DE1645929A1 - Verfahren zur Herstellung von Spiro-tetralinsuccinimiden - Google Patents

Description

ΌβΙ WILLIAfII DR. WEBER

FATENTANWÄITI

WIESBADEN

HJIdwtr.li, T.L 372730

18.August 1966 Dr.We/ep

AA 2101

Aktiebolaget Astra Apotekarnee Kemiska Fabriker, Södertälje/Schweden

Verfahren zur Herstellung von Spiro-tetralinsuccinimiden

Priorität» vom 17«September 1965 in Schweden unter der Anmeldg.Nr. 12 164/65

Ml·

Die vorliegende Erfindung betrifft H-Alkyl-aminoalkyl-derivate von Spiro-tetralin-succinimiden und deren Salze_t sowie ein Verfahren au deren Herstellung und zur Herstellung pharmazeutischer Präparate derselben.

Speziell betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel

R^J

(D

009344/1835

worin R ein Wasserstoff atom, Ralogenatom, eine niedere Alkyl-»

2 3

Hydroxy- oder niedere Alkoxygruppe bedeutet, R und R Wasserstoff atome, niedermolekulare Alkyl-, Hydroxy- oder niedermolekulare Alkoxy gruppen sind, R ein bivalenter gesättigter Kohlen· wasoeratoffrest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen und Am eine Aminogruppe aus der Klasse derlyxvolidino«, Piperidino-, Morpholino- oder

-Gruppe ist, v.orin R^J fein Wasserstoff atom ⁰Vm-R⁶

oder eine niedermolekulare Alfeylgruppa, R ein Wasssretoffatoa, eine Hydroxy- oder niederaolekulara Alkoxygruppe und ■ tine Zahl von 1 bis 4 in dtn Fällen ist» wenn R ein Wasaer-•toffatoB bedeutet, oder 2,3 oder 4 in den fällen ist, vtewi R eine Hydroxygruppe oder niedermolekulare Alkoxygruppe badeutet.

Ein Ziel der vorliegenden Erfindung befaßt sich mit der Bildung von Alkyl-aeinoalkylderivaten von Spiro-tetralin-succinimiden und Salzen dieser Verbindungen« Biese neuen Derivata sind stabil und besitzen wertvolle pharmazeutische Eigenschaften, speziell sind Bie als Lokalanästhetika verwendbar«

Eine andere Aufgabe der Erfindung betrifft die Hereteil^ng von

• 3 -0098AA/1835 .

Präparaten, dl· industriell gefertigt «erden können und Heren oder Menschen verabreicht «erden können.

Zur Heretellung der Verbindungen nach der Erfindung wird die folgende allgemeine Reaktion verwandt ι

(II)

1 2 S 4.

worin R * R , R' und R die obige Bedeutung haben und A eine Aninogruppe aus der Klaeee der Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- und

-N -Gruppe ist, worin H ein Wasserstoffatom oder (CH₂)B-R⁶

eine niedermolekulare Alkylgruppe, R ein Wasseret off atom, eine Hydroxygruppe oder eine niedermolekulare Alkoxygruppe bedeutet, m 1 bis 4 in den Fällen ist, wenn R ein Wasserstoff atom bedeutet, oder 2,3 oder 4 in den fällen let, wenn R eine Hydroxy- oder niedermolekulare Alkoxygruppe. ist, wobei die Aninogruppe bei der Umsetzung vorhanden sein kann oder ap&ter Um an sich bekannter leise eingeführt wird, und •irorin X» Y und % QBL₉ O-Alkyl, Halogen, TOg, IHEEa, -O^Cosyl y>n*L in der Lage sind, Mteinander unter Bildung einer

- 4 -001944/181S

N-Brticke zu reagieren, worauf A in den Fällen, wenn A nicht =Am ist, in an sich bekannter Weise in Am überführt wird. Demnach können beispielsweise X und Y zuerst unter Bildung einer O-Brücke (wobei ein Anhydrid gebildet wird) oder einer NH-Brücke (wobei ein zyklisches Imid gebildet wird) reagieren. Dies wird durch die nachfolgenden Beispiele weiter erläutert.

Die beste Methode zur Herstellung der Verbindungen nach der Erfindung besteht in der Umsetzung vcrsugaweise äquivalenter Mengen einer Dicarbonsäure mit einem Alkylen-diamin .seinäß dem c: ιΰίί allgemeinen Fo?:*ffie!schema:

\ P ~K A

worin E , R", R , R* und A die obige Bedeutung haben.

Andere Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach der Erfindung können durch die folgenden Reaktionaschemen wiedergegeben werdeni

009844/1835

BAD OSHIGtNAJ-

NH+Hal.R .A+Na·

R^J

(IT)

Die Wahl zwischen den verschiedenen Methoden »ur Herstellung wird durch die Struktur der herzustellenden Verbindungen beeinflußt, d.h» ob ein Monoalkylanino« oder Dialkylanino-derivat hergestellt werden soll.

Die Verbindungen nach der Erfindung können in stereoiscmeren Formen oder sogar in Paaren von enenticmorphen Verbindungen auftreten. Dies ist eine Folge eier Gegenwart eines ode? Mehrerer asymmetrischer Kohl ens toff atome im Molekül. Die vorliegende Erfindung umfaßt die optisch reinen Formen sowie Mischungen

-6-

008044/1336

16A5929

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen nach der Erfindung wertvolle pharmakologisehe Eigenschaften besitzen, und daß sie speziell als Lokalanästhetika wirksam sind. Als solche können einige der Verbindungen für Ortliche Anästhesie benützt werden, während andere gttnstigerwsise für Infiltrationsanästhesie mit einer oft lang anhaltenden Wirksamkeit verwendet werden.

w Diese Vorteile erhält nan durch die Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen aus der Gruppe der Alkyl-amino-alkylderivate von Splro-tetralin-succinimiden, und pharmazeutisch verträglichen Salzen derselben. Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche Salze" bezeichnet gemäß dem Stand der Technik SäureadditLoneealse» die physiologisch, unschädlich sind« wenn man ei· mit einer für die betreffende therapeutische Verwendung der Verbindung wirksamen Dosis und in einem entsprechenden Intervall, (d.h. in einer entsprechenden Frequenz der Verabreichung) verabreicht, typische therapeutisch verträgliche Additionssalze der Spiro-tetralln-succinimide der vorliegenden Erfindung sind beispielsweise die Salze von Mineralsäurem, wie Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, von organischen Säuren, wie Essigsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Levulinsäure, Zitronensäure, fumarsäure, Maleinsäure, Succinsäure, Weinsäure, Benzoesäure*, und 2imtsäuren, sowie Sulphonsäuren, wie Methansulplionsäure_#und Sulphaminsäure.

In der Therapie werden die Verbindungen nach, der Erfindung im

000144/1838 " ⁷ "

der lorn einer Xttsung in eines piiaraaieutlsohtn Trägermaterial verabreicht. Bie Konsentration 1st nloht «lohtig, und stark variierende Eonsentrationen sind therapeutisch wirksam, tjrpisoherwelee können Losungen etwa 0,02 bis «tu* 10 Gew«-fl< enthalten. SI· Verbindungen nach der Erfindung können aber auch in der Tora anderer pharmazeutischer Präparate, wie als Suspensionen, Qelees, Salben oder als Basen selbst verabreicht werden· Bei diesen PrKparaten kQn&en die Verbindungen in der For« der freien Basen oder als Addltlonssalse oder al.« Gemische beider Tomen verwandt werden.

Vie in der Technik bekannt 1st» können lösungen von F . < anästhetika durch Zueate von l.a. latriue-chlorid iüot ϊ i-ch geaaoht werden. Aufierdea ist ea in der Teohnik von Lokalanästhetika bekanntt AaS die Wirksamkeit τοη Anäethetika duiuh Zusats eines Yasokonatriktora, wie Adrenalin „ loBdrenalin oder OktapreSBin, trerbeeoert werden kann.

Die Menge des Lokalanästhetiicua, die rerwandt werden kann» Tariiert in weiten Grensen, je nach der Stelle xmA Art der erforderlichen Anästhesie, wie wohl bekannt ist. BIe anäethetieche Wirkung naoh der vorliegenden Erfindung wird durch Verabreichung einer Menge einer Lösung eines Alkyl-asdnoalkylderlYmtes eines Bplro-tetralln-sttoolnlaidea induziert, das die erwfcjjohte Anästhesie wirkeae liefert·

Wiederholte ^erabrel<dnngen In 'ttwrapemtlsoh wiikssmsn Inter-

0098*4/1836

▼allen können, falls erwünscht, dtirchgeftihrt werden, um eine verlängerte anäathetische Wirkung zu erzielen.

Die folgenden Boiepiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindugi

Beispiel 1

Herstellung τοη l-Cerboiy-1-^Γ, 2, 3» 4-tetraliydronaphi^l7-eosigsäuren.

Pie Iiv*'eiellung der 1-Oar"boxy-1-/T, 2, 3, 4-tetrahyäronaphi^^rl7-eesigeäuren, die als Auegangsmaterialien verwandt wurden, erhielt man nach dem folgenden Reaktionsacheaas

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(▼III) (II)

008844/183$

- 9 -Die einzelnen ReaktLonnatufen sind nachfolgend beschrieben*

l-Tetrahydronaphtylidenmaionitrile (71)

Die Knoovönagöl-Koiidenoation der Tetralono 7 mit MaLonifcrlL wurde naoh Howry (J.Am.Chem.Soc. 76 (1915), Seite 1090) durch· geführt. In Tabelle I sind dia Auebeuten, Sohqaizpiinkta und Analysen der hergestellten Halon!trllo aufgafUhrt.

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009844/1835

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l^yano-1-tetratoydronaphty !malononitrile (YII)

Die beiden Lösungen, die man durch Lösen von 0,1 Hol YI in 50 ml trocknest Äthanol und von 0,2 Mol (9*8 g) Natouazyanid in 50 ml Wasoer erhielt, wurden schnell miteinander vermischt, und das Gemiech wurde kräftig geschüttelt. Innerhalb weniger Minuten erhielt man eine homogene Lösung, die auf dem Wasserbad 4 Minuten lang erhitzt wurde. Unter Rühren und äußerlichem Kühlen ästete man 200 ml Biswasser und danach 25 ml konzentrierte Salzsäure zu. Das ausgefallene Produkt kristallisierte bald. '

- 12 009844/1835

!tabelle II l-Cyano-l-tetrahydronaphtylaalonitrlle TII

* Analysen

R¹ R² und R³ Ausbeute F ο

ο R-¹- R^c und Ir Ausbeute F Formel Ser. % Qef.

O₀ C I H H ■ C . H- H

7-OH₃ H 64 89-91 ^ci5^Hi3^Hf3 76,57 5,57 17,86 76,3 5,38 18,1

7-01 H 99 142-145 ^ci4^Hio^N3^{01 65}»⁷⁶ 3,94 16,43 65,8 4,07 16,2

6-OH₅O H - 152-154 ^C15^H13^N3° 16,75 16,7

H 4,4-Dl-CH₅ 99 104-106 ⁰Io¹⁵IS^ ⁷⁷»^{08 6}»^{07 l6}»^{85 77}»° ⁶»^{15 17}»²

7-CH₃O H 93 133-136 ^ci5^Hi3^N3° 71,69 5,21 16,72 71,7 5,25 16,9 -*

1045.929

l-CarTDoxy-l-tetrahydronaphiarleeeigBiuren (VIIX) und Spiro-* auoolnJjri.de (IX)

Di« litril· TII wurden unter Decarboxylierung durch 40-atttRdi·.

t ge· Rückflußkoohen in einem Gemisch Ton koneentrlerter SaIe eäure und leeigeäure (1000 ml/Xol) i* Terhälteie ltl Hydro« lyeiert. Da· Lösungsmittel wurde abgedampft und ^«e Hückstand mit verdünntem Aamoniak behandelt· ungelöste· leid (IX) wurde unter Takuum abfiltriert» getrocknet und uakristallisiert. Da« aücalieohe Viltrat wurde angesäuert, und da· auegefällte SuooinefturederiTat (Till) wurde abfiltriert und au· Waeeer umkrietalliBiert, wobei ggf · etwa· iaeieensaure «ugeeetet wurde« Sie ■ Saure und da· I«id erhielt satt im allgeaeinen Sm Terhiltaie

Die Hydrolyse von 7-Kethoxy-l-oyano-l-tetrehydiO-naph1yl»»lonitrll ergab nur die deaethyllerte Säure, 7-Hydroxy-l-carboxy-

1-tetrabydroriaphthyl-eeeigaaure· ^r :

Die 7-Hethoxysäure wurde durch Ifethylierung der T-Hydroxy* säure nit Dimethylsulphat in wässrig alkaliaoher Löeuug wahrend einer Stunde (Ittokflui) bereitet· Die Mure ward· au· fame* uakriatalliaiert·

7-i-Propoiy-l-oarboiy-l-tetrahy(ironmphthyleBfliigBatLre wurde au« der 7-Hydroxyelure (1 Hol) alt Hilf· von latriuaÄthylat (3 Mol) und Ieopropylbroaid (5 Hol) in Sthenolieoher löeuag hergeeteilt. Die Sealctioneeeit (RÜokfluB) betrug 8 Stunden· Die giure wurde aus Waeaer-Aneleenaäure uakrietallisiert· - 14 -

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009844/1835

Beispiel 2

Ν—( *£ —Diäthylaminopropyl) «-spiro tetralin—succinic d

Äqulmolare Mengen des Anhydrids der Verbindung VIII, das aus VIII (R¹BR²SR'^) durch Rückflußkochen während einer Stunde in Tetrachldräthan unter einem Wasserabscheider erhalten wurde (F. 96 bis 98⁰C), und von Diäthylaminopropylamin wurden miteinander vermischt und 1 Stunde auf 160⁰C eihitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Produkt in verdünnter Salzsäure gelöst. Die lösung wurde mit Äther gewaschen, und dann wurde die Lösung durch Zugabe von verdünnter Natriumhydroxydlösung alkalisch ge·« macht. Die ausgefällte Base wurde in Äther aufgenommen, getrocknet und in ihr Hydrochlorid überführt. P.sl75 bis 177°C (aus Dioxan), Auebeute 62 £.

Ber.i H 7,68, Cl 9,72; Gef.t N 7,7, Cl 9,70 *. Beispiel 3 N-(/A -Äthyl- B -dimethylaminoäthyl)-spirotetralln-succinimid

A. Durch Ersat« des Amins in dem vorausgehenden Beispiel durch 2-Aaino-l-dimethylaminobutan(l,15 g) erhielt man 2,5 g rohes Hydrochlorid. Dieses wurde aus Methanol (2 mal) umkristallisiert und ergab 1,5 g einer Verbindung mit einem Schmelzpunkt P. 1250 bis ⁰

(Ber.j N 7,98, Cl 10,11; Gef.t N 7,9, Cl 10,1 t)

- 17 -009844/183S

B. Die Mutterlauge aus der ersten ümkristalliaation wurde sur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Mettianol-Athylacetat umkristallisiert, wobei man 1,2g einer Verbindung mit einem Schmelzpunkt F.: 218 bis 220⁰C erhielt.

(Ber.: N 7,98, Cl 10,11; Gef.» N 7,9, öl 10,2 £)

Beispiel 4- N-(V Xthylhydroryathylaminopropyl) -spiro tetraillin-Buccinlaifl

Durch Ersatz des in Beispiel 2 verwandten Amins durch 3-Xthylhydroxy-äbhylamlnopropylamLn und Destillation des Produktes erhielt man die genannte Verbindung mit einem Siedepunkt

^Kp# 0,005 mm Hg * ¹⁸5°C·

(Ber. j N. 8,13, 0 13,9; Gef. ι H 8,24 £, 0 14,1 1>).

Beispiel 5

H-(V HethylmethoxyHthylaaiLnqpi'oPyI)₁ -SpIrQ bt) t-ralln-auoclnlmid

Die Verbindung wurde Ln der Weise hergestellt, dafJ man das Amin In Beispiel 4 durch*/-Ηοthyimefchuiyath/LnrainopiiopylfimLn

· 0,005 mm fig ^ ^ra°«>

(Ber.i H 8,15 ^, Ä{iul7:iUmti^wl ht .Hl₁-Uj ΐίβΓ,,ι.ίΤ 7,9 "i, Ä valeiLbgov/icht 344).

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- 10. -

Beispiel 6

N-(£ -Dimethylaminobutyl)~4 ^-diaethyl-spirotetralin-succin- imid _ _

Biese Verbindung wurde aus l-Carboiy-4,4-diaethyl-tetrahydro naphthylessigsäure und 4-Dimethylaminobutylamin in gleicher teise wie in den Beispielen 2 und 3 hergestellt. Ausbeute 59 1» des Chlorwasserstoffs, P.= 180,5 bis

(Ber.i H 7,39, Cl 9,36j Gef.t I 7,4 Cl 9,4 *).

Beispiel 7 H-(Y "DiKthylft^inopropyl)-7-— ^!^■»•pirotetralin—suooinlwJ Die Ttrbindung wurde aus l-Carboiy^-Mebyl-tetrahydronaphthyl-

essigsSure und 3-Methyläthylaainopropylaain gewonnen. Auebeut· 60 5ί, KP.0,05 an Hg " ^{175 bis 178}°°·

(Ber.i N 8,18 ?t, Äquivalentgewicht 342,5; ßef.s N 8,2 ^, valentgewicht 343).

Beispiel 8 -(.y r-D ime thylanlnopropyl) ~6-me fchoxy-apiro ta fcralln"»9Ucclnlia,Ld

Dlsae Vorblndung wu^e auo L-Carboxy-ö-mebhoxy-tetrahydronaphtliyleöüigalluro und 3-i)iiaethylaminopropylejiin durch Kriiitzen während 2 Sfcunilen auf LÖO°G gewonnen, üydroohlorid P. L58 bla 160⁰G,

(Bar,ι Ii 1,65, ÜL 9,66i Gef.i H 7,5, Cl 9,4 $)*

~ 19 -

000844/183$

Beispiel 9

) *"7»fc

iii'

Aan erhielt diese ¥erMnduz)£ aus !«Carboy«Φ ^sl& naphthylessigegure und Methyl-aainoftthylesis «fesli 2-Bt Und Ige β Erhitaen auf 180⁰G* %arocMoriä Ϊ. 216 fels ®

(Ber.t N 8,16, Cl 20,66? ief.t H 7,8, öl

Beispiel 10

Man erhielt dieee "feiMndUBf aus hydronaphthyleaaigeftföe uni 1 2-stundiges ErhitEön auf

Suroh

Eyörcchloi^ü f«, 1.90 Ms 192,5⁰C.

(Ber.s H 7,36, Cl 9,32; Gef.t H 7,27» Cl §»

Beispiel 11

Diese Verbindung wurde aus l-Carboiy-T-eethoxy-l-tetrahydTO naphthylessigsKure und 4-Mäthylasdnobutylamin durch 2-etün digee Erhiteen auf 18O⁰C eroalten. F. 51 Ws 53,5°C.

(Ber.j M 7,52, 0 12,95 Sef.t H 7_t60, O 13,3 *).

Beispiel X2 H~( ^ -DiiaethylaiBinopropyl) -7-isopropoxy-spirotetralin-auociniaid

- 20 009844/183S

Die Verbii&tng wurde aus l-Garboxy-7-i3proj;o;:y-l-totrsl:.ydronapbthyleesigsäure und Dimethylaminoproi),ylaiBJn durch 2«s1;ündißöß Erhitzen auf 170⁰C erhalten. Hydrochlorid F. 162 Mβ 164⁰C.

(Mv.t N.7,09, Cl 8,98? ffef.tIf7,O3, 01 8,94 #).

Die Verbinduiißf η (Ier Formel I in label le "5 (in der R¹, R², R^₁ R und Am die angagelmne Bedeutung haben) erhielt man in analoge? Weise zu dein Verfahren gemäß Beispiel 6 bis 12·

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Beispiel 55 N-(fi-Methylhydroxyäthylaminoäthyl)-epirotetralin-auccinimid

l»0 g (50 # Überschuß) frisch destilliertes Äthylenoxyd in 2". «al Methanol wurden tropfenweise zu 4*2 g der gemäß Beispiel 36 he gestellten, in.30 ml Methanol gelösten Verbindung zugesetzt. Das Semisch ließ man bei Raumtemperatur 1/2 Stunde stehen und erhitzte dann 2 Stunden auf 40⁰C. Das Lösungsmittel wurde ab- * gedampft und der Rückstand, wie in Beispiel 2 beschrieben, aufgearbeitet, mit der Ausnahme, daß die rohe Base nicht In das Hydroohlorid umgewandelt sondern destilliert -wurde. Ausbeute

3.5 g. Kp.Q.03 ma Hg ." ¹⁸° ^{We 190}°⁰·

(Ber.i H 8,86, 0 15,2; Gef.t H 9,01, 0 15,2 ?C).

Beispiel 56

H- ( b -Methylhydroxyäthylaminobutyl) -spiro tetralin- bug cinimld

In analoger Weise zu Beispiel 55 bereitete man H-(S -Methy1-hydroacyäthylaminobutyl)-spirotetralin-succiniiaid aua Xthylen- und der gemäß Baioplol 38 hergestellten Verbindung. .

m »im w» " ^{180 Dis} 190⁰C. 1 ux mm ng ·

®--. (B©r»i S 8,13 $, Xt^^alentgswicht 544,5j ö©f»j H 8_f26 56,

^{m v}--- ■■ - ·■■■■·■-■■ J₄₉^ Itplaolare Mengen von I₄ 2, 3» ^-

-3*-2*-5*-PFrr0lidinaion (ϊχ, B^E^eR^-H) und vonMäthyleminopropylanin wurden sueaasen 8 Stunden auf 200 ⁰C «rhitst. Dae Resultat wurde»wie in Beispiel 2 beschrieben, aufgearbeitet. Man erhielt eine Ausbeute von 21 J*, ?· 175 bis 177⁰O, identisch ait der in Beispiel 2 erhaltenen

Beispiel 58

Zu einer Lösung von O₉46 g (0,02 Mol) Natrium in 40 al Methanol aetste man 2,14 g (0,01 Mol) von IX (B^X«E^g»l^«H) und 80-dann eine Lösung von 1*97 g (0,01 Mol) B-Biät^leoinoäthylb^oiaid-hydrobroiBid in 15 al Methanol «u. Äaöfe 9-ßtündigem
Bttokflußkoohen wurde das LöeungeBittel abgedampft uiaÄ der Rückstand wie oben aufgearbeitet. Auebeute an Hydrochloric 1,7 g (49"Jt):, *.195 bie ⁰

(Ber.t H 7,98, Cl 10,11 J^; Gef.t H 8,0, öl 10,0 Ji).

Beispiel 59 H-( ß-Biäthylaaino&thyl) —apirote trail n-sucoi n j ^ d

Ein Gemisch von 10 ml Biäthylaminoäthylalkohol und 2,14 g
von IX (H¹OR²SB^sB) wurde langsam auf 18O⁰C erhitzt und 4 Std auf dieser Temperatur gehalten· Haoh weiterem 2-etundigem Erhiteen auf 220⁰G wurde das Produkt destilliert. Die bei etwa 160⁰C bei 0,2 mm Hg siedende fraktion wurde In das Bydrochloriä überführt und aus Xthylacetat-Hethanol uinkriatallisiert*

009844/1835

- - 28 -

Ausbeute 1,1 g, ϊ· 192,5 bis 19S⁰C₉ keine Schmelzpunktsernie-drigung bei einem Gemisch mit der nach Beispiel 58 hergestellten Verbindung·

Beispiel 60 H«°( fl-Aminoäthyl) -»spirotetralin-succinimid

Zu 20 al JCthylendiamin setzte man in kleinen Anteilen 4,3 g des Anhydrids von YIIZ (R =«R =R^=H) zu.. Das Gemisch wurde dann 2 Stunden auf RüokfluStemperatur erhitzt· Überschüssiges XthyjLejMUaain wurde bei 10 mm Hg abdestilliert und der Rest bei 0₉2ni Hg fraktioniert. Man erhielt 3 g eines Produktes im Bereich von 150 bis 170⁰C. Dieses wurde in das Hydroehlorid

. ■".-■■■■ · ο -. ■

u«ieir*ndelte Auebeute 1,4 g» P.243 bis 245 C (aus Methgnol*

Jtthylaeetat).

(Ber.i H 9»51, 01 12,03; ββί.ί H 9,4_t Cl 11,9 ?ί) ·

Beispiel 61

B-(ß-n-Butylaminoäthyl)»spirotetralln-succinimid Zu einer kalten Lösung von 3_f 9 g des Amins, das man genß Beispiel 60 erhielt, in 75 ml Äthanol, setzte man kontinuierlich 1,3 g Butyraldehyd su· Bas Gemistfa wurde über 0,5 g Platin in einer Farr-Apparatur hydriert (4 kg/cm²). Bas Produkt wurde ale Hydrochlorld isoliert/Ausbeute 2,7 g, P. 158 bis 16O⁰G (aus ÄthylacetatrJfethanol).

(Ber.i H 7.98» 0110,11; Gefvt R 7,9» Cl 10,1 $).

- 29 009844/183S

Beispiel 62

ff~(V ««Methyl— *$ —diäthylafy* nopropyl) —spirotatr&3iin->ffueo1 ¹Ti τκί d

A. Sine Lösung von 1,4 g (0,01 Mol) ^ -Mäfcfaylaisinofeutyro- und 4»3 β (0,02 Mol) des Anhydrids von till ^^

in 50 »ml Dioxan wurde Über 0*5 g Platinoxyd in t' Apparatur bei 60 C während 12 Stunden hydriert.,, Das ^eaktlonsgemiöch wurde filtriert und das lösungsmittel während 1 Stunde bei 16Oj⁰C abgedampft. Der Rückstand wurde in üblicher Weise aufgearbeitet« Das rohe Hydrochlorid wurde wiederholt aus Äthylacetat-M ethanol uökristallisiert und ergab eine Ausbeute von 0,55 g.. ». 230 bie 235^a0. \-

(Ber.tV7«39» Cl 9,37ϊ ©ef»i H 7,3, 01 9,3 % ).

B, Die Mutterlauge aus der ersten ümkristalllsation wurde auf ihr halbes Volumen eingedampft* usä das erhaltene Hydrochloric wurde aus dem. gleichen Msirngflialttal iamkria1»llisiert· Ausbeute 0,6 g_e, Fv 184 Ms 180⁰C.

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stand destilliert. Ausbaute 2,5 g, Kp. _{Q Q1} J₈₀₁ g~ * 150⁰O.

B. 2 g der so erhaltenen Braanrerbindung wurden über Facht einer gleichen Menge n-Butylamin in 10 Ml Toluol unter Rückfluß gekocht. Das Produkt wurde als Hydrachlorid isoliert, Ausbeute 0,6 g, F.156 bis 159⁰C (aus Äthylacetat), keine Schmelzpunktsdepression in Gemisch mit der gemäB Beispiel 61 hergestellten Verbindung^ .

Beispiel 64

A. Ν-(·ν -Hydroxypropyll-apirotetralin-Buccinimid

12,9 g des Anhydrids von VIII (H¹- R²* R⁵» H) und 25 al 3-Aminopropanol wurden 2 Stunden auf 200⁰G erhitzt. Bas Produkt wurde fraktioniert destilliert und ergab 12,2 g. Kp._{Q Ο}χ mm Hg * 165

(Ber.tS 5,17; Sef.i H 5,3l· ).

Der obige Alkohol (12,1 g) wurde in der Üblichen Weise tosyliert und ergab 10*6 g eines Produktes mit einem Setelzpunkt P.» 106 bis 1OS⁰G (aus Äthanol). ^

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bei 43⁰C geruht und dann weitere 2 Stunden auf RückfluStemperatur erhitzt und ebenfalls gerührt. Bas ausgefällte SaIs wurde filtriert und das filtrat mit Wass©s* gewaschen und so-

dann mit verdünnter Salzsäure extrahiort* Bi@ fÄreextrakte wurden alkalisch gem&oht» vaaä die ausgefällt© Mm® wurde in Äther aufgenommen« Mach Trocknen der Baae ^ias^i© diese in das Hydrochlorid uogewasideXt·'Ausbeute 1,5 g> F» "lS2-"ble 166°C (aus Xthylacetat-Mätlianol)* ^r

(Ber.i N 7,76* 01 9»82f. Öef*t H 7»7₉

009844/1835

Beispiel 65 Tabelle VI

LakalanastMetische Aktivität der Spirotetralin-suecinimiäe

!Verbindung	Haninehen-	Blockierung des	loxitität i.vo
geaüJ	hornhaut	isolierten,Ischias	"bei weißen .'Maus
Beispiel Hr		nervs de e* -3Pr ο β ehe s
2	.1.2	i.o· .	21 -
- 3B	1.5	0o6	35
4	1.5	0.3 ·	32
5	1.6	0.8	24
7	■ 4.0	0.6	18
8	o„8	- 0,5	68 - .
9 -	Θ.8	0.4	■ - 29 -
	1.7	* 1	16
11 -	2.6	0.9 -	22
12	; 2.5	0.8 - -	24
13- '■	0.7	: 0.3	38
14	1.2	1.0 . ■ .	23 -Λ
15	0.9	1.0	24
	0.5	0.5 - ■	■■■■.-. "15 ;. -■"■".■■■ "
18	0.6	■0.1 -	■ 68
19A	1.5.	1.0	16
19B	1.7	0.8	17
20 - '	2.9	0.6	21
21A	1.0	0.8	22
21B	1.0	1.0	19
22	1.7	1.0 .	23
23	1.0	0.4	31
24A	2.5	0.6	- 25 '
i 24b	1.7	1.0	17
25	1.7	0.8	27
26		0.8	23
27	1.0	0.9	19
29	0.7 ~	ί 0.3	39
30	0.9	0.5	27
31	1.4	0.5	21
32	1.5	ü.6	24
33	1.3	1.0	19
34	1.3	0.5	32
35	1.4	0.6	24
36	0.2	0.1	59
37	1.2	0.5	24
38	0	0.4	55
39	2	0.6	26
4β	0.8	0.2	37
kl	4.4 :.«	0.3	15

00984A/1.8-35

Terbinduog Kanlnohtn- Blockierung *ββ Ioxi*ität i_sr. lomäB hornhaut isolierten- Iiohiai- fcti .wtiitn Mäuej·

itiapjgl Ir* η»ττ dta Fro«ohf LD_<n(ag/kg)

42 0.5 0.5 50

43 0.9 Q.6 41 44A 0.9 0,4 26 44B 3.8 0.4 23

45 0.8 . 0.5 32

46 1.3 0.7 35

47 0.9 0.3 32

48 1 0.7 30

49 1.7 0.7 20

50 1 0,4 29

51 4 0*6 14

52 0.5 1 28

53 3.3 ' ' ;. *l ■ ■ .17

54 4 *!.'■■■ 13

55 0.7 0.9 51

56 1.4 1 40

58 0.7 0.4 22

61 - 0.6 24

62A 2.9 1.0 . 10

62B 5.7 1.0

64 1.7 0.9 20

1) Wiedling, S., Acta Pharmacol, et toxicol. 8, (1952), 117.

2) Manro, A., Truant, A.P., and Mc Cawley, E.L., Yale J. BiOl. Med. 21, (1948), HJ.

Einige Beispiele sind als A und B bezeichnet. Dies betrifft solche fälle, in denen zwei Epimeren in einem Geniach abgetrennt wurden, wie in den Beispielen 3 und 62 beschrieben.

Sie Enantlomeren der raaeraischen Imide können auf ewel legen getrennt werden» entweder duroh direkte Auf trennung alt Hilfe einer optlech aktiven Säure, wie Weinsäure, DibenBoylweinsäure, Kampfersulpnonsäure uew., oder Indem nan «erst die Succinsäure . abtrennt, die dann alt dem geeigneten AnIn verbunden'wird· Me letstere Methode wird für die Herstellung der Antipoden der Terbindung erläutert, deren raseaische Modifikation in Bei-* epiel 2 beechrieben let. .'.-Jy''-

ürennung von l-Carboxy-l-^T, 2, 3, 4-

säure : -^--'-: - '■.- ■

A. ?u einer heißen Lösung von 207,1 g der Säure in 2200 ml 90 Jt-igen Alkohole setste man 260,5 g Clnohonidln au°* Die Iösung wurde filtriert, dann aetete man 1750 al Wasser su. Man li#a die Lösung auf Haumteaperatur abkiSblen und setzte sie dann 24 Stunden in einen Kühlschrank, Mim erhielt 385 g Salz, das 2 «al aus 90 ?t-lge» Alkohol (4 b«w. 2 Liter) umkristallisiert wurde./ Die Säure wurde aus den restlichen Sal« (142,5 g

freigesetzt und aua Wässer~4meiseneäure umkristallisiert.

20 _rt Ausbeute 56,5 «, ffj * +103°.

B, Dia Mutterlauge!* aus den ersten beiden XxIstalli^a'i:lon»»

β» <3»i «o

f©--0^Äägca Αΐ&@ϊι@Χ gelögt und nit StKF@M£a mum SCIi₀T g Sitsmi>. %e&©Ät

@* .i©a ©©iß?

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^ 2_f, 3t 4-

wurden zusammeE 2 StQaftea ©^ ISO O e$&i*&&§₀ ^sSuj gemisch wurde,-wie In Beispiel 2 "beschriebe!:,, Das Hydrochlorid War«© 2 mal aus Ithylc-acetet-lfetlianol kristallisiert uaä ergab etwa 60 $* F.« 1?2 bie 174°ß·

20 ^

Beispiel 68 tabelle

Me Iokalanäatheti.crfci5 Aktivität der Ib^tiimeren iron ΙΓ«(^ ·- Die Aktivität wurde ηώ den in Beispiel 65 angegebenen Methoden

untersucht ·

009844/t835

rerbindung Kaninehen- Blockierung des ieo- Toxizität

hornhaut lierten Ischiasnervs bei weißen Hausen des Frosches (/)

1*β

1 0,4

13 28

Beispiel,

lösungen mit einem Sehait an B-

Zu 100 Hi JielBem, sterilisiertem Wasser setzte nan O₅I g ietliyi«p«%d?ö3cybenssoat unter Rühren und SSrnitzen zul alles Eenssoat gelöst «ar, gab man 2 g H-(^ -Diäthylaminopropyl)· spirotetrölin-suocinimid-hydroahlorid und 0,6 g Natriumchlorid unter'Rühren zu. Der pH-W_ert wurde durch Zugabe von Natriumhydroxyd auf 7 eingestellt, dann wurde Wasser bis auf 100 ml BUgesetst« ■*

Beispiel 70 ^f

Injizierbare Lösung mit einem Gehalt an N-(^-DiäthylaminoropyD-spirotetralin-BUooinlald and eines gasoieonstrilctors

Zu 100 ml heißem, sterilisiertem Wasser setzte man 0,1 g Methyl-p-hydroxybenzoat, 2 g H-(^ -Diäthylaminopropyl)-apirotetralin-succinimid-hydrochlorid und 0,6 g Hatriumchlorid in

-37 -

009844/1835

37 -

■ der gleichen Weise wie in Beispiel 69 au, jedoch wurde die Lösung durch Arbeiten unter einer Stickstoffatmosphäre vom Zutritt des Lufteauerstoffes geschützt· Dann wurden 0,05 g Natriumpyrosulfit gelöst, worauf man 1 ml Adrenalin zusetzte· Der pH wurde durch Zugabe von Natrium-hydroxyd auf 4 eingestellt, dann setzte man sterilisiertes Wasser bis auf 100 ml zu.

Beispiel 71 . ·

Pharmazeutischer Gelee mit einem Gehalt an N-(^ -Diäthylaminobropyll-Bpirotetralin-succinimid

Zu 80 ml destilliertem Wasser gab man 0,5 g N-(^ -Diäthylaoinopropyl) rspirotetralin-succinimid-hydrochlorid zu. ..*:■./ Bieaer Lösung setzte maxi 4 g Methylzelluloae unter Rühren su· Nachdem alle Methylzellulose gelöst war, gab man eine Lösung von 50 ml Chlorhexidin-diglyconat in 10 ml au und stellte daa Volumen durch Zugabe von destillier tent Wasser auf 100 ml ein·

Beispiel 72 ·

Pharmazeutische Salbe mit einem Gehalt an H-(^ -Diäthylamino·" proyll-spirotetralin-succinimid

Gleiche Mengen,, (je 27.«) von Polyäthylenglycel 300 und Poly- , äthylenglycol 1540 wurden zusamaen mit 19 g Polyäthylenglycoi 3000 bei 60⁰C verschmolzen, Bann setzte man 25 g Propylenglycol und schließlich 2 g N-(^ -Diäthylaminopropyl) -apirotetralin-succinimid zu und homogenisierte die Salbe.

Die vorausgehenden Beispiele dienen lediglieh der Erläuterung

- 38 -

009844/183S

und

Der Ausdruck "niedermolekulare Alkyl- und Alkoxy gruppen" be zeichnet Gruppen nit nicht sehr als yler Kohlenetoff atomen.

xV-V-; . ν -39.

009044/103S

Claims (2)

t eitaii -p r

1.) Verfahren zur Beretalluag',van, allgemeinen

der

und won iereaa. daß man eis©

COZ

COY

(II)

Bit einer Verbindung der Jowwl 2 . R . A tajs#t*t, «obei in dieeen foreel^ S¹ ein Weeeeretoff- oder HalogenmtoM, eine niedemolekulas· AUcyl* S^ydroxy« oder niedermolekulare Alkoxygruppe bedeutet, R und B*^ Wasserstoff atone, niedera6lekulare Alkyl-, Hydroxy- oder niedermolekulare Altioxygruppen¹ sind_t ΈΓ ein bivalenter, gesättigter Koalenwaeeorstoffreet nit höch-

009844/103$

- 40 -

stens sechs Kohlenstoffatomen und A eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder

(CH₂)In-R⁶

-Gruppe bedeutet, worin Br ein Wasserstoff airom

oder eine niedermolekulare Alkylgruppe, R ein Wasserstoff atom, eine Hydroxygruppe.oder eine niedermolekulare Alkoxygruppe und m 1 bis 4 ist, wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet, oder 2, 3 oder 4 ist, wenn R eine Hydroxygruppe oder niedermolekulare Alkoxygruppe bedeutet, wobei diese Atomgruppe bei der Umsetzung bereits vorhanden sein kann, oder später in an sich bekannter Weise eingeführt wird, X, Y und Z Hydroxyl-, Alkoxy-, Halogen-, Amino-, Monomethylamino- oder O-Tosylgruppen bedeuten und in der lage sind, miteinander unter Bildung einer N-Brttcke zu reagieren, und daß danach A in den Fällen, in denen A nüit gleich Am ist, in an sich bekannter Weise in Am tiberführt wird.

2.)Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y Hydroxylgruppen sind und Z eine Afinogruppe ist.

3.)Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß

12 3

R , R und R^ Wasserstoffatome bedeuten.

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