DE1232159B

DE1232159B - Verfahren zur Herstellung von trifluormethylgruppenhaltigen beta-Aminosaeureaniliden

Info

Publication number: DE1232159B
Application number: DEF38431A
Authority: DE
Inventors: Dr Rudolf Hiltmann; Dr Hartmund Wollweber; Dr Rudolf Goesswald; Dr Wolfgang Wirth
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1962-11-30
Filing date: 1962-11-30
Publication date: 1967-01-12
Also published as: FR3258M; AT244940B; CH428753A; SE301644B; GB994614A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C07c

Deutsche Kl.: 12 q - 6/02

1 232 159
F38431IVb/12q
30. November 1962
12. Januar 1967

Es wurde gefunden, daß man trifluormethylgruppenhaltige ß-Aminosäureanilide der allgemeinen Formel (II)

CF₃

/ V

NH-CO-CH₂-CH-NH-R' R (II)

in der R Wasserstoff oder eine Methylgruppe und R' einen η-Butyl-, Cyclohexyl- oder Benzylrest bedeutet, dadurch herstellen kann, daß man ungesättigte Säureanilide der allgemeinen Formel I

Verfahren zur Herstellung von

trifluormethylgruppenhaltigen

/J-Aminosäureaniliden

Anmelder:

Farbenfabriken Bayer Aktiengesellschaft,
Leverkusen

Cl

CF₃

/ V

NH-CO-CH = CH

R (I)

in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise mit n-Butylamin, Cyclohexylamin oder Benzylamin bei erhöhter Temperatur umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (II) isoliert und diese gegebenenfalls in ihre Salze mit pharmakologisch unbedenklichen anorganischen oder organischen Säuren überführt. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind gute Oberflächenanästhetika. Die Verbindungen, die als Basen oder in Form ihrer wasserlöslichen Salze mit pharmakologisch unbedenklichen anorganischen oder organischen Säuren angewendet werden können, sind wenig giftig und örtlich gut verträglich. Letzteres ist insofern überraschend, als z. B. die entsprechenden isomeren /S-Aminosäure-2-chlor-5-trifluormethylanilide örtlich reizend wirken. Die Herstellung der genannten trifluormethylgruppenhaStigen /8-Aminosäureanilide erfolgt in an sich bekannter Arbeitsweise durch Umsetzung von N-Acrylsäure- bzw. N-Crotonsäure-2-trifluormethyl-4-chloranilid mit η-Butyl-, Cyclohexyl- oder Benzylamin bei erhöhter Temperatur. Zweckmäßig arbeitet man bei Temperaturen über 10O⁰C, vorzugsweise bei 130 bis 16O⁰C. Die Verwendung inerter Lösungsmittel wie z. B. Toluol oder Xylol ist möglich. Man kann aber auch einen Überschuß des verwendeten Amins als Lösungsmittel verwenden. Falls der Siede-AIs Erfinder benannt:

Dr. Rudolf Hiltmann,

Dr. Hartmund Wollweber, Wuppertal-Elberfeld;

Dr. Rudolf Gösswald, Rye, N. Y. (V. St. Α.);

Dr. Wolfgang Wirth, Wuppertal-Elberfeld

punkt des verwendeten Lösungsmittels bzw. des Amins unterhalb der notwendigen Reaktionstemperatur liegt, wird die Reaktion im Druckgefäß durchgeführt.

An Stelle der genannten ungesättigten Säureanilide kann man auch solche N-Carbonsäure-2-trifluormethyl-4-chloranilide verwenden, die beim Erhitzen mit Aminen in N-Acrylsäure- bzw. N-Crotonsäure-2-trifluormethyl-4-chloranilide übergehen, wie z. B. reaktionsfähige Halogenwasserstoff- bzw. Alkyl- oder Arylsulf ensäureester des N-(ß-Hydroxypropionsäure)- und des N-(/S-Hydroxybuttersäure)-2-trifluormethyl-4-chloranilids. Beim Erhitzen derartiger Ester mit Aminen erfolgt zunächst Abspaltung des esterbildenden Säurerestes unter Ausbildung einer Doppelbindung, an die das Amin addiert wird. Da die in der ersten Stufe abgespaltene Säure 1 Mol des Amins verbraucht, müssen bei dieser Ausführungsform der Reaktion mindestens 2 Mol Amin^ für jedes Mol Ester eingesetzt werden. Eine Isolierung des intermertiär gebildeten N-Acrylsäure- bzw. N-Croton-

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säure^-trifluormethyl-^chloranilids ist nicht erforderlich.

Die erhaltenen /3-Aminosäureanilide sind auch bei vermindertem Druck meist nicht ohne Zersetzung destillierbar. Ihre Isolierung erfolgt daher zweckmäßig in Form kristallisierender Salze, z. B. mit Chlorwasserstoff oder Methansulfosäure. Die Salze lassen sich durch Umlösen leicht reinigen. Sie können z. B. mit Laugen in die zugehörigen öligen oder kristallisierten Basen übergeführt werden, aus denen gewünschtenfalls mit anderen anorganischen oder organischen Säuren entsprechende Salze hergestellt werden können.

Beispiel 1

fällt man die Base mit Kaliumcarbonatlösung, nimmt in Benzol auf und trocknet mit Kaliumcarbonat. Der nach Verjagen des Lösungsmittels (im Vakuum) verbleibende Rückstand wird in Isopropanol gelöst. Aus der mit Methansulfosäure neutralisierten Lösung kristallisieren nach Zugabe von Äther 34,7 g N-0'-Benzylaminopropionsäure)-2-trifluormethyl-4-chloranilid-methansulfonat aus, die nach dem Umlösen aus einem Alkohol-Äther-Gemisch bei 183 bis 185° C schmelzen.

N-(ß-Brompropionsäure)-2-trifluormethyl-4-chloranilid (Schmelzpunkt 120 bis 121,5°C) kann durch Umsetzen von 2-Trifluor-4-chloranilin mit /i-Brompropionsäurechlorid in Aceton in Anwesenheit von wasserfreiem Natriumcarbonat hergestellt werden.

100 g N-Crotonsäure-2-trifluormethyl-4-chloranilid und 400 ml n-Butylamin wurden 10 Stunden im Autoklav auf 140 bis 150°C erhitzt. Nach dem Erkalten dämpft man im Vakuum ein und nimmt den Rückstand in Chloroform auf. Aus der Chloroformlösung extrahiert man die basischen Anteile mit 10%iger Phosphorsäure und fällt aus der vorher mit Kohle behandelten phosphorsauren Lösung die Base mit Kaliumcarbonatlösung. Man nimmt in Benzol auf, trocknet im Kaliumcarbonat und verjagt anschließend das Benzol im Vakuum. Der ölige Rückstand wird in der gleichen Menge Isopropanol gelöst und die Lösung mit einer etwa 15%igen Lösung von Methansulfosäure in Isopropanol neutralisiert. Nach Zugabe von Äther kristallisieren 90,3 g des methansulfosauren Salzes des N-Q3-n-Butylaminobuttersäure) - 2 - trifluormethyl - 4 - chloranilids vom Schmelzpunkt 152 bis 153° C aus.

In gleicher Arbeitsweise erhält man

aus 60 gN-Crotonsäure^-trifluormethyM-chloranilid und 200 ml Cyclohexylamin 71,5 g N - (ß - Cyclohexylaminobuttersäure) - 2 - trifluormethyl - 4 - chloranilid - methansulfonat vom Schmelzpunkt 145 bis 146°C;

aus 10OgN- Crotonsäure - 2 - trifluormethyl-4-chloranilid und 350 ml Benzylamin 112,6 g N-(j?-Benzylaminobuttersäure)-2-trifluormethyl-4-chloranilid-methansulfonat vom Schmelzpunkt 165 bis 167°C; Base: Schmelzpunkt 58 bis 59,5°C.

N - Crotonsäure - 2 - trifluormethyl - 4 - chloranilid (Schmelzpunkt 152 bis 153° C) kann durch Umsetzen von 2-Trifluormethyl-4-chloranilin mit Crotonsäurechlorid in Aceton in Anwesenheit von wasserfreiem Natriumcarbonat hergestellt werden.

Beispiel 2

60

49 g N-(ß-Brompropionsäure)-2-trifluormethyl-4-chloranilid und 150 ml Benzylamin werden 10 Stunden im Autoklav auf 150° C erhitzt. Nach dem Erkalten saugt man vom ausgeschiedenen Benzylaminhydrobromid ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und die Chloroformlösung mit 10%iger Phosphorsäure extrahiert. Aus der phosphorsauren Lösung

Beispiel 3

49 g N - β - Brompropionsäure - 2 - trifluormethyl-4-chloranilid und 160 ml n-Butylamin werden 10 Stunden im Autoklav auf 15O⁰C erhitzt. Die weitere Aufarbeitung erfolgt in der im Beispiel 2 angegebenen Arbeitsweise. Der dabei erhaltene Rückstand wird in Alkohol gelöst, die Lösung mit alkoholischer Salzsäure neutralisiert und mit Äther versetzt. Man erhält 22 g N-Q3-n-Butylaminopropionsäure)-2-trifluormethyl-4-chloranilid-hydrochlorid, das nach dem Umlösen aus einem Alkohol-Äther-Gemisch bei 218 bis 219°C schmilzt.

Die Erzeugnisse des erfindungsgemäßen Verfahrens, und zwar vor allem das N-(/i-n-Butylaminobuttersäure) - 2 - trifluormethyl - 4 - chloranilid (Verfahrensprodukte 1), das N-(|3-Benzylaminopropionsäure) - 2 - trifluormethyl - 4 - chloranilid (Verfahrensprodukt 2) und das N-GS-Cyclohexylaminobuttersäure) - 2 - trifluormethyl - 4 - chloranilid (Verfahrensprodukt 3) sind dem aus Arzneimittelforschung, 9 (1959), S. 262 bis 269, bekannten (N-Äthyl-N-/f-diäthylaminoäthylamino) - essigsäure - (2 - chloranilid) [Vergleichsprodukt] als Oberflächenanästhetika überlegen, wie aus der Tabelle hervorgeht.

Die Toxizität aller untersuchten Verbindungen wurde nach intravenöser Applikation an der Maus bestimmt, die oberflächenanästhetische Wirkung mittels des Reizsummationstestes nach R e g η i e r. Bei dieser Methode wird die Wirkungsdauer eines zu untersuchenden Anästhetikums zu derjenigen einer l%igen Procainlösung am gleichen Tier in Beziehung gesetzt (L. T h e r , »Pharmakologische Methoden zur Auffindung von Arzneimitteln und Giften und ihre Analyse«, Wissenschaftliche Verlags-GmbH., Stuttgart, 1949, S. 432).

Wie ersichtlich, entspricht die Wirkungsstärke der V^rfahrensprodukte 1 und 2 an der Kaninchencornea etwa derjenigen des Vergleichsproduktes. Das Verfahrensprodukt 3 ist annähernd doppelt so stark wirksam wie das Vergleichsprodukt. Da das Vergleichsprodukt um das 2- bis 3fache toxischer ist als die Verfahrensprodukte, ist für die Verfahrensprodukte 1 und 2 eine Überlegenheit bei Berechnung des therapeutischen Index gegeben. Verfahrensprodukt 3 ist zusätzlich noch stärker wirksam als das Vergleichsprodukt.

Sowohl das Vergleichsprodukt als auch die Verfahrensprodukte verursachen an der Cornea des Kaninchens in den angewandten Konzentrationen keine örtlichen Reizerscheinungen.

Claims

5 6 Oberflächenanästhesie an der Kaninchen-Cornea nach R e g η i e r Toxizität Maus i. v. DLa, mg/kg*)Konzentration in % wäßrige LösungAnzahl der VersuchstiereAnästhesiedauer MinutenZunahme der Anästhesiedauer gegenüber Procain l%ige Lösung MinutenP-WertVergleichsprodukt17,0 ± 1,0f 0,1 0,16 0,25 I 0,54 3 3 222,5 ± 1 30,0 ± 2 34,7 ± 3,06+ 2,5 + 10,7 + 15,4 + 34,0> 0,05 < 0,01 <0,01Verfahrensprodukt 167,0 ± 3,1f 0,1\ 0,2 1 0,253 3 327,3 ± 1,16 35,3 ± 2,32 39,3 ± 2,31+ 7,3 + 16,6 + 19,3< 0,001 < 0,001 < 0,001Verfahrensprodukt 244,0 ± 3,8f 0,1 0,2 I 0,253 3 326,0 ± 0 34,7 ± 1,16 38,0 ± 3,46+ 6,7 + 15,4 + 18,7< 0,001 < 0,001 < 0,001Verfahrensprodukt 353,0 ± 1,9f 0,063 0,1 I 0,164 8 331,0 ± 7,3 40,0 ± 7,4 41,0 ± 9,4+ 12,0 + 19,0 + 20,0<0,05 < 0,001 <0,05 *) Berechnet nach Miller und Tainter. Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von trifluormethylgruppenhaltigen β - Aminosäureaniliden, d a durch gekennzeichnet, daß man ungesättigte Säureanilide der allgemeinen Formel I

NH-CO-CH = CH

R (I)

in der R Wasserstoff oder Methyl bedeutet, in an sich bekannter Weise mit n-Butylamin, Cyclohexylamin oder Benzylamin bei erhöhter Temperatur umsetzt, aus dem Reaktionsgemisch Verbindungen der allgemeinen Formel II

y ~\>— ταυ rc\

NH-CO-CH₂-CH-NH-R'

in der R die oben angegebene Bedeutung hat und R' für den η-Butyl-, Cyclohexyl- oder Benzylrest steht, isoliert und diese gegebenenfalls in ihre Salze mit pharmakologisch unbedenklichen anorganischen oder organischen Säuren überführt.

2. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man an Stelle der ungesättigten Säureanilide der allgemeinen Formel I als Ausgangsmaterialien Verbindungen verwendet, die unter den Bedingungen der Reaktion in diese ungesättigten Säureanilide übergehen.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterialien N-(|S-Halogenpropionsäure)- bzw. N-(/?-Halogen-'buttersäure) - 2 - trifluormethyl - 4- chloranilid verwendet.