DE2227846C3 - Substituierte Phenoxyessigsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzung - Google Patents

Substituierte Phenoxyessigsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzung

Info

Publication number
DE2227846C3
DE2227846C3 DE2227846A DE2227846A DE2227846C3 DE 2227846 C3 DE2227846 C3 DE 2227846C3 DE 2227846 A DE2227846 A DE 2227846A DE 2227846 A DE2227846 A DE 2227846A DE 2227846 C3 DE2227846 C3 DE 2227846C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
methyl
phenyl
acid
chloroform
mixture
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2227846A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2227846A1 (de
DE2227846B2 (de
Inventor
Jacques Dr. Neuilly Hauts De Seine Bruneau
Andre Bievres Essonne Buzas
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
LES LABORATOIRES BRUNEAU ET CIE PARIS
Original Assignee
LES LABORATOIRES BRUNEAU ET CIE PARIS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR7121267A external-priority patent/FR2140338A1/fr
Priority claimed from FR7218646A external-priority patent/FR2185399A2/fr
Priority claimed from FR7218645A external-priority patent/FR2185395A1/fr
Application filed by LES LABORATOIRES BRUNEAU ET CIE PARIS filed Critical LES LABORATOIRES BRUNEAU ET CIE PARIS
Publication of DE2227846A1 publication Critical patent/DE2227846A1/de
Publication of DE2227846B2 publication Critical patent/DE2227846B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2227846C3 publication Critical patent/DE2227846C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D333/40—Thiophene-2-carboxylic acid

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Gegenstand vorliegender Erfindung sind substituierte Phenoxyessigsäureamide der allgemeinen Formel
O-CH,-C-NH-CH-CH2
ι! '
O CH3
IO
in der A die in o-, m- oder p-Stellung befindlichen Reste — NH2, RCONH —, NHR1 oder den Rest 2-Morpholinoäthylcarbamoylamino bedeutet, wobei R ein Wasserstoffatom oder einer der Reste CH3-, n-C3H7— oder (C3H7J2-CH-, und R1 ein Äthylrest sind, und die pharmazeutisch verträglichen Säureanlagerungssalze der in Form von Basen vorliegenden Verbindungen mit organischen oder anorganischen Säuren.
2. p-Acetylamino-phenoxyessigsäure-1 -methyl-2-(m-trifluormethyl-phenyl)-äthyiamid.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
A. o-, m- oder p-Nitrophenoxyessigsäure-1 -methyl - 2 - (m - trifluormethyl - phenyl) - äthy lamid reduziert und gegebenenfalls das erhaltene Amin mit einer Säure der allgemeinen Formel RCOOH oder einem ihrer funktioneilen Derivate umsetzt bzw. das Amin äthyliert oder
B. zur Herstellung der Verbindung, in der A der Rest C2H5NH — ist, o-, m- oder p-Acetylamino-phenoxyessigsäure-1 -methyl-2-(m-trifluormethyl-phenyl)-äthylamid reduziert oder
C. zur Herstellung der Verbindung, in der A ein 2-Morpholinoäthyl-carbamoylaminorest ist, ein entsprechendes Amin mit Chlorameisensäurephenyl- oder -äthylester oder Phosgen behandelt und die erhaltene Verbindung mit 2-IWorpholinoäthylamin umsetzt.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1 und 2 sowie übliche Träger- und/oder Hilfsstoffe enthält.
55
60
in der A die in o-, m- oder p-Stellung befindlichen Reste -NH2, RCONH —, NHR1 oder den Rest 2-Morpholinoäthylcarbamoylamino bedeutet, wobei R ein Wasserstoffatom oder einer der Reste CH,, n-C3H7 oder (C3H7J2-CH-. und R1 ein Äthylrest sind, und die pharmazeutisch verträglichen Säureanlagerungssalze der in Form von Basen vorliegenden
Verbindungen mit organischen oder anorganische]
Säuren.
VvT&hren zu ihrer Herstellung sowie eine pharma zeutische Zusammensetzung enthaltend eine ode mehrere dieser Verbindungen sowie übliche Träger und/oder Hilfsstoffe.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbe sondere als Appetitzügler brauchbar und weisen zuden eine anxiolytische entzündungshemmende Wirkuni auf, wobei sie von Erregungseigenschaften vom Am phetamintyp weitgehend frei sind.
Aus der GB-PS 1062 316 wurden unter anderen p-Amino- und p-Nitro-phenoxyessigsäure-1-methyl 2-phenyläthylamid bekannt, welche eine antidepressi v< uad/oder entzündungshemmende Wirksamkeit auf weisen. Jedoch erwies es sich, daß selbst die pharma kologisch wirksamere entsprechende p-Acetylamino verbindung den erfindungsgemäßen Verbindunger unerwarteterweise unterlegen ist
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind kristallin, beständig und in üblichen organischen Lösungsmitteln löslich.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird zunächst das ο-, m- oder p-Amino-phenoxyessigsäure-1 - methyl - 2 - (m - trifiuormcthyl - phenyl) - äthylamid durch Reduktion des entsprechenden nitrierten Derivates, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, hergestellt und dann zur Herstellung der Verbindungen, in denen A den Rest RCONH
darstellt, mit einer Säure RCOOH oder einem ihrer funktionellen Derivate umgesetzt, oder zur Herstellung der Verbindungen, in denen A den Rest C2H5NH —darstellt, alkyliert.
Zur Herstellung des o-. m- oder p-Ainino-phenoxyessigsäure -1 - methyl - 2 - (m - trifluormethyl - phenyl)-äthylamids wird o-. m- oder p-Nitro-phenoxyessigsäurechlorid in einer ersten Stufe in einem organischen Verdünnungsmittel, insbesondere Benzol. Toluol. Chloroform oder Dichloräthan. mit 1-Methyl-2-(m-trifluormethyl-phenyl)-äthylamin umgesetzt. In einer zweiten Stufe wird die erhaltene Nitroverbindung durch katalytische Hydrierung zum entsprechenden Amin reduziert. Diese Reduktion kann bei Atmosphärendruck in einem organischen Verdünnungsmittel, insbesondere Äthylalkohol oder Methylalkohol durchgeführt werden
Zur Herstellung der acylierten Verbindungen (A = RCONH) läßt sich insbesondere das Säurechlorid oder -anhydrid verwenden; die Reaktion kann in einem organischen Verdünnungsmittel, insbesondere in Benzol. Toluol. Chloroform oder Dichloräthan durchgeführt werden. Als Endprodukt wird eine kristalline Verbindung erhalten.
Zur Herstellung des im Phenylrest durch die Gruppe C2H5NH — substituierten Derivats kann auch das entsprechende acylierte Derivat mit Lilhiumaluminiumhydrid reduziert werden.
Zur Herstellung der Verbindung, in der A eine 2-Morpholinoäthylcarbamoylamino-gruppe ist. wird zunächst das zugrunde liegende Amin mit Chlorameisensäurephenyl- oder -äthylester oder mit Phosgen und die erhaltene Verbindung sodann mit 2-Morpholinoäthylamin umgesetzt.
Die o-, m- und p-Nitro-phenoxyessigsäure-1 -methyl-2-(m-trifluormethyl-phenyl)-äthylamide sind neu. Sie werden durch Umsetzung des o-, m- oder p-Nitrophenoxyessigsäurechlorids mit l-Methyl-2-(m-trifluormethyi-phenyl)-äthylamin erhalten.
£>ie nachstehenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
p-Amino-phenoxyessigsäure-1 -methyl-2-(m-trifluormethyl-phenyl)-äthylarnid
a) In einen mit einem mechanischen Rührer und einem Tropftrichter versehenen 2-1-Dreihalskolben, in den ein Thermometer eintauchte, wurden nacheinander 11 getrocknetes und destilliertes Chloroform und 195 g(0,9 MolJp-Nitro-phenoxyessigsäurechlorid gebracht Der Kolben wurde in einem Eis-Salz-Bad gekühlt, und das Gemisch wurde nach und nach unter » Rühren mit 365,8 g (1,8 Mol) l-Methyl-2-(m-trifluormethyl-phenyl>-äthylamin versetzt, wobei die Temperatur auf etwa 0° C gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe ließ man das Gemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen und über Nacht stehen.
Die Chloroformlösung wurde in ein Dekantiergefäß gegossen und nacheinander zweimal mit 250 ml 10%iger Salzsäure, zweimal mit 250 ml wäßriger, 10%iger Natriumcarbonatlösung und schließlich mit Wasser neutral gewaschen. Die Chloroformextrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde aus etwa 500 ml Äthanol kristallisiert. Es wurden 278 g (80%) weiße Kristalle erhalten, die bei 116° C (Kofler) schmolzen.
Weitere physikalische Konstanten des erhaltenen ρ - Nitrophenoxyessigsäure -1 - methyl - 2 - (m - trifluormethyl-phenyl)-äthylamids sind:
Löslichkeit: in Chloroform und Äthanol.
Infrarot-Spektrum, cm"1 3280, 3080, 1660, 1600, 1585,1550,1490 und 1445.
b) In ein 1-1-Hydriergefäß wurden nacheinander 38,25 g (0,1 Mol) der gemäß a) erhaltenen Verbindung, 500 ml Äthanol sowie 200 mg Platinoxid gebracht Das Gemisch wurde in Gegenwart von Wasserstoff bei Atmosphärendruck kräftig gerührt. Nach Absorption der theoretischen Wasserstoffmenge wurde eine homogene farblose Lösung erhalten, die zur Entfernung des Platins filtriert wurde; dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Es wurden 35 g (98%) eines viskosen, leicht gefärbten Öls erhalten. Nachdem das p-Amino-phenoxyessigsäure-1-methyl-2-(m-irifluormethyl-phenyl)-äthylamid aus Isobutanol kristallisiert worden war, lag es in Form weißer Kristalle vor, die bei 70° C schmolzen. Weitere physikalische Konstanten sind:
Löslichkeit: in CHCl3 und Äthanol.
Infrarot-Spektrum, cm'1 3220, 3080, 2030, 1660, 1570, 1510 und 1445.
Beispiel 2
p-Äthylamino-phenoxyessigsäure-l-methyl-2-(m-trifluormethyl-phenyl)-äthylamid und dessen Hydrochlorid
CH3-CH2- HN
· — CH2- CO — NH- CH- CH,
In einen mit einen, mechanischen Rührer versehenen 500-ml-Dreihalskolben wurden 200 ml wasserfreies Tetrahydrofuran gebracht, das nach und nach mit 2,28 g (0,06 Mol) Lithiumaluminiumhydrid versetzt wurde. Der Kolben wurde in einem Eiswasserbad gekühlt, dann wurden langsam 15,75 g (0,04 Mol) p-Acetylamino-phenoxyessigsäure-1 -methyl-2-(m-trifluormethyl-phenyl)-äthylamid zugesetzt. i^Jach Beendigung der Reduktion ließ man das Gemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen und rührte es weitere 12 Stunden.
Zur Zersetzung des überschüssigen Hydrids wurden 2 ml Äthylacetat zugesetzt. Der Kolben wurde in einem CH3
Eiswasserbad gekühlt und nach und nach wurden 5 ml Wasser zugesetzt. Nach dem Filtrieren wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand aus einem Äther-Petroläther-Gemisch kristallisiert. Es wurden 11,4g (Ausbeute: 75%) hellgelbe Kristalle erhalten, die bei 750C schmolzen.
Löslichkeit: in Chloroform und Äthanol.
Infrarot-Spektrum, cm"1 3310, 1640, 1540, 1510, 1440.
Diese Base wurde in das Hydrochlorid umgewandelt. Dieses bildet beige Kristalle, die bei 122 bis 124' C schmolzen und in Wasser löslich sind.
Beispiel 3
ρ (2-Morpholino-äthylcarbamoyl-amino)-phenoxyessigsäure-l-methyl-2-(m-trifluormethyl-phenyl)-äthylamid
N- CH2-CH2-NH-CO-NH
O — CH2 — CO — NH — CH — CH
CH3
a) In einen mit einem mechanischen Rührer und nach und nach 13,9 g (0,088 Mol) Phenylchlorformiat
zwei Tropftrichtern versehenen 500-ml-Dreihalskol- 65 und gleichzeitig eine wäßrige 10%ige Natriumcarbo-
ben wurden 250 ml Äthanol und 25,5 g (0,08 Mol) natlösung zugesetzt, so daß der pH-Wert des Ge-
p-Amino-phenoxyessigsäure-1 -methyl-2-(m-tri- misches zwischen 5 und 7 gehalten wurde. Nach
fluormethyl-phenyl)-äthylamid gebracht. Dann wurden Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch weitere
30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde der Niederschlag abzentrifugiert. Dieser Niederschlag wurde zunächst mit Wasser und anschließend mit Äthanol gewaschen. Es wurden 322 g (Ausbeute: 92%) ρ - (Phenoxy <■ carbonylamino) - phenoxyessigsäure-1 - methyl - 2 - (trifluormethyl - phenyl) - äthylamid in Form beiger Kristalle erhalten, die bei 135° C schmolzen {Kofier).
Löslichkeit: etwas löslich in Methanol.
Infrarot-Spektrum, cm"1 3370, 3250, 1730, 1655, 1540,1505,1490,1330.
b) In einen mit einem mechanischen Röhrer und einem Rückflußkühler versehenen 500-ml-Dreihalskolben wurden 150 ml Methanol, 23,6 g (0,05 Mol) der gemäß a) erhaltenen Verbindung und 7,2 g (0,055MoI) 2-Morpholinoäthylamin gebracht. Das Gemisch wurde 4 Stunden unter Rühren unter Rückflußbedingungen erhitzt. Nach dem Abkühlen wurd das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abge dampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufge nommen und der Extrakt zweimal mit einer wäßrigei 10%igen Natriumhydroxidlösung und dreimal mi Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natrium sulfat wurde das Lösungsmittel unter verminderten Druck abgedampft und der Rückstand aus Äihe kristallisiert. Es wurden 21 g (83%) weiße Kristall· erhalten, die bei 80° C schmolzen (K ο f 1 e r}.
Löslichkeit: in Chloroform und Äthanol.
Infrarot-Spektrum, cm"1 3410, 1675, 1600. 1500 1325.
Diese Base wurde in das Hydrochlorid umgewan delt, das weiße Kristalle bildet, die bei 92"C schmolzer und wasserlöslich sind.
Beispiel 4
p-Formylanuno-phenoxyessigsäure-l-methyl-2-{m-trifluormethyl-phenyl>-äthyIarnid
CF,
H - C — NH -/V O -CH2- C - NH - CH - CH2
ο ο
CH3
Ein Gemisch aus 17,6 g (0,05 Mol) des gemäß Beispiel 1 erhaltenen p-Amino-phenoxyessigsäure-1 - methyl - 2 - (m - trifluormethyl - phenyl) - äthylamids und 2,53 g (0,055 Mol) Ameisensäure wurde 5 Stunden in einem ölbad mit einer Temperatur von 1700C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde es in Wasser aufgenommen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit 10%iger Salzsäure, 10%iger Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser neutral gewaschen. Anschließend wurde er über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde aus Athylacetat kristallisiert.
Es wurden 14 g (Ausbeute: 77%) weiße Kristalle erhalten, die bei 105° C (K ο f 1 e r) schmolzen.
Löslichkeit: in CHOIj und C2H5OH.
Infrarot-Spektrum, cm"1 3260, 1655, 1550, 1510, 1505,1450,1400.
Analyse:
Berechnet
gefunden .
C 60,02, H 5,03, N 7,35%; C 60,02, H 5,06, N 7,32%.
Beispiel 5
o-Acetylammo-phenoxyessigsäure-1-methyl-2-(m-trifluormethyl-phenyl)-äthylamid
NH
OCH2CO-NH-CH-CH2-CH,
CF,
55
60
CO
CH3
a) In einen mit einem mechanischen Rührer und 6s einem Tropftrichter versehenen 2-1-Dreihalskolben, in den ein Thermometer eintauchte, wurden nacheinander 1 1 getrocknetes und destilliertes Chloroform und 160 g (0,75 Mol) o-Nitrophenoxy-essigsäurechlorid gebracht. Der Kolben wurde in einem Eis-Salz-Bad gekühlt, und das Gemisch wurde nach und nach unter Rühren mit 306 g (1,5 Mol) l-Methyl-2-(m-trifluormethyl-phenyl)-äthylamin versetzt, wobei die Temperatur auf etwa 0cC gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe ließ man das Gemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen und über Nacht stehen. Die Chloroformlösung wurde in ein Dekanlicrgefäß gegossen und nacheinander zweimal mit 250 ml 10%iger Salzsäure, zweimal mit wäßriger 10%iger Natriumcarbonatlösung und schließlich mit Wasser neutral gewaschen. Die Chloroformextrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde aus Benzol kristallisiert. Es wurden 226 g (Ausbeute: 79%) weiße Kristalle erhalten, die bei 900C (Kofier) schmolzen.
Weitere physikalische Konstanten des erhaltenen o-Nitro-phenoxyessigsäure-1 -tnethy!-2-(m-trifluormethyl)-äthylamids sind:
Löslichkeit: in Chloroform und Äthanol.
Infrarot-Spektrum, cm"1 3390, 1670, 1610, 1580, 1525 und 1440.
b) In .».in 1-1-Hydriergefäß wurden nacheinander 38,25 g (0,1 Mol) der gemäß a) erhaltenen Verbindung, 500 ml Äthanol sowie 200 mg Platinoxid gebracht. Das Gemisch wurde in Gegenwart von Wasserstoff bei Atmosphärendruck kräftig gerührt. Nach Absorption der theoretischen Wasserstoffmenge wurde eine homogene farblose Lösung erhalten, die zur Entfernung des Platins filtriert wurde; dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Es wurden 35 g (Ausbeute: 98%) eines viskosen, leicht gefärbten Öls erhalten.
c) In einen mit einem mechanischen Rührer und einem Tropftrichter versehenen 500-ml-Dreihalskolben, in den ein Thermometer tauchte, wurden nacheinander 150 ml Chloroform, 5,93 g Pyridin und 26,4 g (0.075 Mol) des gemäß b) erhaltenen Amins gebracht.
Der Kolben wurde in einem Eis-Salz-Bad gekühlt, gefäß gegossen und nacheinander zweimal mit 250 mi
und das Gemisch wurde nach und nach unter Rühren 10%iger Salzsäure, zweimal mit 250 ml wäßriger,
mit 5,88 g (0,075 Mol) Acetylchlorid versetzt, wobei 10%iger Natriumcarbonatlösung und schließlich mit
die Temperatur auf etwa 00C gehalten wurde. Nach Wasser neutral gewaschen. Die Chloroformextrakte
Beendigung der Zugabe ließ man das Gemisch sich s wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
auf Raumtemperatur erwärmen und erwärmte es dann und dann filtriert; das Lösungsmittel wurde unter
Stunden auf 5O0C. Nach dem Abkühlen wurde das Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde aus einem
Reaktionsgemisch in ein Dekantiergefäß gegossen Benzol-Cyclohexan-Gemisch kristallisiert. Es wurden
und nacheinander mit 10%iger Salzsäure, Wasser, 203 g (Ausbeute: 71%) weiße Kristalle erhalten, die
10%iger wäßriger "Natriumcarbonatlösung und io bei 92° C schmolzen (K ο Π e r).
schließlich mit Wasser neutral gewaschen. Die Chloro- Löslichkeit: in Chloroform und Äthanol,
fofmextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet Infrarot-Spektrum, cm"1 3310. 3080, 1655. 1530.
und anschließend nitriert. Das Lösungsmittel wurde 1480,1450,1440.
Unter Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde b) In ein l-1-Hydriergefäß wurden nacheinander
aus Äthanol kristallisiert. Es wurden 24,3 g(Ausbeute: 15 38,25g(0.1 Mol) der gemäß a) erhaltenen Verbindung.
82%) weiße Kristalle erhalten, die bei 145°C schmol- 500 ml Äthanol sowie 200 mg Platinoxid gebracht,
zen. Das Gemisch wurde in Gegenwart von Wasserstoff
Löslichkeit: in Chloroform und Äthanol. bei Atmosphärendruck kräftig gerührt. Nach Absorp-
Infrarot-Spektrum, cm"1 3260, 1670, 1640, 1600, tion der theoretischen Wasserstoflmenge wurde eine
1530,1490, 1450, 1430. . *° homogene farblose Lösung erhalten, die zur Entfernung des Platins filtriert wurde. Dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Es wurden
Beispiele 35g (Ausbeute: 98%) eines viskosen, leicht gefärbten
m-Acetylamino-phenoxyessigsäure-l-methyl- Öls erhalten.
2-(m-trifluormethyl-phenyl)-äthylamid 25 c) In einen mit einem mechanischen Rührer und
einem Tropftrichter versehenen 250-ml-Dreihalskol-
r-xj 00 _^/~\ ben, in den ein Thermometer tauchte, wurden nachein-OCH2CO — NH — CH — CH2 ~\==/ ander 100 ml Chloroform, 3,95 g Pyridin und 17,6 g I f (0,05 Mol) des gemäß b) erhaltenen Amins gebracht.
C"3 CF3 30 Der Kolben wurde in einem Eis-Salz-Bad gekühlt.
und das Gemisch wurde nach und nach unter Rühren mit 3,93 g (0,05 Mol) Acetylchlorid versetzt, wobei die Temperatur auf etwa 0cC gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe ließ man das Gemisch sich 35 auf Raumtemperatur erwärmen und erwärmte es
a) In einen mit einem mechanischen Rührer und dann 3 Stunden auf 50 C. Nach Abkühlen wurde das einem Tropftrichter versehenen 2-1-Dreihalskolben, Reaktionsgemisch in ein Dekantiergefäß gegossen in den ein Thermometer eintauchte, wurden nachein- und nacheinander mit 10%iger Salzsäure. Wasser, ander 1 1 getrocknetes und destilliertes Chloroform 10%iger wäßriger Natriumcarbonaiiösung und und 160 g (0,75 Mol) m-Nitrophenoxyessigsäurechlo- 40 schließlich mit Wasser neutral gewaschen. Die Chlororid gebracht. Der Kolben wurde in einem Eis-Salz- formextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet Bad gekühlt, und das Gemisch wurde nach und nach und anschließend filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter Rühren mit 306 g (1,5 Mol) l-Methyl-2-(m-tri- unter Vakuum abgedampft und der Rückstand aus fluormethyl-phenyD-äthylamin versetzt, wobei die Benzol kristallisiert. Es wurden 15,2 g (Ausbeute: Temperatur auf etwa 0rC gehalten wurde. Nach 45 77%) weiße Kristalle erhalten, die bei 124 C schmol-Beendigung der Zugabe ließ man das Gemisch sich zen.
auf Raumtemperatur erwärmen und über Nacht Löslichkeit: in Chloroform und Äthanol,
stehen. Infrarot-Spektrum, cm"1 3280. 1645, 1600. 1560,
Die Chloroformlösung wurde in ein Dekantier- 1530.1490.
I, 1O CH,
™t„r anf etwa 0°C falten wurde. Nach Beendigung
InemenmitememmechanischenRahre^danm 60 JjJ^JjJ6 Heß m|n das Gemisch sich auf Raum- Tropftrichter versehenen 2-1-Drahalskolbeo^m den JJ^ erwärmen und über Nacht gelten
eh, Thermometer eintauchte, '«^«ϊπΑΓΑ WeChlorofonnlösung wurde . an ^0«^
U getrocknetes und destilliertes Chloroform «oa ^^^ d nacheinander zweimal mrt 2SOmI
WSgWMolfp-Nitrophenoxyessig^i^IüorKl^ jegos^ -J-^ ^^ ^ 250ml lö%^r
bracht Der Kolben würfe ta «^J^mSr wäör|er Natriumcarboiiatlösung und schheßhch mn
geküh! ,und<iasGemis<*wurdena^a^oachum«r ™^& gewaschen. D.c Chioroformexttakte
Raren mit 365,8 g {1.8 Mol) '-W^tTtSS- wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
methyl-phenyl)-äti»yla««in v***171' ^*000 1^ 509 640/207
und dann filtriert; das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde aus etwa 500 ml Äthanol kristallisiert. Es wurden 278 g (80%) weiße Kristalle erhalten, die bei 116° C schmolzen (Kofier).
Weitere physikalische Konstanten des n-Nitrophenoxyessigsäure-1 -methyl-2-(m-trifluormethyl-phenyl)-äthylamids sind:
Löslichkeit: in Chloroform und Äthanol.
Infrarot-Spektrum, cm"1 3280, 3080, 1660, 1600, 1585,1550,1490, 1445.
b) In ein 1-1-Hydriergefäß wurden nacheinander 38,25 g (0,1 Mol) der gemäß a) erhaltenen Verbindung, 500 ml Äthanol sowie 200 mg Platinoxid gebracht. Das Gemisch wurde in Gegenwart von Wasserstoff bei Atmosphärendruck kräftig gerührt. Nach Absorption der theoretischen Wasserstoffmenge wurde eine homogene und farblose Lösung erhalten, die zur Entfernung des Platins filtriert wurde; dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft Es wurden 35 g (98%) eines viskosen, leicht gefärbten Öls erhalten. Nach der Umkristallisation des p-Amino-phenoxyessigsäure -1 - methyl - 2 - (m - trifluormethyl - phenyl)-äthylamids aus Isobutanol lag dieses in Form weißer Kristalle vor, die bei 190° C schmolzen. Weitere physikalische Konstanten sind:
Löslichkeit: in CHCl3 und Äthanol. Infrarot-Spektrum, cm"1 3220, 3080, 2030, 1660, 1570,1510,1445.
c) In einen min einem mechanischen Rührer und einem Tropf«richtei" versehenen 1-1-Dreihalskolben, in den ein Thermometer eintauchte, wurden nacheinander 500 ml Chloroform, 21,8 g Pyridin und 105 g (0,275 Mol) der gemäß b) erhaltenen Verbindung gebracht. Der Kolben wurde in einem Eis-Salz-Bad gekühlt, und das Gemisch wurde nach und nach unter Rühren mit 21,6 g (0,275 Mol) Acetylchlorid versetzt, wobei die Temperatur auf etwa O0C gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe ließ man das Gemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen und erwärmte es dann 3 Stunden auf 500C. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in ein Dekantiergefäß gegossen und nacheinander mit 10%iger Salzsäure, Wasser, wäßriger 10%iger Natriumcarbonatlösung und
ίο schließlich mit Wasser neutral gewaschen. Die Chloroformextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und anschließend filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft und der Rückstand aus etwa 400 ml Benzol kristallisiert. Es wurden 90 g (84%) weiße Kristalle erhalten, die bei 118° C schmolzen.
Löslichkeit: in Chloroform und Äthanol. Infrarot-Spektrum, cm"1 3280, 1655, 1550, 1505, 1445,1410.
Mikroanalyse:
Berechnet ..
gefunden ...
C 60,90, H 5,36, N 7,10%; C 60,94, H 5,34, N 7,04%.
J5 I. An Hand von Vergleichsversuchen wurde eine Reihe erfindungsgemäßer Verbindungen mit im Handel befindlichen Appetitzüglern hinsichtlich ihrer Toxizität und ihrer pharmakologischen Wirksamkeit verglichen.
1. Akute Toxizität
Diese wurde buccal nach der Methode von Karber und Behrens [Arch. Exptl. Pathol. Pharmakol. 162, S. 48 (1931)] an Mäusen bestimmt.
Vergleichssubstan?
bzw. Verbindung des
Beispiels
D-Amphetamip-sulfat
(D-H-Methyl-phenäthylamin-sulfat)
Fenfluramin-hydrochlorid
(3-Trifluormethyl-N-äthyl-n-methylphenäthylamin-hydrochlorid)
Chlorphentermin
(p-Chlor-tt.a-dimethyl-phenäthylarnin)
Benzphetamin
(N-Benzyl-N-(a-methyl-phenäthyl)-methylamin) Fenproporex
<( ±) 3-{(«-Methyl-phenäthylainino)-propionitril) Furfenorex
((i) (FurfurylH«-methyl-phenäthyl)-methylamin) 7
1
3
4
2
LD50 (mg/kg)
105
203
350
420
450
570
3750
350
400
2000
1000
Symptome
typisches Syndrom:
Atmungsbeschleunigung, Schreie, Unruhe, Zittern, motorische Inkoordination
Amphetaminsyndrom bei einer Dosis von 150 mg/kg
Unruhe, Zittern ab 100 mg/kg
Unruhe und Krämpfe bei starken Dosen
Amphetaminsyndrom ab 50 mg/kg
Erregungssymptome
keine Erregung, sondern leichte Sedation keine Erregung, ausgenommen bei toxischen Dosen
Speichelfluß und Krämpfe bei toxischen Dosen
keine Erregung, ausgenommen bei toxischen Dosen
keine Erregung, ausgenommen bei toxischen Dosen
2. Gruppentoxizität
Diese wurde nach der Methode von B ο i s s i e r et al. [Therapie 20 (1965), S. 297,309] oral bei Mäusen bestimmt.
Vergleichssubstanz
bzw. Verbindung des Beispiels
D-Amphetamin-sulfat ....
Fenfluramin-hydrochlorid
Chlorphentermin
Benzphetamin
Fenproporex
7
1
3
4
2
LD50
(mg/kg)
15
150
150
50
400
3750
300
300
1600
1000
12 ED50
(mg/kg)
Vergleichssubstanz
bzw. Verbindung des Beispiels		 6
5
17
30
17
50
30
7
10
40
15
D-Amphetamin-sulfat ....
Fenfluramin-hydrochlorid
Chlorphentermin
Benzphetamin
Fenproporex
10 Furfenorex
7
1
3
•5 4
2
B. In dieser Versuchsreihe wurden 30 Minuten vor der Futtergabe drei Dosen pro Substanz verabreicht und lediglich die während der zwei ersten Stunden aufgenommene Futtermenge ermittelt.
3. Aktimetrischer Test (Ratte)
Nach der Methode von T e d e s c h i [J. Pharm. Sei., Bd. 53, S. 1046 bis 1050 (1964)] wurden männliche Ratten mit einem Gewicht von 110 bis 130 g, 15 Minuten, nachdem sie mit den zu untersuchenden Substanzen oral behandelt worden waren, in die einzelnen Zählkäfige gebracht. Nach einer Untersuchungszeit von 15 Minuten wurde die Anzahl der Aufrichtungen, die durch die Unterbrechung des Strahlenbündels angezeigt wird, während 15 Minuten aufgezeichnet. Jede Dosis wurde einer Gruppe von 10 Tieren verabreicht; die nachfolgenden Ergebnisse sind in Prozenten, bezogen auf die unbehandellen Tiervergleichsgruppen, ausgedrückt, und zwar durch die geringste Dosis, die eine Erhöhung von 200% der Anzahl der Aufrichtungen (Vergleichsanzahl · 3) bewirkt:
D-Amphetamin-sulfat 1,0 mg/kg
Fenfluramin-hydrochlorid . 20 mg/kg
Verbindung des Beispiels 7 keine Wirkung bei
500 mg /kg: leichte
Verminderung bei
1000 mgvkg
4. Appetitzügelnde Wirkung bei der Ratte
Die wurde nach der Methode von Le Douarec [J. pharmacol. (Paris}, Bd. I, S. 419 bis 422 (1970)] bestimmt
A. Die Verabreichung der zu untersuchenden Substanzen (Gruppen von 5 Ratten pro Dosis, und 5 Dosen pro Substanz) erfolgte 30 Minuten vor Futtergabe. Die aufgenommene Menge während 7 Stunden wurde ermittelt Die Berechnung der ED50 (50%ige Herabsetzung des Futterverzehrs, bezogen auf denjenigen von Vergleichstiergruppen) erfolgte durch Vergleich mit Tiergroppea, die allein mit dem Streckmittel behandelt worden waren, nach der graphischen Methode vonLichtfeld odd W i \ c ο χ ο η [J. Pharmacol. 95, S. 99 (1949)]. Die Versochsergebnisse waren
»5
Vergleichssubstanz
bzw. Verbindung
des Beispiels		 Dosis
(oral,
mg/kg)		 Anzahl
der
Tiere		 In 2 Stunden
aufgenommene
Nahrung
m + ES (g)
30 Vergleich
(5% Methyl-
cellulose)
7 		5
10
20
0,5
1
2
0,5
1
2		 34
8
8
8
8
8
8
10
10
10		 11,46
9,87 ± 0,62
8,62 ± 0,91
6,12 ± 1,19
10,75 ± 0,77
9,69 ± 0,87
8,25 ± 0,96
12,10 ± 0,67
10,90 ± 0,56
6,90 ± 0,95
35
D-Amphetamin-
sulfat
40
Fenfluramin-
hydrochlorid ..
45
Die Streuungsanalyse zeigt, daß die drei Verbindungtn eine hochsignifikate Verminderung der Futteraufnahme bewirken. Der Parallelismus der drei Kurven »Wirksamkeit in Abhängigkeit von der Dosis* zeigt daß die drei untersuchten Verbindungen fas die gleiche Besonderheit eine Appetitlosigkeit hervor SS zurufen, besitzen.
Bei der Berechnung der Aktrvitätsverhältnisse winden folgende Ergebnisse erhalten:
Aktivitätsverhäitnisse
D-Amphetamin/Verbindung des Beispiels 7 = 6^
Fenflvtramm/Verbmdung des Beispiels 7 = 5,37
Fenauramin/D-Amphetamin =0,87..
Verläßlichkeitsgrenzen (p = Ο.Θ5»
3,13—HU3
2,67— 836 0,49— 1,45
13 14
NachfolgendsinddieaufGrund der Tests ermittelten therapeutischen Indizes zusammengestellt:
Vergleichssubstatu bzw. Verbindung des Beispiels
D-Amphetamin-sulfat .... Fenfluramin-hydrochlorid
Chlorphentermin
Benzphetamin
Fenproporex
7
1
3
4
2
LD50 (oral. Maus)
ED50 (oral. Appetit-/ügelungl
105/6 = 17
230/5 = 46
350/17 = 20
420/30 = 14
450/17 = 26
3750/30 = 125
350/7 = 50
400/10 = 40
2000/40 = 50
1000/15 = 66
Hierbei ist zu beachten, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen praktisch frei von Erregungseigenschaften vom Amphetamintyp sind, was ganz besonders für die Verbindung des Beispiels 7 gilt, welche auch einen hervorragenden therapeutischen Index aufweist, während die im Handel befindlichen untersuchten Appetitzügler zusätzlich zu den bei Ermittlung der LD50 beobachteten Amphetaminsympto-
CH3- CO—NH men, in unterschiedlichem Ausmaß Nebenwirkungen wie Gruppentoxizität oder eine Mobilitätserhöhung bei der Aktimetrie verursachen.
II. In einer weiteren Versuchsreihe wurden nach den vorstehend beschriebenen Methoden die Toxizität und die ED50 bezüglich der appetitzügelnden Wirkung der Verbindung der Formel
0-CH2-CO-NH-CH-CH
ermittelt, welche konstitutionell ähnlicher als die Verbindungen gemäß der GB-PS 1062 316 ist und sich von der erfindungsgemäßen Verbindung des Beispiels 7 lediglich dadurch unterscheidet, daß sie in meta-Stellung am Benzolring keine Trifluormethylgruppe aufweist.
Die LD50, oral, Maus, ergab sich zu 283 mg /kg; es traten Amphetaminsymptome auf.
Die aktimetrische Bestimmung, oral. Maus, ergab folgende Erhöhung der Anzahl durchquerter Lichtbündel in Abhängigkeit von der jeweiligen Dosis: Ep50 = 73 mg/kg.
Die appetitzügelnde Wirksamkeit (über 7 Stunden) ED50 war 50 mg/kg, oral.
Somit ergibt sich, daß die obengenannte Vergleichsverbindung überraschenderweise toxischer und viel amphetaminähnlicher als die konstitutionell sehr ähnliche erfindungsgemäße Verbindung ist und eine geringere appetitzügelnde Wirksamkeit als diese aufweist.
Dosis (mg/kg)
20
50
100
200
Erhöhung <%)
103 126 180 268 III. Entzündungshemmende Wirksamkeit
Diese wurde am durch Carragen in hervorgerufenen ödem bei der Ratte nach der Methode von Winter. Proc. Expl. Biol. Med., 1962, Bd. 3, S. 515, bestimmt. Die Verblödung des Beispiels 7 wies eine um 50% höhere Entzündungshemmung als Phenylbutazon auf. wenn sie bzw. das Phenylbutazon Jeweils in einer Dosis von 60 mg/kg verabreicht wurden.
Ί745

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Substituierte Phenoxyessigsäureamide der allgemeinen Formel
-0-CH1-C-NH-CH-CH2
' (ι ι
O CH3
DE2227846A 1971-06-11 1972-06-08 Substituierte Phenoxyessigsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzung Expired DE2227846C3 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7121267A FR2140338A1 (en) 1971-06-11 1971-06-11 Antiinflammatory aminophenoxyacetamides - from nitrophenoxyacetamides by catalytic redn
FR7218646A FR2185399A2 (en) 1971-06-11 1972-05-25 Antiinflammatory aminophenoxyacetamides - from nitrophenoxyacetamides by catalytic redn
FR7218645A FR2185395A1 (en) 1972-05-25 1972-05-25 Antiinflammatory aminophenoxyacetamides - from nitrophenoxyacetamides by catalytic redn

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2227846A1 DE2227846A1 (de) 1973-01-04
DE2227846B2 DE2227846B2 (de) 1975-02-20
DE2227846C3 true DE2227846C3 (de) 1975-10-02

Family

ID=27249590

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2227846A Expired DE2227846C3 (de) 1971-06-11 1972-06-08 Substituierte Phenoxyessigsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzung

Country Status (4)

Country Link
US (1) US3843647A (de)
BE (1) BE791772A (de)
DE (1) DE2227846C3 (de)
GB (1) GB1380784A (de)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2306687A2 (fr) * 1975-04-08 1976-11-05 Buzas Andre Derives d'acides phenoxy-acetiques, leur preparation et leur application en therapeutique
ATE199829T1 (de) * 1994-06-03 2001-04-15 Thejmde Trust Meta substituierte arylalkylamine und therapeutische und diagnostische verwendung davon
US6004990A (en) * 1994-06-03 1999-12-21 Zebra Pharmaceuticals Meta substituted arylalkylamines and therapeutic and diagnostic uses therefor
US8450529B2 (en) * 2008-10-02 2013-05-28 Covidien Lp Branched polyamines and formulations thereof for use in medical devices

Also Published As

Publication number Publication date
BE791772A (fr) 1973-03-16
DE2227846A1 (de) 1973-01-04
US3843647A (en) 1974-10-22
GB1380784A (en) 1975-01-15
DE2227846B2 (de) 1975-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2500110A1 (de) 3-aryloxy-3-phenylpropylamine und verfahren zu ihrer herstellung
DE2434911C2 (de) Phenyläthylamin-Derivate und pharmazeutische Zusammensetzungen
DE1593579B1 (de) Hydroxy-cyclohexylamine,deren physiologisch vertraeglichen Saeureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2006978C3 (de) N- [l-(3-Trifluonnetnyl-phenyl)-propyl-(2)] -glycinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2362754C2 (de) Cyclopropylalkylaminoreste enthaltende Oxazolinverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2711981A1 (de) Phenaethylaminderivate und diese verbindungen enthaltende bronchodilatorisch wirksame arzneimittel
DE2227846C3 (de) Substituierte Phenoxyessigsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzung
EP0005821A1 (de) Indanaminderivate, Verfahren zur Herstellung derselben und Arzneimittel, welche diese enthalten
DE2513136C3 (de) N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-benzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE2542791C2 (de) N,N&#39;-Disubstituierte Naphthylacetamidine
DE2751571A1 (de) Stereoisomere von 1-(1&#39;-benzyl-2&#39;- pyrryl)-2-di-sek.-butylaminoaethanol, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2522218A1 (de) Therapeutische zusammensetzung, methylaminderivate und verfahren zu deren herstellung
DE2240211A1 (de) Fluorsubstituierte 3-(methylamino)- und 3-(dimethylamino)-tetrahydrocarbazole
DE3014738C2 (de)
DE2725245A1 (de) Methylaminderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische oder veterinaermedizinische zusammensetzungen
DE2013256C (de)
DE2309887C2 (de) 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-alkinylaminopropan-Derivate und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, pharmazeutische Präparate und Herstellungsverfahren für die Verbindungen
DE2530768C3 (de) PhenoxyaUcylaminpyridyläther, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE1768505B2 (de) Phenathylaminverbindungen und Ver fahren zu ihrer Herstellung
AT282593B (de) Verfahren zur herstellung von neuem racemischem oder optisch aktivem (1-2&#39;-nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan und dessen salzen
DE1445638C (de) 9 geschweifte Klammer auf gamma eckige Klammer auf N* (beta hydroxyaryl) piperazino eckige Klammer zu propyl geschweifte Klam mer zu 9,10 dihydro 9,10 athano (1,2) anthra zen und seme Salze, Verfahren zu deren Her stellung und pharmazeutisches Mittel
AT265530B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Isochinolinderivaten
DE1595891C3 (de) 6-(ß-Dimethylaminopropyl)-pyrido- [2,3-b] [1, 5] benzodiazepin- (6H) -on-5, deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2810482A1 (de) 1-phenyl-2- eckige klammer auf (n-alkyl)-amino eckige klammer zu -propan-1,3-diole, solche enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben
AT238183B (de) Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrolidinverbindungen

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
E77 Valid patent as to the heymanns-index 1977
8328 Change in the person/name/address of the agent

Free format text: RASPER, J., DIPL.-CHEM. DR.PHIL.NAT., PAT.-ANW., 6200 WIESBADEN

8339 Ceased/non-payment of the annual fee