DE2227846B2 - Substituierte Phenoxyessigsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzung - Google Patents

Substituierte Phenoxyessigsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzung

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Description

in der A die in o-, m- oder p-Stellung befindlichen Reste — NH2, RCONH —, NHR1 oder den Rest 2-Morpholinoäthylcarbamoylamino bedeutet, wobei R ein Wasserstoffatom oder einer der Reste CH3-, n-C3H7— oder (C3H7J2-CH-, und R1 ein Äthylrest sind, und die pharmazeutisch verträglichen Säureanlagerungssalze dtr in Form von Basen vorliegenden Verbindungen mit organischen oder anorganischen Säuren.
2. p-Acetylamino-phenoxyessigsäure -1 -methyl-2-(m-trinuormethyl-phenyl)-äthylamid.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
A. o-, m- oder p-Nitrophenoxyessigsäure-l-methyl - 2 - (m - trifluormethyl - phenyl)- äthylamid reduziert und gegebenenfalls das erhaltene Amin mit einer Säure der allgemeinen Formel RCOOH oder einem ihrer funktionellen Derivate umsetzt bzw. das Amin äthyliert oder
B. zur Herstellung der Verbingung, in der A der Rest C2H5NH — ist, o-, m- oder p-Acetylamino-phenoxyessigsäure-1 -methyl-2-(m-tri- 3S fiuormethyl-phenyl)-äthylamid reduziert oder
C. zur Herstellung der Verbindung, in der A ein 2-Morpholinoäthyl-carbamoylaminorest ist. ein entsprechendes Amin mit Chlorameisensäurephenyl- oder -äthylester oder Phosgen behandelt und die erhaltene Verbindung mit 2-Morpholinoäthylamin umsetzt.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1 und 2 sowie übliche Träger- und/oder Hilfsstoffe enthält.
Gegenstand vorliegender Erfindung sind substituierte Phenoxyessigsäureamide der allgemeinen Formel
CH2-C-NH-CH-CH2
CH3
55
60
in der A die in o-, m- oder p-Stellung befindlichen Reste -NH2, RCONH-, NHR1 oder den Rest 2-Morpholinoäthylcarbamoylamino bedeutet, wobei R. ein Wasserstoffatom oder einer der Reste CH3, n-C3H7 oder (C3H7),-CH-, und R1 ein Äthylresl sind, und die pharmazeutisch verträglichen Säureanlagerungssalze der in Form von Basen vorliegenden
Verbindungen mit organischen oder anorganischen
Sauren. - · .
"Verfahren zu Ihrer Herstellung sowie eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine oder mehrere dieser Verbindungen sowie übliche Trager- und/oder Hilfsstoffe. .
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere als Appetitzügler brauchbar und weisen zudem eine anxiolytische entzündungshemmende vkung auf, wobei sie von Erregungseigenschaften a Amohetamintyp weitgehend frei sind.
Aus der GB-PS 1 062 316 wurden unter anderem D-Amino- und p-Nitro-phenoxyessigsäure-l-methyl-2-phenyläthylamid bekannt, welche eine antidepressive und/oder entzündungshemmende Wirksamkeit aufweisen Jedoch erwies es sich, daß selbst die pharmakologisch wirksamere entsprechende p-Acetylammoverbmdung den erfindungsgemäßen Verbindungen unerwarteterweise unterlegen ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind kristallin, beständig und in üblichen organischen Losungsmitteln löslich.
Nach dem ernndungsgemäßen Verfahren wird zunächst das o-, m- oder p-Amino-phenoxyessigsäure-1 - methyl - 2 - (m - trifluormethyl - phenyl) - athylamid durch Reduktion des entsprechenden nitrierten Derivates ζ B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, hergestellt und danu zur Herstellung der Verbindungen, in denen A den Rest RC ONH darstellt, mit einer Säure RCOOH oder einem ihrer funktionellen Derivate umgesetzt, oder zur Herstellung der Verbindungen, in denen A den Rest C2HsNH — d?rstellt, alkyliert.
Zur Herstellung des o-, m- oder p-Amino-phenoxyessigsäure -1 - methyl - 2 - (m - trifluormethyl - phenyl)-äthylamids wird o-, m- oder p-Nitro-phenoxyessigsäurechlorid in einer ersten Stufe in einem organischen Verdünnungsmittel, insbesondere Benzol, Toluol. Chloroform odei Dichloräthan, mit 1-Methyl-2-(m-trifluormethyl-phenyl)-äthylamin umgesetzt. In einer zweiten Stufe wird die erhaltene Nitroverbindung durch katalytische Hydrierung zum entsprechenden Amin reduziert. Diese Reduktion kann bei Atmosphärendruck in einem organischen Verdünnungsmittel, insbesondere Äthylalkohol oder Methylalkohol durchgeführt werden.
Zur Herstellung der acylierten Verbindungen (A = RCONH) läßt sich insbesondere das Säurechlorid oder -anhydrid verwenden; die Reaktion kann in einem organischen Verdünnungsmittel, insbesondere in Benzol, Toluol, Chloroform oder Dichloräthan durchgeführt werden. Als Endprodukt wird eine kristalline Verbindung erhalten.
Zur Herstellung des im Phenylrest durch die Gruppe C2H5NH- substituierten Derivats kann auch das entsprechende acylierte Derivat mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert werden.
Zur Herstellung der Verbindung, in der A eine 2-Morpholinoäthylcarbamoylamino-gruppe ist, wird zunächst das zugrunde liegende Amin mit Chlorameisensäurephenyl- oder -äthylester oder mit Phosgen und die erhaltene Verbindung sodann mit 2-Morpholinoäthylamin umgesetzt.
Die o-, m- und p-Nitro-phenoxyessigsäure-1 -methyl-2-(m-trifluormethyl-phenyl)-äthylamide sind neu. Sie werden durch Umsetzung des o-, m- oder p-Nitrophenoxyessigsäurechlorids mit l-Methyl-2-(m-trifluormethyl-phenyl)-äthylamin erhalten.
pie nachstehenden Beispiele dienen zur weiteren griäuterung der Erfindung.
Beispiel 1
p-Amino-phenoxyessigsä ure-1 -methyl-2-(m-trifluormethyl-phenyl)-äthylamid
IO
a) In einen mit einem mechanischen Rührer und einem Tropftrichter versehenen 2-1-Dreihalskolben, in den ein Thermometer eintauchte, wurden nacheinander 11 getrocknetes und destilliertes Chloroform und 195 g(0,9 MolJp-Nitro-phenoxyessigsäurechlorid gebracht. Der Kolben wurde in einem Eis-Salz-Bad gekühlt, und das Gemisch wurde nach und nach unter Rühren mit 365,8 g (1,8 Mol) l-Methyl-2-(m-trifluormethyl-phenyl)-äthylamin versetzt, wobei die Temperatur auf etwa O0C gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe ließ man das Gemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen und über Nacht stehen.
Die Chloroformlösung wurde in ein Dekantiergefäß gegossen und nacheinander zweimal mit 250 ml 10%iger Salzsäure, zweimal mit 250 ml wäßriger. 10%iger Natriumcarbonatlösung und schließlich mit Wasser neutral gewaschen. Die Chloroformextrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde aus etwa 500 ml Äthanol kristallisiert. Es wurden 278 g (80%) weiße Kristalle erhalten, die bei 116°C (Koller) schmolzen.
Weitere physikalische Konstanten des erhaltenen ρ - Nitrophenoxyessigsäure -1 - methyl - 2 - (m - trifluormethyl-phenyl)-äthylamids sind:
Löslichkeit: in Chloroform und ÄthanoL
Infrarot-Spektrum, cm"1 3280, 3080, 1660, 1600, 1585,1550,1490 und 1445.
b) In ein 1-1-Hydriergefäß wurden nacheinander 38,25 g (0,1 Mol) der gemäß a) erhaltenen Verbindung, 500 ml Äthanol sowie 200 mg Platinoxid gebracht Das Gemisch wurde in Gegenwart von Wasserstoff bei Atmosphärendruck kräftig gerührt. Nach Absorption der theoretischen Wasserstoffmenge wurde eine homogene farblose Lösung erhalten, die zur Entfernung des Platins filtriert wurde; dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Es wurden 35 g (98%) eines viskosen, leicht gefärbten Öls erhalten. Nachdem das p-Amino-phenoxyessigsäure-1-methyl-2-<n\-irifluormethyl-phenyl)-äthylamid aus Isobutanol kristallisiert worden war, lag es in Form weißer Kristalle vor, die bei 70" C schmolzen. Weitere physikalische Konstanten sind:
Löslichkeit: in CHCl3 und Äthanol.
Infraroi-Spektrum, cm1 3220, 3080, 2030, 1660, 1570, 1510 und 1445.
Beispiel 2
p-Äthylamino-phenoxyessigsäure-1 -methyl-2-(m-trifluormethyl-ohenyl)-äthylamid und dessen Hydrochlorid
CH3 — CH2 — HN
0-CH2-CO-NH-CH-CH2
In einen mit einem mechanischen Rührer versehenen 500-ml-Dreihalskolben wurden 200 ml wasserfreies Tetrahydrofuran gebracht, das nach und nach mit 2,28 g (0,06 Mol) Lithiumaluminiumhydrid versetzt wurde. Der Kolben wurde in einem Eiswasserbad gekühlt, dann wurden langsam 15,75 g (0,04MoI) p-Acetylamino-phenoxyessigsäure-1 -methyl· 2-(m-trifluormethyl-phenyl)-äthy!amid zugesetzt. Nach Beendigung der Reduktion ließ man das Gemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen und rührte es weitere 12 Stunden.
Zur Zersetzung des überschüssigen Hydrids wurden 2 ml Äthylacetat zugesetzt. Der Kolben wurde in einem CH3
CF,
Eiswasserbad gekühlt und nach und nach wurden 5 ml Wasser zugesetzt. Nach dem Filtrieren wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand aus einem Äther-Petroläther-Gemisch kristallisiert. Es wurden 11,4g (Ausbeute: 75%) hellgelbe Kristalle erhalten, die bei 75° C schmolzen.
Löslichkeit: in Chloroform und Äthanol.
Infrarot-Spektrum, cm"1 3310, 1640, 1540, 1510, 1440.
Diese Base wurde in das Hydrochlorid umgewandelt. EMeses bildet beige Kristalle, die bei 122 bis 124° C schmolzen und in Wasser löslich sind.
Beispiel 3
p-(2-Morpholino-äthylcarbamoyl-amino)-phenoxyessigsäure-l-methyl-2-(m-trifluormethyl-phenyl)-äthylamid
N —CH,-CH,-NH-CO —NH
nr\ \.TU ru — r1« —/r ^>
CH3
a) In einen mit einem mechanischen Rührer und nach und nach 13,9 g (0,088 Mol) Phenylchlorformiat zwei Tropftrichtern versehenen 500-ml-Dreihalskol- 65 und gleichzeitig eine wäßrige 10%ige Natriumcarboben wurden 250 ml Äthanol und 25,5 g (0,08 Mol) natlösung zugesetzt, so daß der pH-Wert des Gep - Amino - phenoxyessigsäure -1 - methyl - 2 - (m - tri- misches zwischen 5 und 7 gehalten wurde. Nach fluormethyl-phenyl)-äthylamid gebracht. Dann wurden Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch weitere
30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde der Niederschlag abzentrifugiert. Dieser Niederschlag wurde zunächst mit Wasser und anschließend mit Äthanol gewaschen. Es wurden 32,2 g (Ausbeute: 92%) ρ - (Phenoxy - carbonylamino) - phenoxyessigsäure-1 - methyl - 2 - (trifluonnethyl - phenyl) - äthylamid in Form beiger Kristalle erhalten, die bei 135° C schmolzen (Kofi er).
Löslichkeit: etwas löslich in Methanoi.
Infrarot-Spektrum, cm"1 ?^70, 3250, 1730, 1655. 1540, 1505,1490,1330.
b) In einen mit einem mechanischen Rührer und einem RückmiSkühler versehenen 500-ml-Dreihalskolben wurden 150 ml Methanol, 23,6 g (0,05 Mol) der gemäß a) erhaltenen Verbindung und 7,2 g (0,055 Mol) 2-Morpholinoäthylamin gebracht. Das Geraisch wurde 4 Stunden unter Rühren unter Rückflußbedingungen erhitzt Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und der Extrakt zweimal mit einer wäßrigen i0%igen Natriumhydroxidlösung und dreimal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand aus Äther kristallisiert. Es wurden 21 g (83%) weiße Kristalle ίο erhalten, die bei 80cC schmolzen (Kcfler).
Löslichkeit: in Chloroform und Äthanol.
Infrarot-Spektrum, cm"1 3410, 1675, 1600, 1500. 1325.
Diese Base wurde in das Hydrochlorid umgewandelt, das weiße Kristalle bildet, die bei 92°C schmolzen und wasserlöslich sind.
Beispiel 4
p-Formylamino-phenoxyessigsäure-l-methyl-2-(m-trifluormethyl-phenyl)-äth\!amid
H — C — NH
Il ο
* V-O-CH2-C-NH-CH-CH2-/'
Ein Gemisch aus 17,6 g (0,05 Mol) des gemäß Beispiel 1 erhaltenen p-Amino-phenoxyessigsäure-1 - methyl - 2 - (m - trifluormethyl - phenyl) - äthylamids und 2,53 g (0,055 Mol) Ameisensäure wurde 5 Stunden in einem ölbad mit einer Temperatur von 170° C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde es in Wasser aufgenommen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit 10%iger Salzsäure, 10%igei Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser neutral gewaschen. Anschließend wurde er über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde aus Äthylacetat kristallisiert.
Es wurden 14 g (Ausbeute: 77%) weiße Kristalle erhalten, die bei 105°C (K ο f 1 e r) schmolzen.
Löslichkeit: in CHOl3 und C2H5OH.
Infrarot-Spektrum, cm"1 3260, 1655, 1550, 1510, 1505,1450,1400.
Analyse:
Berechnet
gefunden .
C 60,02, H 5,03, N 7,35%;
C 60,02, H 5,06, N 7,32%.
Beispiel 5
o-Acetylamino-phenoxyessigsäure-1 -methyl-2-(m-trifluormethyl-phenyr,-äthylamid
OCH2CO — NH — CH — CH2
a) In einen mit einem mechanischen Rührer und einem Tropftrichter versehenen 2-1-Dreihalskolben, in den ein Thermometer eintauchte, wurden nacheinander 1 1 getrocknetes und destilliertes Chloroform
CH,
CF,
und 160 g (0,75 Mol) o-Nitrophenoxy-essigsäurechlorid gebracht. Der Kolben wurde in einem Eis-Salz-
Bad gekühlt, und das Gemisch wurde nach und nach unter Rühren mit 306 g (1,5 Mol) l-Methyl-2-(m-trifluormethyl-phenyl)-äthylamin versetzt, wobei die Temperatur auf etwa 00C gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe ließ man das Gemisch sich
auf Raumtemperatur erwärmen und über Nacht stehen. Die Chloroformlösung wurde in ein Dekantiergefäß gegossen und nacheinander zweimal mit 250 ml 10%iger Salzsäure, zweimal mit wäßriger 10%iger Natriumcarbonatlösung und schließlich mit Wasser
neutral gewaschen. Die Chloroformextrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend nitriert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde aus Benzol kristallisiert. Es wurden 226 g (Ausbeute: 79%)
weiße Kristalle erhalten, die bei 90cC (Kofier) schmolzen.
Weitere physikalische Konstanten des erhaltenen ο-Nitro-phenoxyessigsäure-1 -methyl-2-(m-trifluorinethyl)-äthylamids sind:
Löslichkeit: in Chloroform und Äthanol.
Infrarot-Spektrum, cm'1 3390, 1670, 1610, 1580, 1525 und 1440.
b) In ein 1-1-Hydriergefäß wurden nacheinander 38,25 g (0,1 Mol) der gemäß a) erhaltenen Verbindung,
500 ml Äthanol sowie 200 mg Platinoxid gebracht. Das Gemisch wurde in Gegenwart von Wasserstoff bei Atmosphärendruck kräftig gerührt. Nach Absorption der theoretischen Wasserstoffmenge wurde eine homogene farblose Lösung erhalten, die zur Entfer-
nung des Platins nitriert wurde; dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Es wurden 35 g (Ausbeute: 98%) eines viskosen, leicht gefärbten Öls erhalten.
c) In einen mit einem mechanischen Rührer und einem Tropftrichter versehenen 500-ml-Dreihalskolben, in den ein Thermometer tauchte, wurden nacheinander 150 ml Chloroform, 5,93 g Pyridin und 26,4 g (0,075 Mol) des gemäß b) erhaltenen Amins gebracht.
Der Kolben wurde in einem Eis-Salz-Bad gekühlt, und das Gemisch wurde nach und nach unter Rühren mit 5,88 g (0,075 Mol) Acetylchlorid versetzt, wobei die Temperatur auf etwa 0° C gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe ließ man das Gemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen und erwärmte es dann 3 Stunden auf 50° C. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in ein Dekantiergefäß gegossen und nacheinander mit 10%iger Salzsäure, Wasser, 10%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung und schließlich mit Wasser neutral gewaschen. Die Chloroformextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und anschließend filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde aus Äthanol kristallisiert. Es wurden 24,3 g (Ausbeute: 82%) weiße Kristalle erhalten, die bei 145° C schmolzen.
Löslichkeit: in Chloroform und Äthanol.
Infrarot-Spektrum, cm"1 3260, 1670, 1640, 1600, 1530,1490, 1450, 1430.
Beispiel 6
m-Acety lamino-phenoxyessigsäure-1 -methyl-2-(m-trifiuormethyl-phenyl)-äthylamid
— NH — CH — CH, —\_/
OCH2CO — NH — CH — CH
CH3
a) In einen mit einem mechanischen Rührer und einem Tropftrichter versehenen 2-1-Dreihalskolben, in den ein Thermometer eintauchte, wurden nacheinander 1 I getrocknetes und destilliertes Chloroform und 160 g (0,75 Mol) m-Nitrophenoxyessigsäurechlorid gebracht Der Kolben wurde in einem Eis-Salz-Bad gekühlt, und das Gemisch wurde nach und nach unter Rühren mit 306 g (1,5 Mol) l-Methyl-2-(m-trifluormethyl-phenyl)-äthylamin versetzt, wobei die Temperatur auf etwa O0C gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe ließ man das Gemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen und über Nacht stehen.
Die Chloroformlösung wurde in ein Dekantiergefäß gegossen und nacheinander zweimal mit 250 ml 10%iger Salzsäure, zweimal mit 250 ml wäßriger, 10%iger Natriumcarbonatlösung und schließlich mit Wasser neutral gewaschen. Die Chloroformextrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann filtriert; das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde aus einem Benzol-Cyclohexan-Gemisch kristallisiert. Es wurden 203 g (Ausbeute: 71%) weiße Kristalle erhalten, die
ίο bei 92° C schmolzen (K ο f 1 e r).
Löslichkeit: in Chloroform und Äthanol.
Infrarot-Spektrum, cm"1 3310, 3080, 1655, 1530, 1480,1450,1440.
b) In ein 1-1-Hydriergefäß wurden nacheinander 38,25 g (0,1 Mol) der gemäß a) erhaltenen Verbindung, 500 ml Äthanol sowie 200 mg Platinoxid gebracht. Das Gemisch wurde in Gegenwart von Wasserstoff bei Atmosphärendruck kräftig gerührt. Nach Absorption der theoretischen Wasserstoffmenge wurde eine homogene farblose Lösung erhalten, die zur Entfernung des Platins filtriert wurde. Dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Es wurden 35 g (Ausbeute: 98%) eines viskosen, leicht gefärbten Öls erhalten.
c) In einen mit einem mechanischen Rührer und eitiem Tropftrichter versehenen 250-ml-Dreihalskolben, in den ein Thermometer tauchte, wurden nacheinander 100 ml Chloroform. 3,95 g Pyridin und 17,6 g (0,05 Mol) des gemäß b) erhaltenen Amins gebracht.
Der Kolben wurde in einem Eis-Saiz-Bad gekühlt und das Gemisch wurde nach und nach unter Rühren mit 3,93 g (0,05 Mol) Acetylchlorid versetzt wobei die Temperatur auf etwa 0°C gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe ließ man das Gemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen und erwärmte es dann 3 Stunden auf 50c C. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in ein Dekantiergefäß gegossen und nacheinander mit 10%iger Salzsäure, Wasser, 10%iger wäßrigei Natriumcarbonatlösung und schließlich mit Wasser neutral gewaschen. Die Chloro-• formextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und anschließend filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft und der Rückstand aus Benzol kristallisiert. Es wurden 15,2 g (Ausbeute: 77%) weiße Kristalle erhalten, die bei 124" C schmol-
zen
Löslichkeit: in Chloroform und Äthanol.
Infrarot-Spektrum, cm"1 3280, 1645. 1600,
1530.1490.
Beispiel 7
p-Acetylamino-phenoxyessigsäure-l-meäiyi^in-triflironneÖiyl-phenylHthyiainid
OCH2-C-NH-CH-CH2
H I
O CH3
Ia einen mit einem mechanischen Rührer und einem Tropftrichter versehenen 2-!-Dreihalsko!ben, in den era Thermometer eintauchte, wurden nacheinander 1 i getretes raid destilliertes Chloroform und 195 g (0,9 MoI) p-Nitrophenoxyessigsänrechlorid gebracht Der Kolben wurde in einem Eis-Salz-Bad gekühlt and das Gemisch wurde nach und nach unter Rühren mit 365,8 g (1,8 MoI) l-MetByl-2-<ffi-trifloormethyl-phenyl)-äthylamni versetzt, wobei die Tempe- So ratur auf etwa 0°C gehaben wurde. Nach Beendigung der Zugabe ließ man das Gemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen und fiber Nacht stehen.
Die ChloroformlösTing wurde in ein Dekantiergefäß gegossen and nacheinander zweimal mit 2SOmI
«5 10%iger Salzsäure, zweimal mit 250 ml
wäßriger Natrituncarbonariösong und schließlich mit Wasser neutral gewaschen. Die Chlorofonncxtrakte wurden über wsserfri Natriumsulfat getrocknet
509508/417
und dann filtriert; das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde aus etwa 500 ml Äthanol kristallisiert. Es wurden 278 g (80%) weiße Kristalle erhalten, die bei 116° C schmolzen (K of ler).
Weitere physikalische Konstanten des n-Nitrophenoxyessigsäure-1-methyl-2-(m-trifluonnethyl-phenyl)-äthylamids sind:
Löslichkeit: in Chloroform und Äthanol.
Infrarot-Spektrum, cm"1 3280, 3080, 1660, 1600, 1585,1550,1490, 1445.
b) In ein 1-1-Hydriergefäß wurden nacheinander 38,25 g (0,1 Mol) der gemäß a) erhaltenen Verbindung, 500 ml Äthanol sowie 200 mg Platinoxid gebracht. Das Gemisch wurde in Gegenwart von Wasserstoff bei Atmosphärendruck kräftig gerührt. Nach Absorption der theoretischen Wasserstoffmenge wurde eine homogene und farblose Lösung erhalten, die zur Entfernung des Platins filtriert wurde; dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Es wurden 35 g (98%) eines viskosen, leicht gefärbten Öls erhalten. Nach der Umkristallisation des p-Amino-phenoxyessigsäure - 1 - methyl - 2 - (m - trifluormethyl - phenyl)-äthylamids aus Isobutanol lag dieses in Form weißer Kristalle vor, die bei 1900C schmolzen. Weitere physikalische Konstanten siiad:
Löslichkeit: in CHCI3 und Äthanol.
Infrarot-Spektrum, inn"1 3220, 3080, 2030, 1660, 1570,1510,1445.
c) In einen mit einem mechanischen Rührer und einem Tropftrichter versehenen 1-1-Dreihalskolben, in den ein Thermometer eintauchte, wurden nacheinander 500 ml Chloroform, 21,8 g Pyridin und 105 g (0,275MoI) der gemäß b) erhaltenen Verbindung gebracht. Der Kolben wurde in einem Eis-Salz-Bad
Vergleichssubstanz
brw. Verbindung des
Beispiels
D-Amphetamin-sulfat
(D-a-Methyl-phenäthylamin-sulfat)
Fenfluramin-hydrochlorid
(3-Trifluormethyl-N-äthyl-a-methylphenäihylamin-hydrochlorid)
Chlorphenternun
(p-Oiior-a.tt-dnnethyl-phenäthylamin)
Benzphetamin
(N-BenzyI-N-(a-methyl-phenäthyl)-methylainin)
Fenproporex
((±) 3-{{«-Methyl-phenäthyIamino)-propionitril)
Furfenorex
((±) (FurfurylHa-methyl-phenäthylKmethylamin)
7
1
3
4
2
gekühlt, und das Gemisch wurde nach und nach unte Rühren mit 21,6 g (0,275 Mol) Acetylchlorid versetzt wobei die Temperatur auf etwa 0° C gehalten wurde Nach Beendigung der Zugabe ließ man das Gemiscl sich auf Raumtemperatur erwärmen und erwärmte e: dann 3 Stunden auf 500C. Nach dem Abkühlen wurd( das Reaktionsgemisch in ein Dekantiergefäß gegosset und nacheinander mit 10%iger Salzsäure, Wasser wäßriger 10%iger Natriumcarbonatlösung unc
ίο schließlich mit Wasser neutral gewaschen. Die Chloro formextrakte wurden über Natriumsulfat getrockne und anschließend filtriert. Das Lösungsmittel wurd< unter Vakuum abgedampft und der Rückstand au! etwa 400 ml Benzol kristallisiert. Es wurden 90 j (84%) weiße Kristalle erhalten, die bei 118° C schmol· zen.
Löslichkeit: in Chloroform und Äthanol. Infrarot-Spektrum, cm"1 3280, 1655, 1550, 1505 1445,1410.
Mikroanalyse:
Berechnet ... C 60,90, H 5,36, N 7,10%; gefunden .... C 60,94, H 5,34, N 7,04%.
I. An Hand von Vergleichsversuchen wurde ein« ■ Reihe erfindungsgemäßer Verbindungen mit im Handel befindlichen Appetitzüglern hinsichtlich ihrei Toxizität und ihrer pharmakologischen Wirksamkeil verglichen.
1. Akute Toxizität
Diese wurde buccal nach der Methode von Karber und Behrens [Arch. Exptl. Pathol. Pharmakol. 162, S. 48 (1931)] an Mäusen bestimmt.
(mg/kg)
105
203
350
420
450
570
3750
350
400 2000 1000
Symptome
typisches Syndrom:
Atmungsbeschleunigung, Schreie, Unruhe, Zittern, motorische Inkoordination
Amphetaminsyndrom bei einer Dosis von 150 mg/kg
Unruhe, Zittern ab 100 mg/kg
Unruhe und Krämpfe bei starken Dosen
Amphetaminsyndrom ab 50 mg/kg
Erregungssytnptome
keine Erregung, sondern leichte Sedation keine Erregung, ausgenommen bei toxischen Denen
Speichelfluß end Krämpfe bei toxischen Dosen
keine Errcgng, ausgeen bei
toxischen Dom
keine Βgenommen bei
toxischen"
2. Gruppentoxizität
Diese wurde nach der Methode von B ο i s s i e r et al. [Therapie 20 (1965), S. 297,309] oral bei Mäusen bestimmt.
Vergleichssubstanz
bzw. Verbindung des Beispiels
D-Amphetamin-sulfat
Fenfluramin-hydrochlorid
Chlorphentermin
Benzphetamin
Fenproporex
7
1
3
4
2
LD50 (mg/kg)
15
150
150
50
400
3750
300
300
1600
1000
A. Die Verabreichung der zu untersuchenden Subafeaazen (Gruppen von S Ratten pro Dosis, und 5 Dosen fMD Substanz) erfolgte 30 Minuten vor Futtergabe. SKe aufgenommene Menge während 7 Stunden wurde «tmitteH. Die Berechnung der ED50 (50%ige Herabg des Futterverzehrs, bezogen auf denjenigen Vergleicbstiergruppen) erfolgte durch Vergleich Tiergruppen, die allein mit dem Streckmittel be-MSuSeIt worden waren, nach der graphischen Methode JMnLichtfeld und Wilcoxoη [J. Pharmacol. «fc-S. 99 (1949)]. Die Versuchsergebnisse waren
12 ED50
(mg/kg)
Vergleichssubstanz
bzw. Verbindung des Beispiels		 6
5
17
30
17
50
30
7
10
40
15
D-Amphetamin-sulfat ....
Fenfluramin-hydrochlorid
Chlorphentermin
Benzphetamin
Fenproporex
Furfenorex
7
1
3
•5 4
2
B. In dieser Versuchsreihe wurden 30 Minuten vor der Futtergabe drei Dosen pro Substanz verabreicht und lediglich die während der zwei ersten Stunden aufgenommene Futtermenge ermittelt.
3. Aktimetrischer Test (Ratte)
Nach der Methode von T e d e s c h i [J. Pharm. Sei., Bd. 53, S. 1046 bis 1050 (1964)] wurden männliche Ratten mit einem Gewicht von 110 bis 130 g, 15 Minuten, nachdem sie mit den zu untersuchenden Substanzen oral behandelt worden waren, in die einzelnen Zählkäfige gebracht. Nach einer Untersuchungszeit von 15 Minuten wurde die Anzahl der Aufrichtungen, die durch die Unterbrechung des Strahlenbündels angezeigt wird, während 15 Minuten aufgezeichnet. Jede Dosis wurde einer Gruppe von 10 Tieren verabreicht; die nachfolgenden Ergebnisse sind in Prozenten, bezogen auf die unbehandelten Tiervergleichsgruppen, ausgedrückt, und zwar durch die geringste Dosis, die eine Erhöhung von 200% der Anzahl der Aufrichtungen (Vergleichsanzahl * 3) bewirkt:
D-Amphetamin-sulfat 1,0 mg/kg
Fenfluramin-hydrochlorid . 20 mg/kg Verbindung des Beispiels 7 keine Wirkung bei
500 mg/kg: leichte Verminderung bei 1000 mg/kg
4. AppetitzügeJnde Wirkung bei der Ratte
Die wurde nach der Methode von Le Douarec £J. phannacol. (Paris), Bd. I, S. 419 bis 422 (1970)]
*5
Vergleichssubstanz
bzw. Verbindung
des Beispiels		 Dosis
(oral,
mg/kg)		 Anzahl
der
Tiere		 in 2 Stunden
aufgenommene
Nahrung
m + ES (g)
30 Vergleich
(5% Methyl-
cellulose)
7 		5
10
20
0,5
1
2
0,5
1
2		 34
8
8
8
8
8
8
10
10
10		 11,46
9,87 ± 0,62
8,62 ± 0,91
6,12 ± 1,19
10,75 ± 0,77
9,69 ± 0,87
8,25 ± 0,96
12,10 ±0,67
10,90 ± 0,56
6,90 ± 0,95
35
D-Amphetamin-
sulfat
Fenfluramin-
hydrochlorid. .
45
Die Streuungsanalyse zeigt, daß die drei Verbindun gen ciae hochsignifikate Verminderung der Futter aufnahme bewirken. Der Parallelismus der drei Kur ven »Wirksamkeit in Abhängigkeit von der Dosis« zeigt daß die drei untersuchten Verbindungen fas die gleiche Besonderheit, eine Appetitlosigkeit hervor
ss zurufen, besitzen.
Bei der Berechnung der Aktivitätsverhältnisse wui des folgende Ergebnisse erhalten:
Aktivitätsvcrhätaisse
D-Amphetamin/Verbindung des Bei- spiels 7 = 6£
FenSoramin/Verbmdung des Bei spiels 7 = 5,37
FenSuramin/D-Amphetamin=0,87.
VeriaBlicnk&tsgrcnzcn (P = «.05)
3,13—!«£3 2,67— 8J86
8,49—
13 r 14
Nachfolgend sind die aufGrund der Tests ermittelten therapeutischen Indizes zusammengestellt:
Vergleichssubstanz
bzw. Verbindung des Beispiels		 LD50 (oral. Maus)
D-Amphetamin-sulfat
Fenfluramin-hydrochlorid
N^alorphentermin
Benzphetamin
Fenproporex
7 		ED50 (oral Appetil-
zügelung)
1 105/6 = 17
230/5 = 46
350/17 = 20
420/30 = 14
450/17 = 26
3750/30 = 125
350/7 = 50
400/10 = 40
2000/40 = 50
1000/15 = 66
3
4
2
Hierbei ist zu beachten, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen praktisch frei von Erregungseigenschaften vom Amphetamintyp sind, was ganz besonders für die Verbindung des Beispiels 7 gilt, welohe auch einen hervorragenden therapeutischen Index aufweist, während die im Handel befindlichen untersuchten Appetitzügler zusätzlich zu den bei Ermittlung der LD50 beobachteten Amphetaminsymptomen, in unterschiedlichem Ausmaß Nebenwirkungen wie Gruppentoxizität oder eine Mobilitätserhöhung bei der Aktimetrie verursachen.
II. In einer weiteren Versuchsreihe wurden nach den vorstehend beschriebenen Methoden die Toxizität und die ED?0 bezüglich der appetitzügelnden Wirkung der Verbindung der Formel
O —CH2-CO —NH-CH-CH2—/~S
CH,
ermittelt, welche konstitutionell ähnlicher als die Verbindungen gemäß der GB-PS 1062 316 ist und sich von der erfindungsgemäßen Verbindung des Beispiels 7 lediglich dadurch unterscheidet, daß sie in meta-Stcllung am Benzolring keine Trifluormethylgruppe aufweist.
Die LD50, oral, Maus, ergab sich zu 283 mg/kg; es traten Amphetaminsymptome auf.
Die aktimetrische Bestimmung, oral, Maus, ergab folgende Erhöhung der Anzahl durchquerter Lichtbündel in Abhängigkeit von der jeweiligen Dosis:
ED50 = 73 mg/kg.
Die appetitzügelnde Wirksamkeit (über 7 Stunden) ED50 war 50 mg/kg, oral.
Somit ergibt sich, daß die obengenannte Vergleichsvcrbindung überraschenderweise toxischer und viel amphetaminähnlicher als die konstitutionell sehr ähnliche erfindungsgemäße Verbindung ist und eine geringere appetitzügelnde Wirksamkeit als diese aufweist.
Dosis (mg/kg) Erhöhung (%)
20
SO
100
200 		103
126
180
268
III. Entzündungshemmende Wirksamkeit
Diese wurde am durch Carragen in hervorgerufenen
ödjm bei der Ratte nach der Methode von Winter, Proc. Expl. Biol. Med., 1962, Bd. 3, S. 515, bestimmt.
Die Verbiadraig des Beispiels 7 wies eine um 50%
wenn sie bzw. das Phenylbutazon jeweils in einer Dosis von 60 mg/kg verabreicht wurden.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Substituierte Phenoxyessigsäureamide der allgemeinen Formel
-O-CH2-C-NH-CH-CH2
CH3
IO
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