DE1593579B1 - Hydroxy-cyclohexylamine,deren physiologisch vertraeglichen Saeureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Hydroxy-cyclohexylamine,deren physiologisch vertraeglichen Saeureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1593579B1
DE1593579B1 DE19661593579 DE1593579A DE1593579B1 DE 1593579 B1 DE1593579 B1 DE 1593579B1 DE 19661593579 DE19661593579 DE 19661593579 DE 1593579 A DE1593579 A DE 1593579A DE 1593579 B1 DE1593579 B1 DE 1593579B1
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hydroxy
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amine
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Johannes Dr Keck
Friedrich-Wilhelm Dr Koss
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Dr Karl Thomae GmbH
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    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline

Description

in der R1 ein Wasserstoffatom oder ein Bromatom _ und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ψ bedeutet, deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, sie beeinflussen insbesondere die periphere Atmungsfunktion und weisen eine ausgezeichnete sekretolytische und hustenstillende Wirksamkeit bei äußerst geringer Toxizität auf. Die Verbindungen zeigen einen sehr raschen Wirkungseintritt bei der Sekretolyse und sind daher gut mukolytisch wirksam. Hierbei ist die gute Wasserlöslichkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I sehr vorteilhaft.
Die Verbindungen
A = N-(trans-p-Hydroxy-cyclohexyl)-(2-amino-
3,5-dibrom-benzyl)-amin-dihydrochlorid, B = N-(trans-p-Hydroxy-cyclohexyl)-N-methyl-
(2-amino-3,5-dibrom-benzyl)-amin-hydro-
chlorid,
C = N-(trans-m-Hydroxy-cyclohexyl)-N-methyl-
(2-amino-3,5-dibrom-benzyl)-amin-hydro-
chlorid,
D = N-icis-m-Hydroxy-cyclohexylj-N-methyl-
(2-amino-3,5-dibrom-benzyl)-amin-hydro-
chlorid,
E = N-ttrans-o-Hydroxy-cyclohexyty-N-methyl-
(2-amino-3,5-dibrom-benzyl)-amin-hydro-
chlorid,
F = N-(cis-m-Hydroxy-cyclohexyl)-(2-amino-
3,5-dibrom-benzyl)-amin-hydrochlorid
wurden hinsichtlich ihrer expektorierenden Wirkung im Vergleich zu
G = N-Cyclohexyl-N-methyl-(2-amino-. 3,5-dibrom-benzyl)-amin-hydrochlorid
und die Verbindungen A, C, D und
H = N-(cis-m-Hydroxy-cyclohexyl)-(2-amino-S-brom-benz^-amin-hydrochlorid
hinsichtlich ihrer antitussiven Wirkung im Vergleich zu
I = Codeinphosphat untersucht.
40
45
55
60
Substanz Maximale Sekretsteigerung
A + 62%
B +41%
C + 35%
D + 48%
E + 39%
F + 30%
G + 23%
2. Hustenstillende Wirkung
An Gruppen von jeweils fünf wachen, weißen Ratten, die jeweils 50 mg/kg der zu untersuchenden Substanzen A, C, D, H und I per os verabreicht bekamen, wurden durch Einatmen eines 7,5% igen wäßrigen Zitronensäure-Sprays Hustenreize ausgelöst. Es wurde die durchschnittliche prozentuale Veränderung der Zahl der Hustenstöße 30 Minuten nach Substanzapplikation gemessen (Engelhorn und Püschmann, Arzneimittelforschung, 13, S. 474 bis 480 [1963]).
Außerdem wurde die blutdruckverändernde Wirkung der Substanzen A, C, D und I an narkotisierten Katzen untersucht.
Die Substanzen wurden intravenös injiziert.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
Blutdruckversuch Durchschnittliche Codein
prozentuale phosphat
Substanz Veränderung der Zahl
der Hustenstöße		 -72
bis 8 mg/kg keine Wirk
Veränderung substanz -71
A bis 8 mg/kg keine -65
Veränderung -71
C bis 4 mg/kg keine -40
Veränderung -45
D — -62 —
bei 2 mg/kg deutliche
H Blutdrucksenkung -39
I —
3. Akute Toxizität
An Gruppen von je fünf weißen Mäusen wurde jeweils die akute i. p. Toxizität bestimmt bzw. orientierend bestimmt, falls die geringe Löslichkeit der
Substanzen eine höhere Dosierung nicht zuließ. Es wurde die LD50 nach der Methode von Litchfield und W i 1 c ο χ ο η (J. Pharmacol. Exper. Therap., 96, 99 [1949]) bestimmt.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
Substanz 268 (0 LD50 mg/kg i. P-
A 520 (0
B 390 (0
C 315 (0
D >500
E >200 von 5 Tieren gestorben)
F >400 von 5 Tieren gestorben)
G >250 von 5 Tieren gestorben)
H 175 von 5 Tieren gestorben)
I
IO
15
Ergänzend sei hier bemerkt, daß alle Verbindungen, welche unter die allgemeine Formel I fallen, ähnliche gute sekretolytische und/oder hustenstillende Eigenschäften aufweisen.
Das Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise
a) ein Hydroxy-cyclohexylamin der allgemeinen Formel
35
CH,-N
NH,
OH
II
40
in der R2 die eingangs erwähnte Bedeutung besitzt, mit mindestens 2 Mol Brom in Eisessig oder einem anderen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem Halogenkohlenwasserstoff, zweckmäßig bei Temperaturen von 20 bis 100° C, vorzugsweise jedoch bei Zimmertemperatur, gegebenenfalls in Gegenwart von Eisen als Katalysator im Kern in 3- und 5-Stellung bromiert wird, die zunächst gebildeten bromwasserstoffsauren Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel I entweder direkt isoliert und durch Umkristallisation gereinigt oder gewünschtenfalls nach an sich bekannten Methoden in die freien Basen übergeführt werden oder daß oder Diacylamino-benzylhalogenid der allgemeinen Formel
IV
in der R1 die eingangs erwähnte Bedeutung besitzt, Hai ein Chlor- oder Bromatom, R3 eine niedere aliphatische oder aromatische Acylgruppe und R4. ein Wasserstoffatom oder eine niedere aliphatische oder aromatische Acylgruppe bedeutet, in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels, zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel und vorzugsweise bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels umgesetzt wird und die dabei entstehende Verbindung in üblicher Weise durch Erhitzen mit verdünnten Mineralsäuren oder verdünnten anorganischen Basen entacyliert wird oder.daß
c) ein Hydroxy-cyclohexylamid der allgemeinen Formel
O R,
C-N OH
NH,
b) ein Hydroxy-cyclohexyl-amin der allgemeinen Formel
60
R,
Η —Ν
OH
III
65
in der R2 die obenerwähnte Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise mit einem Monoin der R1 und R2 die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen, nach üblichen Methoden mit Hilfe von komplexen Metallhydriden in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel, zweckmäßig bei erhöhten Temperaturen reduziert wird und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls nach an sich bekannten Methoden mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze übergeführt werden.
Die Umsetzung b) erfolgt zweckmäßig in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise in Gegenwart von Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Äthanol, Benzol oder Toluol, und besonders rasch bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, und in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels; als solches kann eine anorganische oder tertiäre organische Base oder auch ein Überschuß des eingesetzten Amins der allgemeinen Formel III dienen, wobei pro Mol der Reaktionskomponenten ein Überschuß von mindestens 1 Mol des Amins eingesetzt wird. Falls ein Überschuß des Amins der allgemeinen Formel III oder eine tertiäre organische Base als halogenwasserstoffbindendes Mittel verwendet wird, können diese gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen.
Die Entacylierung erfolgt auf an sich bekannte Weise, vorzugsweise durch Erhitzen der N-Acyl-
I
verbindung mit verdünnten Mineralsäuren oder verdünnten anorganischen Basen.
Die Reduktion c) wird vorzugsweise mittels Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel, vorzugsweise in Tetrahydrofuran oder Äther, zweckmäßig bei erhöhten Temperaturen, z, B. bei dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Die Aufarbeitung des erhaltenen Reaktionsgemisches erfolgt auf übliche Weise.
Die bei den Verfahren a) bis c) als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis V sind aus der Literatur bekannt oder können nach aus der Literatur bekannten Verfahren hergestellt werden.' So können beispielsweise die Hydroxy-cyclohexylamine der allgemeinen Formel· II aus den bekannten Nitrobenzylhalogeniden durch Umsetzung mit dem entsprechenden Hydroxy-cyclohexylamin der allgemeinen Formel III und anschließende Reduktion der Nitrogruppe erhalten werden. Die Hydroxy-cyclohexylamine der allgemeinen Formel III lassen sich beispielsweise durch Hydrierung der entsprechenden bekannten Aminophenole, anschließende Trennung des dabei entstehenden cis-trans-Isomeren-Gemisches und gegebenenfalls anschließende Methylierung gewinnen. Die o-Hydroxy-cyclohexylamine sind aus dem bekannten Cyclohexenoxyd zugänglich.
Die Diacylaminohalogen-benzylhalogenide der allgemeinen Formel IV werden am besten aus dem bekannten 2-Diacylamino-halogentoluolen durch Umsetzung mit. Bromsuccinimid erhalten.
Die Hydroxy-cyclohexylamide der allgemeinen Formel V gewinnt man beispielsweise durch Kernhalogenierung der entsprechenden Aminobenzamide, die sich analog zu den literaturbekannten Verfahren herstellen lassen.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit anorganischen oder organischen Säuren auf an sich bekannte Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze übergeführt werden, so z. B. durch Umsetzung einer alkoholischen Lösung der betreffenden Säure mit der äquimolaren Menge der entsprechenden Base. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure als geeignet erwiesen. Die Säureadditionssalze sind wasserlöslich. Praktische Verwendung finden vor allem die Salze mit einem oder zwei Äquivalenten der betreffenden Säure.
Sofern Racemate entstehen, können diese gegebenenfalls in ihre optisch aktiven Antipoden in üblicher Weise, z. B. mit optisch aktiven Säuren, durch fraktionierte Kristallisation aufgespalten werden; falls Gemische von Diastereomeren entstehen, können diese gegebenenfalls, z. B. durch chromatographische Methoden, aufgespalten werden.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiel 1
N-(trans-p-Hydroxy-cyclohexyl)-(2-amino-3,5-dibrom-benzyl)-amin
Hergestellt nach Verfahren a)
6,5 g N-(trans-p-Hydroxy-cyclohexyl)-(2-aminobenzyl)-amin werden in 80 ecm Eisessig und 20 ecm Wasser gelöst und unter Rühren bei Zimmertemperatur tropfenweise mit 9,6 g Brom versetzt. Anschließend rührt man das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden und engt es dann im Wässerstrahlvakuum ein. Der Rückstand wird in 2 η-Ammoniak aufgenommen, mehrmals mit Chloroform extrahiert, die organische Phase getrocknet und eingeengt. Die Rohbase wird säulenchromatographisch über Kieselsäuregel mit Chloroform und Essigsäureäthylester gereinigt· und das N-(trans-p-Hydroxy-cyclohexyl)-(2 - amino - 3,5 - dibrom - benzyl)-amin als Hydrdchlorid aus Äthanol—Äther mit konzentrierter Salzsäure gefällt. Umkristallisation aus Äthanol—Äther. F. 233 bis 234,5° G (Zersetzung). Ausbeute 4,4 g (36% der Theorie).
Beispiel 2
N-(trans-p"Hydroxy-cyclohexyl)-N-methyl-(2-amino-3,5-dibrom-benzyl)-amin
Hergestellt nach Verfahren b) ■'
11,3 g 2-Diacetylamino-3,5-dibrom-benzylbromid, gelöst in 200 ecm Tetrachlorkohlenstoff, werden mit 2,7 g Triäthylamin und 3,4 g trans-p-Methylaminocyclohexanol versetzt und 2 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Nach dem Abkühlen wird vom ausgefallenen Triäthylammonium-bromid abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in 40 ecm Äthanol und 21 ecm konzentrierter Salzsäure gelöst und 20 Stunden am Rückflußkühler gekocht.' Anschließend wird das Gemisch etwas eingeengt, mit verdünntem Ammoniak alkalisch gestellt und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die organische Lösung wird getrocknet und eingeengt. Den Rückstand löst man in etwas Äthanol und säuert mit konzentrierter Salzsäure an. Nach Zusatz von wenig Äther kristallisiert das N-(trans-p-Hydroxy-cyclohexyl)-N-methyl-(2-amino-3,5-dibrom-benzyl)-amin als Hydrochlorid aus. Umkristallisation aus Äthanol— Äther.
F. 216,5 bis 217,5° C (Zersetzung). Ausbeute 7,8 g (69% der Theorie).
B e i s ρ i e 1 3
N-(cis-m-Hydroxy-cyclohexyl)-(2-amino-5-brombenzyl)-amin
Hergestellt nach Verfahren c)
38 g Lithiumaluminiumhydrid werden in 3 1 absolutem Tetrahydrofuran unter Rühren bei Zimmertemperatur langsam mit einer Lösung von 122 g 2 - Amino - 5 - brom - N - (eis - m - hydroxy - cyclohexyl)-benzamid in 0,5 1 absolutem Tetrahydrofuran versetzt. Anschließend wird das Gemisch unter Rühren 20 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Danach zersetzt man überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid mit Essigsäureäthylester, Wasser und 5n-Natronlauge, filtriert vom Hydroxydschlamm ab und engt die organische Phase zur Trockne ein. Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen, wobei zuerst noch etwas Ausgangsamid ausfällt. Beim weiteren Verdünnen des Filtrats mit Benzol kristallisiert das N - (eis - m - Hydroxy - cyclohexyl) - (2 - amino - 5 - brombenzyl)-amin aus. Umkristallisation aus Benzol. F. 141 bis 142,5° C. Ausbeute 22 g(18% der Theorie).
109 586/425""
9 10
B e i s ρ f e 1 4 B e i s ρ i e 1 7
N-(trans-m^Hydroxy-cyclohexyl)-(2-amino- N-icis-m-Hydroxy-cyclohexylJ-N-methyl-
3,5-dibrom-benzyl)-amin (^annno-S.S-ibrom-benzylj-amm
5 Hergestellt analog Beispiel 2 aus 2-Diacetylamino-
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Bromierung 3,5-dibrom-benzylbromid und cis-m-Methylamino-
von N-(trans-m-Hydroxy-cyclohexyl)-(2-amino- cyclohexanol.
benzyl)-amin. Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 207 bis 208° C
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 190 bis 192° C (Zersetzung). Ausbeute 72,7% der Theorie.
(Zersetzung). Ausbeute 23% der Theorie. io
Beispiel 8
B e i s ρ i e 1 5 N-itrans-o-Hydroxy-cyclohexylJ-N-methyl-
(2-amino-3,5-dibrom-benzyl)-amin
N-tcis-m-Hydroxy-cyclohexyty-p-amino- i5 Hergestellt analog Beispiel 2 aus 2-Diacetylamino-
3,5-dibrom-benzyl)-amin 3,5-dibrom-benzylbromid und trans-o-Methylamino-
cyclohexanol.
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Bromierung Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 159 bis 1610C.
vott .N-(cis-m-Hydroxy-cyclohexyl)-(2-amino-benzyl)- Ausbeute 64% der Theorie,
amin. 20
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 200 bis 202,5°C. Beispiel 9
Ausbeute 66% der Theorie. .. , . TT , , , ,, XT ^1 ,
N-icis-p-Hydroxy-cyclohexyli-N-methyl- ä
(2-amino-3,5-dibrom-benzyl)-amin ™
Beispiele 25 Hergestellt analog Beispiel 2 aus 2-Diacetylamino-
3,5-dibrom-benzylbromid und cis-p-Methylamino-N-(trans-m-Hydroxy-cyclohexyl)-N-methylcyclohexanol.
(2-amino-3,5-dibrom-benzyl)-amin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 208 bis 210°C
(Zersetzung). Ausbeute 32% der Theorie.
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 2-Diacetylamino- 30 Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen
3,5-dibrom-benzylbromid und trans-m-Methylamino- lassen sich in üblicher Weise in pharmazeutische
cyclohexanol. Anwendungspräparate einarbeiten. Die Einzeldosis
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 206,5 bis 208,5°C beträgt für Erwachsene 1 bis 50 mg, die bevorzugte
(Zersetzung). Ausbeute 54,6% der Theorie. Einzeldosis beträgt 4 bis 20 mg.

Claims (5)

Patentansprüche:
1. Hydroxy-cyclohexylamine der allgemeinen Formel
CH2-N
NH,
OH bromwasserstoffsauren Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel I entweder direkt isoliert und durch Umkristallisation gereinigt oder gewünschtenfalls nach an sich bekannten Methoden in die freien Basen übergeführt werden oder daß
b) ein Hydroxy-cyclohexylamin der allgemeinen Formel
R2
H-N
OH
III
in der R1 ein Wasserstoffatom oder ein Bromatom und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
2. N- (trans -ρ - Hydroxy - cyclohexyl) - (2 - amino-3,5-dibrom-benzyl)-amin und dessen Säureadditionssalze.
3. N-ftrans-p-Hydroxy-cyclohexylVN-methyl-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)-amin und dessen Sä ureadditionssalze.
4. N- (eis - m - Hydroxy - cyclohexyl) - N - methyl-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)-amin und dessen Säureadditionssalze.
5. Verfahren zur Herstellung von Hydroxycyclohexylaminen der allgemeinen Formel
-N OH
X3
35
in der R1 ein Wasserstoffatom oder ein Bromatom und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganisehen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise
a) ein Hydroxy-cyclohexylamin der allgemeinen Formel
II
NH,
55
60
in der R2 die eingangs erwähnte Bedeutung besitzt, mit mindestens 2 Mol Brom in Eisessig oder einem anderen inerten organischen Lösungsmittel, zweckmäßig bei 20 bis 1000C, gegebenenfalls in Gegenwart von Eisen als Katalysator, im Kern in 3- und 5-Stellung bromiert wird und die zunächst gebildeten in der R2 die obenerwähnte Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise mit einem Mono- oder Diacylamino-benzylhalogenid der allgemeinen Formel
CH2 — Hai
IV
in der R1 die eingangs erwähnte Bedeutung besitzt, Hai ein Chlor- oder Bromatom. R3 eine niedere aliphatische oder aromatische Acylgruppe und R4 ein Wasserstoffatom oder eine niedere aliphatische oder aromatische Acylgruppe bedeuten, in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels, zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel und vorzugsweise bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, umgesetzt wird und die dabei entstehende Verbindung in üblicher Weise durch Erhitzen mit verdünnten Mineralsäuren oder verdünnten anorganischen Basen entacyliert wird oder daß
c) ein Hydroxy-cyclohexylamid der allgemeinen Formel
O R
in der R1 und R2 die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen, nach üblichen Methoden mit Hilfe von komplexen Metallhydriden in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel, zweckmäßig bei erhöhten Temperaturen, reduziert wird und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls nach an sich bekannten Methoden mit anorganischen oder organi-
sehen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze übergeführt werden.
Die Erfindung betrifft' neue Hydroxy-cyclohexylamine der allgemeinen Formel
-N
OH
1. Expektorierende Wirkung
Die sekretolytische Wirksamkeit der Verbindungen A bis G wurde nach der Methode von Perry und B ο y d (Pharmacol, exper. Therap., 73, S. 65 [1941]) an Hühnern untersucht:
Jedem Tier wurde in die vena ulnaris 5 mg/kg der zu untersuchenden Substanzen injiziert, pro Substanz wurden hierbei vier Tiere verwendet,
ο Die maximale Sekretsteigerung wurde gegenüber einem 1 stündigen Leerwert ermittelt. Die maximale Wirkung der untersuchten Substanzen wurde hierbei in der ersten oder zweiten Stunde nach Substanzapplikation beobachtet.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
DE19661593579 1966-05-10 1966-05-10 Hydroxy-cyclohexylamine,deren physiologisch vertraeglichen Saeureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung Pending DE1593579B1 (de)

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