Formulierungen können in Form von Pulvern, Elixieren, Lösungen,
Pillen, Kapseln, Pellets oder Tabletten vorliegen, und zwar mit oder ohne - besser
jedoch mit - Zusatz irgendeines der zahlreiohen
parmakologisch
verträglischen Begleit- oder trägerstoffe. Liegt der Wirkstoff im Gemisch mit einem
pharmazeutischen Begleit- oder Trägerstoff vor, so soll der Wirkstoff etwa 0,01
bis etwa 75%, normalerweise etwa 0,05 bis etwa 15% des Gewichts des Präparates ausmachen.
In solchen Präparaten können als Trägermaterial Stärke, Zucker, Talkum, die gemeinhin
verwendeten synthetischen und natürlichen Gummen, Wasser und dergleichen mitverwendet
werden.
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Zum Formen von Tabletten können Bindemittel, wie Gelatine, und Gleitmittel,
wie Natriumstearat, verwendet werden. Dem Tabletten können den Zerfall begünstigende
Mittel, wie Natriumbicarbonat, eniverleibt werden.
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Wenn auch verhältnismäßig kleine Mengen der erfindungsgemäßen Wirkstoffe,
sogar solche bis herab zu 5,0 mg, an Menschen, die ein verhältnismäßig geringes
Körpergewicht aufweisen, verabfolgt werden können, so betragen doch die Dosierungseinheiten
5 mg oder mehr, und besser noch 25, 50 oder 100 mg oder mehr, und zwar je nach dem
zu behandelnden Patienten und dem besonderen Heilergebnis, das man zu erzielen wünscht,
wie es im übrigen dem fachmann geläufig ist. Als noch breitere Bereiche sind Mengen
von 1 bis 3000 mg pro Dosierungseinheit zu nennen. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe
können mit anderen pharmakologisch wirksamen Substanzen, wie analgetischen Mitteln,
Tranquilizern, Steroiden oder Hormonen und dergleichen, oder mit Puffern oder säureabstumpfenden
Mitteln kombiniert werden, und die in den Präparatmischungen vorhandenen Mengen
dieser Wirkstoff können in weiten Grenzen schwanken.
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Es ist lediglich erforderlich, daß der erfindungsgemäße Wirkstoff
in einer wirksamen Menge vorhanden ist,
d.h. in einer so großen
Menge, daß man eine geeignete wirksame Dosierung, die der angewendeten Dosierungsform
angepasst ist, erreicht. Es ist offensichtlich, daß man mehrere Dosierungsformen
gleichzeitig terobfolgen kann. Die genauen Einzeldosierungen und der Tagesdosen
hängen in jedem besonderen Fall natürlich von den wohlfuldierten medizinischen und
bzw. oder tiermedizinischen Verordnungsgrundsätzen ab. Bei der Verabfolgung an Menschen
können die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Regel in einer Menge von 25 bis
1500 mg pro Tag und Patient, aufgeteilt in 1 bis 4 Dosierungen, innerhalb einer
Seitspanne von einem Tah bis zu einem Jahr verabfolgt werden.
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Die Verbindungen, Präparate und Methoden der vorliegenden Erfindung
können in verschiedener Art abgewandelt und zu entsprechenden Äquivalenten ausgestaltet
werden, ohne daß vom Geist der hier offenbarten erfinderischen Lehre abgewichen
wird, deren Umfang sich aus den nachfolgenden Ansprüchen ergibt.