DE2551235B2

DE2551235B2 - Aryloxyalkylpiperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

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Publication number: DE2551235B2
Application number: DE19752551235
Authority: DE
Inventors: Michel Dr.Pharm. Vaucresson Laubie; Georges Versailles Remond; Michel Bagneux Vincent
Original assignee: SCIENCE UNION ET CIE (SOCIETE FRANCAISE DE RECHERCHE MEDICALE) SURESNES HAUTS-DE-SEINE (FRANKREICH)
Current assignee: SCIENCE UNION ET CIE (SOCIETE FRANCAISE DE RECHERCHE MEDICALE) SURESNES HAUTS-DE-SEINE (FRANKREICH)
Priority date: 1974-11-15
Filing date: 1975-11-14
Publication date: 1980-10-16
Also published as: NL7513376A; GB1533383A; FR2290900B1; ES442669A1; FR2290900A1; NL163781B; NL163781C; JPS5180866A; CA1076117A; DE2551235A1; BE835611A; CH610585A5; CH612671A5; DE2551235C3

Description

CH₃

oder

CO-R₂

H-N

Ri

(Π) die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Aryloxyalkylester der allgemeinen Formel III

Ar— O—X-Y'

(ΠΙ)

worin Ar und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Y' für ein Halogenatom oder eine Acylgruppe einer Alkyl- oder Arylsulfonsäure steht, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt und diese gegebenenfalls durch Zugabe einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt oder mit Hilfe von üblichen physikalischen oder chemischen Methoden in ihre optischen Isomeren oder Diastereoisomeren auftrennt

7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Aryloxyalkylpiperidin der allgemeinen Formel V

Ar—O—X-N

in der

D für ein Halogenatom, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine Cyanogruppe oder eine niedrigmolekulare Alkenylgruppe und

π für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 2 stehen, oder eine 2,6-Dimethoxyphenylgnippe;

X eine Gruppe der Formeln

-CH₂-CH₂- -CH-CH₂-

worin Ar, R₁, X, Y und m die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Acylierungsmittel, das sich von einer niedrigmolekularen Carbonsäure ableitet, zu der Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt

8. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt von mindestens einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 und einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel

-CH₂-CH₂-CH₂-

Ri ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe; -CO-R₂ eine niedrigmolekulare Acylgruppe;

Y eine Methoxygruppe, eine Methylgruppe oder eine Methylendioxygruppe; und

m eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 3 bedeuten, sowie die Additionssalze dieser Verbindungen mit anorganischen und organischen Säuren.

2. N-[(2,6-Dichlorphenoxy)äthyl]-4-(N'-phenyl-N'-propionylamino)-piperidin.

3. N-[(2,6-Dimethoxyphenoxy)äthyl]-4-(N'-phenyl-N'-propionylamino)-piperidin.

4. N-[(2,6-Dimethylphenoxy)äthyl]-4-(N'-phenyl-N'-propionylamino)-piperidin.

5. cis-dl-N-[(2,6-Dimethylphenoxy)äthyl]-3-methyl-4-(N'-phenyl-N'-propionylamino)-piperidin.

6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4-Aminopiperidin der allgemeinen Formel II Die Erfindung betrifft Aryloxyalkylpiperidine, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Arzneimittel mit hypotensiver Wirkung, die diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten. Gegenstand der Erfindung sind somit die Aryloxy alkylpiperidine der allgemeinen Formel I

CO-R₂

Ar—O —X-N

R₁

in der

Ar eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe der allgemeinen Formel

in der

worin die Substituenten Ri, -CO-R₂, Y und m D für ein Halogenatom, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine Cyanogruppe oder eine niedrigmolekulare Alkenylgruppe und

π für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 2 stehen, oder eine 2,6-Dimethoxyphenylgruppe;

X eine Gruppe der Formeln

-CH₂-CH₁- -CH-CH₂-

oder

—CH2— CH2—CH2—

CH₃

Rt ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe; —CO—R₂ eine niedrigmolekulare Acylgruppe;

Y eine Methoxygruppe, eine Methylgruppe

oder eine Methylendioxygruppe; und m eine ganze Zahl mit einem We. t von 0 bis 3 bedeuten, sowie die Additionssalze dieser Verbindungen mit anorganischen und organischen Säuren.

Besonders bevorzugt sind die folgenden Verbindungen:

N-[(2,6-Dichlorphenoxy)äthyl]4-(N'-phenyl-

N'-propionyiamino)-piperidin; N-[(2,6-Dimethoxyphenoxy)äthyl]4-(N'-phenyl-

N'-propionylamino)-piperidin; N-[(2,6-Dimethylphenoxy)äthyl]4-(N'-phenyl-

N'-propionylamino)-piperidin; N-[(l-(2,6-Dimethylphenoxy)propyl]4-(N'-phenyl-

N'-propionylamino)-piperidin; N-[2-(2,6-Dimethylphenoxy)propyl]4-(N'-phenyl-

N'-propionylamino)-piperidin; N-[(2,6-Dimethylphenoxy)äthyl]4-(N'-phenyl-

N'-di-n-propyl-acetylamino)-piperidin; cis-dl-N-[2,6-Dimethylphenoxy)äthyI]3-methyl-

4-(N'-phenyl-N'-propionylamino)-piperidin.

Die Bezeichnung »niedrigmolekulare Alkylgruppe« steht für eine geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Der Begriff »Halogenatom« steht vorzugsweise für ein Fluor- oder Chloratom, kann aber auch ein Jod- oder Bromatom bedeuten.

Die niedrigmolekulare Alkenylgruppe kann eine oder mehrere Doppelbindungen und 2 bis 10 Kohlenstoffatome aufweisen und geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele hierfür sind die Allyl-, Methallyl-, Isopentenyl-, Dimethylallyl-, Butenyl-, Triallylmethyl- und Pentadienylgruppe.

Die niedrigmolekulare Acylgruppe der Formel —CO—R₂ leitet sich von einer niedrigmolekularen organischen Säure ab, zum Beispiel von der Essigsäure, der Propionsäure, der Buttersäure, der Di-n-propylessigsäure, der Isovaleriansäure und der Capronsäure.

Das Molekül kann eines oder mehrere Asymmetriezentren haben, wenn X eine Gruppe der Formel

-CH-CH₂—

CH₃

darstellt. Die Verbindungen können in ihre optischen Isomeren aufgespalten werden, und sie können in Form des Racemats oder der optisch aktiven Verbindung vorliegen. Wenn der Substituent Ri eine niedrigmolekulare Alkylgruppe darstellt liegt ein neues Asymmetriezentrum vor, und solche Verbindungen können daher aufgespalten werden.

Schließlich ist das Kohlenstoffatom in 4-Stellung des Piperidinrings asymmetrisch, und es können die Verbindungen durch physikalische oder chemische Methoden in die Diastereoisomeren aufgetrennt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere zeigen sie eine antihypertensive Aktivität Hinsichtlich dieser Eigenschaft unterscheiden sie sich von den 4-Aminopiperidinverbindungen, die bereits, zum Beispiel in den französischen Arzneimittelpatenten 2429 M, 2430 M und 2431 M, beschrieben worden sind. Diese Verbindungen haben nämlich neuroleptische und analgetische Eigenschaften. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind praktisch frei von einer analgetis^hen Aktivität Sie können daher in dar Human- und Veterinärmedizin als Mittel gegen den Bluthochdruck verwendet werden, ohne daß unerwünschte Nebenwirkungen zu befürchten sind.

Für die therapeutische Verabreichung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 in Form von pharmazeutischen Zubereitungen zur Verfugung gestellt Diese Arzneimittel sind ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines ihre; Salze zusammen mit inerten nichttoxischen und pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln.

Beispiele für Arzneimittel, die auf bukkalem, parenteralem, sublingualem oder rektalem Weg verabreicht werden können, sind Ampullen, Raschen, Flaschen mit vielfacher Dosis, autoinjizierbare Spritzen, bloße oder umhüllte Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirups, Sublingualtabletten und Suppositorien.

Die Dosierung variiert entsprechend dem Verabreichungsweg, dem Alter des Patienten und der therapeutischen Indikation. Sie kann sich von 1 bis 250 mg der Verbindung der allgemeinen Formel I pro Verabreichungseinheit erstrecken. Die Verabreichung kann 1 -bis 4mal täglich wiederholt werden.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren

zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen

Formel I oder ihrer Salze, das dadurch gekennzeichnet

ist daß man ein 4-Aminopiperidin der allgemeinen Formel II

CO-R₂

Η—Ν

worin R₁, -COR₂, Y und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Aryloxyalkylester der allgemeinen Formel III

Ar—O —X-Y'

(ΠΙ)

worin Ar und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Y' für ein Halogenatom oder eine Acylgruppe einer Alkyl- oder Arylsulfonsäure steht, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt und diese gegebenenfalls durch Zugabe einer anorganischen oder organischen Säure in ihr Salz überführt oder die Verbindung mit Hilfe von üblichen physikalischen oder

chemischen Methoden in ihre optischen Isomeren oder ihre Diasterioisomeren auftrennt

Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung führt man das Verfahren in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart o^er Abwesenheit eines basischen Mittels durch. Als Lösungsmittel wird vorzugsweise ein polares Lösungsmittel verwendet, wie zum Beispiel Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoramid oder Acetonitril. Man kann auch ein halogeniertes Lösungsmittel, zum Beispiel Methylenchlorid oder Dichloräthan, ein aromatisches Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, oder ein Cycloalkan, wie Cyclohexan, verwenden.

Die Ester der allgemeinen Formel III sind vorzugsweise solche, die sich von einer Säure ableiten, welche leicht abspaltbar ist, wie zum Beispiel der Methansulfonsäure, der Äthansulfonsäure, der Benzolsulfonsäure oder der p-Toluolsulfonsäure. Es ka<,n auch genausogut eine Halogenid, wie zum Beispiel das Chlorid oder Bromid, verwendet werden. Im Falle der Verwendung des Bromids kann es vorzuziehen sein, die Kondensation in Gegenwart eines Alkalimetalljodids und eines Dialkylketons, wie zum Beispiel von Aceton oder Methylisobutylketon, vorzunehmen.

Das basische Mittel kann ein Trialkylamin, wie Triäthylamin, oder ein Dialkylarylamin, w ie Dimethylanilin, oder eine Pyridinbase, wie Pyridin, Collidin, Lutidin oder 4-Dimethylaminopyridin, sein. Als basisches Mittel kann auch überschüssiges Aminopiperidin der allgemeinen Formel III oder das Reaktionslösungsmittel verwendet werden, wenn dieses basisch ist, wie zum Beispiel Dimethylformamid und Phosphoramid.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit Hilfe eines Verfahrens hergestellt werden, das darin besteht, daß man eine Sauerstoffverbindung der allgemeinen Formel IV

COR₂

/—^

Ar—O — X'—N >—N

— CH-CHOH —

CH₃

-CH₂-CO-

wart einer Säure vorgenommen werden. Im Falle einer Carbonylverbindung kann man auch als Reduktionsmittel Hydrazin in Gegenwart von Kaliumhydroxid verwenden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können auch dadurch hergestellt werden, daß man einen Aryloxyalkylesier der allgemeinen Formel III

Ar—O—X-Y'

(DD

in der die Substituenten Ar, X, Y und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem 4-Aminopyridin der allgemeinen Formel VI

COR₂

(VI)

R₁

worin Ri, —COR2, Y und m die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu einem Pyridiniumsalz der allgemeinen Formel VII

COR₂

Ar—O — X—N

Ri

(IV)

worin Ar, R,, -COR₂, Y und m die oben angegebenen Bedeutungen haben und X' für einen sauerstoffhaltigen Rest aus der Gruppe

(VII)

umsetzt, das man durch katalytische Hydrierung oder mittels eines Alkalimetallmischhydrids zu einem Aminopiperidin der allgemeinen Formel I reduziert.

Bei dieser Ausführungsform nimmt man die Reduktion vorzugsweise mit einem Borhydrid eines Alkalimetalls oder einem Alkalimetallaluminiumhydrid vor.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I kann man auch dadurch herstellen, daß man ein Aryloxyalkanol der allgemeinen Formel VIII

Ar—O —X — OH

(VDI)

— CH-CO

CH₃

-CHOH-CH₂-in der Ar und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem 4-Aminopiperidin der allgemeinen Formel II

CO-R₂

Η —Ν

CH₂-CHOH

steht, mit einem Reduktionsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt, welche man gegebenenfalls durch Zugabe einer Mineralsäure oder organischen Säure in ihr Salz überführt oder in ihre optischen Isomeren oder in ihre Diastereomeren auftrennt.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform verwendet man als Reduktionsmittel Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators auf der Grundlage eines Metalls aus der Platingruppe. Die Reduktion kann auch mit einem Metall wie Eisen, Zink oder Zinn in Gegen-

R₁

in der Ri, —COR2, Y und in die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators zu den angestrebten Verbindungen der allgemeinen Formel I umsetzt.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform verwendet man dabei als Hydrierungskatalysator Raney-Nickel, insbesondere Raney-Nickel WR.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Aryl-

oxyalkylpiperidin der allgemeinen Formel V

Ar—Ο —X-N

Ar—Ο —X-Y'

(ΙΠ)

HN

Ri

O—R'

Ο —R"

(XH)

Ar-O — X—N

R,

OR'

OR"

(ΧΙΠ)

kondensiert, die erhaltene Verbindung einer Hydrolyse oder einem Funktionsaustausch unterwirft, um das entsprechende 4-Piperidon der allgemeinen Formel XIV

Ar—O — X—N

(XIV)

zu erhalten, diese Verbindung mit einem aromatischen Amin der Formel R3—NH2 zu einem Imin der allgemeinen Formel XV

Ar—O—X-N

N — R₃

(XV)

Ri

umsetzt und diese Verbindung mittels eines Alkalimetallmischhydrids zu der angestrebten Verbindung der Formel V reduziert.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich auch dadurch herstellen, daß man ein 4-Aminopipe-

ridin der allgemeinen Formel II

CO-R₂

H-N

-N

mit einem Acylierungsmittel, das sich von einer niedrigmolekularen Carbonsäure ableitet, zu der angestrebten Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt.

Als Acylierungsmittel verwendet man vorzugsweise ein Halogenid der Carbonsäure, wie zum Beispiel das Säurechlorid oder die Alkylcarbonsäure selbst, in Gegenwart eines Dehydrierungsmittels, wie zum Beispiel eines Dicycloalkyl- oder eines Dialkylcarbodiimids.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel V werden nach einem Verfahren erhalten, bei dem man so vorgeht, daß man einen Aryloxyalkylester der allgemeinen Formel III

mit einem bifunktionellen Alkylderivat der allgemeinen Formel IX

mit einem blockierten Piperidon der allgemeinen Formel XII

in der R' und R" Niedrigalkylgruppen bedeuten oder R' 1 und R" zusammen eine Alkylengruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,

zu einem Aryloxyalkylpiperidin der allgemeinen Formel XIII

Y —X —OH

(IX)

in der X und Y die oben angegebene Bedeutungen besitzen, zu einem 4-Aminopiperidinoalkanol der allgemeinen Formel X

COR₂

HO —X-N

(X)

in der X, Ri, —COR2, Y und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, diese Verbindung der Entwicklung eines Halogenierungsniittels unterwirft, um ein Halogenid der allgemeinen Formel XI

COR₂

Hal —X-N

(XI)

worin Hai ein Halogenatom bedeutet, zu bilden, und diese Verbindung mit einem Phenol der allgemeinen Formel XII

Ar-OH

(ΧΠ)

zu der angestrebten Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt.

Bei diesem Verfahren wird als Halogenierungsmittel vorzugsweise ein Halogenderivat einer Oxysäure, wie zum Beispiel Phosphortribromid, Phosphoroxychlorid, Sulfurylchlorid, Thionylchlorid, ein Aryl-sulfonylhalogenid, wie zum Beispiel Tosylchlorid, oder ein Metallhalogenid, wie zum Beispiel Vanadiumchlorid, verwendet

Die Verbindungen der allgemeinen Formel, die mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, können in an sich bekannter Weise durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure, zum Beispiel d-Weinsäure, 1-Ketoglulonsäure, Ascorbinsäure, 1-Menthoxyessigsäure, Abietinsäure, Ν,Ν-Dimethyl-d-tartramsäure, d-Camphosulfonsäure, Glucose-1-phosphorsäure oder Glucose-1,6-diphosphorsäure, aufgetrennt werden.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III und der allgemeinen Formel VIII sind in der Literatur und insbesondere in der US 31 31 218 sowie in der Literaturstelle J. Med. Chem. 6 (1963), 63, beschrieben. Die 4-Aminopiperidinverbindungen der allgemeinen Formel II und der allgemeinen Formel V werden nach Literaturmethoden, insbesondere nach dem Verfahren gemäß der DE-PS 14 70357, erhalten.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden nach üblichen pharmazeutischen Herstellungsverfahren erhalten. Die verwendeten Verdünnungsmittel können Wasser oder sterile Kochsalzlösungen für injizierbare Zubereitungsformen, Talk, Calciumcarbonat, Lactose, Magnesiumphosphat, Magnesiumstearat, formyliertes Kasein für Tabletten und Kapseln, Kakaobutter oder Polyäthylenglycolstearate für Suppositorien, Zuckersirup, Gummisirup oder Glycerin für flüssige trinkbare Formen sein.

Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert.

Beispiel 1

N-[(2,6-Dichlorphenoxy)äthylj4-(N'-phenyl-N'-propionylamino)-piperidin

Stufe A
2,6-DichlorphenoxyäthyIbromid

7,5 g Dichlorphenol werden in 600 ml Äthanol aufgelöst, und diese Lösung wird mit 10,4 g Natrium und sodann mit 250 ml Äthanol versetzt, wobei die Temperatur bei etwa 15° C gehalten wird. Zu der äthanolischen Lösung werden nach und nach 187 g Dibromäthan gegeben, und das Reaktionsgemisch wird 7 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck teilweise abgedampft Auf diese Weise wird ein dickflüssiges öl erhalten, das man in Wasser suspendiert. Das Gemisch wird sodann mit Äther extrahiert. Die Ätherphasen werden abgetrennt und mehrmals mit einer verdünnten Natriumhydroxidlösung und dann mit Wasser gewaschen, bis das Waschwasser gerade neutral ist Die ätherische Lösung wird getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft Der flüssige Rückstand mit einem J^ri Gewicht von 100,8 g wird durch fraktionierte Destillation gereinigt Auf diese Weise werden 74,9 g 2,6-Dichlorphenoxyäthylbromid (Kp.=98— 100°C/0,067 mbar) mit einer Ausbeute von 62% der Theorie erhalten. Dieses Produkt ist mit demjenigen vergleichbar, welches in der 4ü US 32 09 023 beschrieben wird und das einen Siedepunkt von 157 —160° C bei 14,7 mbar hat

Stufe B

N-[(2,6-Dichlorphenoxy)äthyl]4-(N'-phenyl-N'-propionylamino)-piperidin

propionylamino)-piperidin ist in einer wäßrigen Methansulfonsäurelösung löslich. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird das Methansulfat erhalten.

Beispiel 2

N-[(2,6-Dimethylphenoxy)äthyl]-4-(N'-phenyl-N'-propionylamino)-piperidin

Stufe A
(2,6-Dimethylphenoxy)äthylbromid

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1, Stufe A, geht man von 53 g 2,6-Dimethylphenol aus und erhält 13,4 g (2,6-Dimethylphenoxy)-äthylbromid in Form einer Flüssigkeit mit einem Siedepunkt von 135— 138°C bei 26,7 mbar.

45

8,2 g 4-(N'-Phenyl-N'-propionylamino)-piperidin werden in 50 ml Methylisobutylketon suspendiert Es werden 11,2 g Natriumcarbonat und einige mg Kaliumiodid sowie sodann 9,45 g 2,6-Dichlorphenoxyäthylbromid zugesetzt Das Gemisch wird 27 Stunden bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels gehalten und dann auf Raumtemperatur abgekühlt Man filtriert vom Unlöslichen ab, und das Fütrat wird bei vermindertem Druck zur Trockne eingedampft Auf diese Weise werden 14,2 g N-(2,6-Dichlorphenoxy)äthyl-4-(N'-phenyl-N'-propionylamino)-piperidin in Form eines rasch kristallisierenden Öles erhalten. Das Rohprodukt wird durch Umkristallisation aus Cyclohexan in der Hitze ω und in der Kälte gereinigt Nach einstündigem Stehenlassen im Eisschrank werden die Kristalle durch Filtration abgetrennt, sodann getrocknet, mit kaltem Cyclohexan gewaschen und bei 6O⁰C getrocknet Auf diese Weise werden lL8g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 103⁰C erhalten. Die Ausbeute beträgt 80% der Theorie.

Das N-(2,6-Dichlorphenoxy)äthyl-4-(N'-phenyl-N'-Stufe B

N-[(2,6-Dimethylphenoxy)äthyl]-4-(N'-phenyl-N'-propiony!amino)-piperidin

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1, Stufe B, geht man von 12,7 g (2,6-Dimethylphenoxy)-äthylchlorid und 12,8 g 4-(N-Phenyl-N-propionylamino)-piperidin aus und erhält 16,1 g N-(2,6-Dimethylphenoxy)-äthyl-4-(N'-phenyl-N'-propionylamino)-piperidin. Fp. 82° C (Hexan). Das Gemisch mit 4-(N-Phenyl-N-propionylamino)-piperidin erniedrigt den Schmelzpunkt.

Beispiel 3

N-[(2,6-Dimethoxyphenoxy)äthyl]-4-(N'-phenyl-N'-propionylamino)-piperidin

Stufe A
(2,6-Dimethoxyphenoxy)-äthylbromid

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1, Stufe A, geht man von 33,5 g Pyrogallol-2,6-dimethyläther aus und erhält 12,1 g (2,6-Dimethoxyphenoxy)-äthylbromid in Form einer Flüssigkeit mit einem Siedepunkt von 128 bis 131°C/0,05mbar. Dieses Produkt ist bereits von Drain in J. Med. Chem. 6 (1963) 63 mit einem Siedepunkt von 92° C bei 0,05 mbar beschrieben.

Stufe B

N-[(2,6-Dimethoxyphenoxy)äthyl]-4-(N'-phenyl-N'-propionyIamino)-piperidin

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1, Stufe B, geht man von 12,1 g (2,6-Dimethoxyphenoxy)äthylbromid und von 10,7 g 4-{N'-Phenyl-N'-propionylamino)-piperidin aus und erhält 15 g N-[(2,6-Dimethoxyphenoxy)-äthyl]-4-(N'-phenyl-N'-propionylamino>piperidin mit Fp. 71-72⁰C (Cyclohexan).

Beispiel 4

N-[(2,6-Dimethylphenoxy)propyl]-4-(N'-phenyl-N'-propionylamino)-piperidin

Stufe A

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1, Stufe A, geht man von 483 g 2,6-Dimethylphenol und von 100,95 g 13-Dibrompropan aus und man erhält 24,7 g (2,6-Dimethylphenoxy)-propylbromid mit Kp.=94—99°C/ 0,07 mbar.

Stufe B

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1, Stufe B, geht man von 14,7 g 4-(N-Phenyl-N-propionylamino)-piperidin und von 15,51 g (2,6-Dimethylphenoxy)-propylbromid aus und erhält 27 g N-[(2,6-Dimethylphenoxy)-propyl]-4-(N'-phenyl-N'-propionylamino)-piperidin in Form von farblosen Kristallen, die in den üblichen Lösungsmitteln unlöslich sind.

Das Produkt wird durch Umwandlung in das Hydrochlorid und durch Rückführung in die Base durch Alkalischstellen gereinigt. Nach dem Abtrennen und Trocknen erhält man 17,3 g der Base. Die erneute Umkristallisation aus Hexan in der Hitze und in der Kälte liefert eine erste Charge mit einem Gewicht von 11,6 g, was einer Ausbeute von 45% der Theorie entspricht. Fp.=80-82°C.

Beispiel 5

N-[(3-TrifluormethyI-phenoxy)äthyl]-4-(N'-phenyl-N'-propionylamino)-piperidin

Stufe A

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1, Stufe A, geht man von 69 g 3-Trifluormethylphenol aus und erhält 65 g (3-Trifluormethylphenoxy)äthylbromid. Nach der Reinigung durch fraktionierte Destillation erhält man eine reine Fraktion, die bei 122—126^CC bei 13,3 mbar überdestilliert (Ausbeute 26%).

Stufe B

Man verfährt nach der Arbeitsweise des Beispiels 1, Stufe B, und geht von 935 g (3-Trifluormethylphenoxy)-äthylbromid aus und erhält nach 24stündigem Erhitzen am Rückfluß 16 g rohes N-[(3-Trifluormethylphenoxy)-äthyl]-4-(N'-phenyl-N'-propionylamino)-piperidin. Das Produkt wird in das Methansulfonat umgewandelt, welches bei 140⁰C und dann bei 190⁰C schmilzt

Das Methansulfonat kann sodann durch Zugabe einer Sodalösung wieder in die freie Base umgewandelt werden.

Das N-ß3-Trifluormethy!phenoxy)äthyl]-4-(N'-phenyl-N'-propionylamino)-piperidin überführt man in das Hydrochloric indem man die stöchiometrische Menge Salzsäure zu einer Lösung von 7 g der Base in Äthanol zusetzt Das Hydrochlorid von N-[(3-Trifluormethylphenoxy)äthyl}-4-N'-phenyl-N'-propionylamino) piperidin ist in Wasser sehr gut löslich.

Beispiel 6

N-Phenoxyäthyl-4-{N'-phenyl-N'-propionylamino)-piperidin

Eine Lösung von 193 g Phenoxyäthylchlorid in Dimethylformamid nnd 14,7 g 4-{N-Phenyl-N-propionylamino)-piperidin wird 24 Stunden bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erhitzt Nach Abkühlen und Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser werden 22 g Rohprodukt isoliert. Dieses wird durch Umkristallisation aus Cyclohexan gereinigt und es wird eine erste Charge mit einem Gewicht von 13,5 g erhalten. Das N-Phenoxyäthyl-4-{N'-phenyl-N'-propionylamino)-piperidin schmilzt bei 100— 102⁰Q

Durch Auflösen in einer Salzsäurelösung und Eindampfen zur Trockne bei vermindertem Druck wird das Hydrochlorid des N-Phenoxyäthyl-4-(N'-phenyl-N'-propionylammo)-piperidms, das in Wasser löslich ist, erhalten.

Beispiel 7

N-(2-Cyanophenoxy)-äthyl-4-(N'-phenyl-N'-propionylamino)-piperidin

' Stufe A

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1, Stufe A, erhält man ausgehend von 25,8 g o-Cyanophenol nach den üblichen Reinigungsmaßnahmen 16,7 g (2-Cyanophen-H) oxy)-äthylbromid, welches bei 128-130⁰C und 0,04 mbar überdestilliert. Die Ausbeute beträgt 33% der Theorie.

Stufe B

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1, Stufe B, geht man von i3,5g 4-(N-Phenyl-N-propionylamino)-piperidin und von 13 g (2-Cyanophenoxy)-äthylbromid aus und erhält 18,9 g N-[(2-Cyanophenoxy)äthyl]-4-(N'-phenyl-N'-propionylamino)-piperidin in Form von farblosen Kristallen, die bei 90°C schmelzen (Isopropylacetat). Ausbeute = 66,5%.

Beispiel 8

N-(2-Methylphenoxyäthyl)-4-(N'-phenyl-N'-propionylamino)-piperidin

Stufe A

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1, Stufe A, erhält

man ausgehend von 47 g o-Kresol und von 187 g Dibromäthan 27 g rohes (2-Methylphenoxy)-äthylbromid, das man durch fraktionierte Destillation reinigt Das Produkt destilliert bei 132-134° C und 27 mbar über.

Stufe B

Ausgehend von 14 g 4-(N-Phenyl-N-propionylamino)-piperidin und von 13,3 g (2-Methylphenoxy)äthyI-bromid erhält man 22,6 g N-(2-Methylphenoxyäthyl)-4-(N'-phenyl-N'-propionylamino)-piperidin.

Das Produkt wird durch Umwandlung in das Hydrochlorid anschließende Rücküberführung in die Base gereinigt Nach dem Umkristallisieren aus Hexan erhält man 143 g N-(2-Methy!phenoxyäthyl)-4-(N'-pheny!- N'-propionylamino)-piperidin, das bei 66° C schmilzt

Beispiel 9

N-(2-Allylphenoxyäthyl)-4-(N'-phenyl-N'-propionylamino)-piperidin

Stufe A

Ausgehend von 43,5 g o-Allylphenol und von 140 g

Dibromäthan erhält man 35 g rohes (2-Allylphenoxy)-äthylbromid, das man durch fraktionierte Destillation reinigt Die Ausbeute an dem reinen Produkt beträgt 14 g. Kp.= 150- 154^oC/24-27 mbar.

Stufe B

Ausgehend von 14 g (2-Allylphenoxy)-äthylbromid

erhält man 22 g N-{2-Allylphenoxyäthyl)-4-(N'-phenyl-N'-propionylamino)-piperidin, das nach Umkristallisation aus Cyclohexan (Ausbeute 62%) bei 66—68° C schmilzt

Beispiel 10

Nach der gleichen Verfahrensweise werden die folgenden Verbindungen erhalten:

Verbindungen der Formel Il

Verbindungen der Formel I

p-Fluorphenoxyäthylbromid

2-(2,6-Dimethylphenoxy)-propylbromid

(2,5-Dimethylphenoxy)äthylbromid

(p-Tolyloxy)-äthylchlorid

(m-Tolyloxy)äthylchlorid

(2,5-Dimethylphenoxy)äthylchlorid

N-(p-FIuorphenoxy)äthyl-4-(N'-phenyl-N'-propionylainino)-piperidin, Fp. = 93-94° C;

N-[2-(2,6-Dimethylphenoxy)-propyl]-4-(N'-phenyl-N'-propionylamino)-piperidin, Fp. = 78° C;

N-[2,5-Dirnethylphenoxy)äthyl]-4-(N'-phenyl-N'-propionylamino)-piperidin (Methansulfonat), Fp. = 210°C;

N-(p-Tolyloxyäthyl)-4-(N'-phenyl-N'-propionylamino)-piperidin,
Fp. = 93° C;

N-(m-Tolyloxyäthyl)-4-(N'-phenyl-N'-propionylamino)-piperidin,
Fp. = 66-68°C;

N-(2,5-Dimethylphenoxy)äthyl-4-(N'-phenyl-N'-propionylamino)-piperidin.

Nach der Arbeitsweise des Beispiels -1 werden weiterhin die folgenden Verbindungen erhalten:

N-[(2,6-Diisopropylphenoxy)äthyl]-4-(N'-phenyl-N'-propionylamino)-piperidin, Fp. = 73° C
(Petroläther);

N-[(2,6-Di-sek.-butylphenoxy)äthyl]-4-(N'-phenyl-N'-propionylamino)-piperidin, dessen Hydrochlorid bei 120° C schmilzt (Wasser);

N-[(2,6-Diäthylphenoxy)äthyl]-4-(N'-phenyl-N'-propionylamino)-piperidin, dessen Methansulfonat bei 180°C schmilzt;

N-[(2-Methyl-6-allylphenoxy)äthyl]-4-(N'-phenyl-N'-propionylamino)rpiperidin, Fp. = 50—52° C.

Weiterhin stellt man ausgehend von (2,6-Dimethylphenoxy)äthylbromid und 4-(N'-Phenyl-N'-acetylamino)-piperidin N-(2,6-Dimethylphenoxy)-äthyl-4-(N'-phenyl-N'-acetylamino)-piperidin, Fp.= 134° C (Cyclohexan) her.

Beispiel 11

N-[(2,6-Dimethylphenoxy)äthyl]-4-(N'-phenyl-N'-dipropylacetylamino)-piperidin

Stufe A

Man beschickt einen Dreihalskolben nacheinander mit 79 g 2,6-Dimethylphenoxyäthylbromid, 49,5 g 4,4-Äthylendioxypiperidin, 110 g Natriumcarbonat und 1950 ml Methylisobutylketon. Das Gemisch wird 24 Stunden lang am Rückfluß gehalten und der Niederschlag wird sodann durch Filtration abgetrennt. Er wird zentrifugiert und mit einigen ml Methylisobutylketon gewaschen. Die organischen Lösungen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft.

Auf diese Weise werden 111,8g N-(2,6-Dimethylphenoxyäthyl)-4,4-äthylendioxypiperidin erhalten, das durch fraktionierte Destillation gereinigt wird. Es werden 91,8 g einer Fraktion erhalten, die bei 0,13 mbar bei 180° C überdestilliert Dies entspricht einer Ausbeute von 91%.

gemacht und sodann mit Äther extrahiert. Die ätherisehen Lösungen werden getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Auf diese Weise werden 79 g rohes N-(2,6-DimethylphenoxyäthyI)-4-oxo-piperidin erhalten, das durch fraktionierte Destillation 69,8 g einer reinen Fraktion mit einem Kp. von 140° C bei 0,07 mbar liefert. Die Ausbeute beträgt 90%.

Stufe C

In einem Dreihalskolben werden 10,6 g N-(2,6-Dimethylphenoxyäthyl)-4-oxopiperidin in 70 ml Toluol und einige mg p-Toluolsulfonsäure in der Atmosphäre eines inerten Gases aufgelöst Zu dieser Lösung gibt man 5,6 g Anilin und es wird 4 Stunden bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels gehalten, wobei man das Durchbewegen durch das Inertgas beibehält

Man läßt auf Umgebungstemperatur abkühlen und dampft das Lösungsmittel zur Trockne ein. Der Rückstand mit einem Gewicht von 16,1 g besteht im wesentlichen aus N-(2,6-Dimethylphenoxyäthyl)-4-phenyliminopiperidin. Das Produkt wird, so wie es ist, in der folgenden Stufe eingesetzt.

Stufe B t>o

91,8 g N-(2,6-Dimethylphenoxyäthyl)-4,4-äthylendioxypiperidin, erhalten in Stufe A, werden in 630 ml 4n-Salzsäure suspendiert Es wird zwei Stunden am Rückfluß gekocht Nach Rückkehr auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit zwei Portionen von Äther extrahiert Die wäßrigen Lösungen werden dekantiert, durch Zugabe von Kaliumcarbonat alkalisch Stufe D

16,1 g N-(2,6-DimethylphenoxyäthyI)-4-pnenyliminopiperidin werden in 140 ml Methanol aufgelöst und man gibt zu dieser Lösung 4,4 g Natriumborhydrid. Sodann wird zum Rückfluß erhitzt und das Gemisch wird nach 4stündigem Erhitzen am Rückfluß auf Raumtemperatur zurückkehren gelassen. Es wird weitere 4 Stunden gerührt, bis das Methanol abgedampft ist Der kristalline Rückstand wird in einer 4 n-Salzsäurelösung aufgenommen. Das Hydrochlorid wird abfiltriert mit saurem Wasser und Äther gespült und sodann zum konstanten Gewicht getrocknet Auf diese Weise werden 9,1 g des Hydrochloride von N-{2,6-Dimethylphenoxyäthyl)-4-phenylaminopiperidin erhalten, was einer Ausbeute von 51% entspricht Das Hydrochlorid wird sodann durch Alkalischmachen der wäßrigen Lösung in die Base umgewandelt Das ölige Produkt kristallisiert durch Verreiben in Hexan. Die Kristalle werden abfiltriert gespült und dann im Vakuum getrocknet

Das N-(2,6-Dimethylphenoxyäthyl)-4-phenylaminopiperidin schmilzt bei 64° C

Stufe E

In einen Kolben werden 8,1 g N-{2,6-Dimethylphenoxyäthyl)-4-phenylaminopiperidin und 20,25 g Dipropylessigsäureanhydrid eingebracht Das Gemisch wird

8 Stunden lang bei 150⁰C gehalten, worauf die resultierende Flüssigkeit in eine Destillationsvorrichtung überführt wird. Überschüssiges Dipropylessigsäureanhydrid wird durch Des· illation entfernt und der Rückstand wird in 60 ml Benzol aufgenommen. Die Benzollösung wird mit 5OmI 2 n-Sodalösung verrührt. Die wäßrige Phase wird abdekantiert Die Benzolphase wird mit Wasser gewaschen, zentrifugiert, filtriert und zur Trockne eingedampft

Auf diese Weise wird ein trockener Rückstand mit einem Gewicht von 14,6 g erhalten, der in Äther aufgenommen wird.

Es wird vom Unlöslichen abfiltriert und die Ätherlösung wird zur Trockne eingedampft Der erhaltene Rückstand mit einem Gewicht von 6,7 g wird in 50 ml Isopropanol aufgelöst Es wird eine Lösung von 1,40 g Oxalsäure in Isopropanol zugegeben. Unter Magnetrührung wird vermengt und das Rühren wird 1 Stunde lang weitergeführt Das kristalline Gemisch wird schließlich filtriert, abzentrifugiert und getrocknet Auf diese Weise wird 6,6 g N-(2,6-Dimethylphenoxyäthyl)-4-(N'-phenyl-N'-dipropylacetylamino)-piperidin-oxalat, Fp. = 203° C, erhalten.

Stufe B

Beispie! 12

Es wird wie in Beispiel 12 verfahren, jedoch verwendet man in Stufe C anstelle des Anilins p-Toluidin. Auf diese Weise wird N-(2,6-Dimethylphenoxyäthyl)-4-(p-methylphenyl)-iminopiperidin erhalten.

Nach der Reduktion mit Natriumborhydrid wird das erhaltene N-(2,6-Dimethylphenoxyäthyl)-4-(p-methylphenylamino)-piperidin mit Propionsäureanhydrid acyliert. Auf diese Weise wird N-(2,6-Dimethylphenoxyäthyl)-4-(N'-p-methylphenyl-N'-propionyIamino)-piperidin erhalten, das man durch Umwandlung in das Oxalat und anschließende Rücküberführung in die Base reinigt. Nach dem Umkristallisieren aus Pentan schmilzt das Produkt bei 91⁰C.

Auf die gleiche Weise erhält man bei Verwendung von p-Anisidin N-(2,6-Dimethylphenoxyäthyl)-4-(N'-pmethoxyphenyl-N'-propionylamino)-piperidin, das bei 65—66°C (Petroläther) schmilzt.

In gleicher Weise erhält man unter Verwendung von 3,4-Methylendioxyanilin schließlich N-(2,6-Dimethylphenoxyäthyl)-4-(N'-3,4-methylendioxyphenyl-N'-pro- pionylamino)-piperidin, das man in Form des Oxalats isoliert; Fp.=216—218°C (Isopropanol).

In gleicher Weise erhält man unter Verwendung von 3,4,5-Trimethoxyanilin schließlich N-(2,6-Dimethylphenoxyäthyl)-4-(N'-3,4,5-trimethoxyphenyI-N'-propionyl- amino)-piperidin, das man in Form des Oxalats isoliert; Fp. = 202° C.

Beispiel 13

cis-dl-N-[(2,6-Dimethylphenoxy)äthyl]-3-methyl-4-(N'-phenyl-N'-propionylamino)-piperidin

Stufe A

Man verfährt wie in Beispiel 1, Stufe A, und erhält ausgehend von 3,25 g 2,6-Dimethylphenoxyäthylbromid und von 2,7 g cis-dl-S-MethyM-phenylaminopiperidin 4,9 g N-[(2,6-Dimethylphenoxy)äthyl]-3-methyI-4-phenylaminopiperidin in der cis-di-Form. Dieses Produkt verwendet man, so wie es ist, für die folgende Stufe.

43 g cis-dl-N-[(2,6-Dimethylphenoxy)äthyl-3-methyl-4-phenylaminopiperidin werden in 20 ml Toluol aufgelöst und sodann werden 2,8 g Propionsäureanhydrid zugegeben. Das Gemisch wird 15 Stunden lang am Rückfluß erhitzt

Nach dem Abkühlenlassen auf Raumtemperatur wird

das Reaktionsgemisch mit etwas Wasser verdünnt und

in sodann mit 2 n-Sodalösung alkalisch gestellt Die Toluolphase wird abgetrennt und die wäßrige Phase wird mit Toluol extrahiert Die Toluolphasen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Auf diese Weise werden 5 g cis-dl-N-(2,6-Dimethylphenoxyäthyl)-3-methyl-4-(N'-phenyl-N'-propionylamino)-piperidin erhalten, das man aus Pentan umkristallisiert (Ausbeute 3,74 g). Das reine Produkt schmilzt bei 108—109⁰C

Beispiel 14

Pharmakologische Untersuchung der erfindungsgtmäßen Verbindungen

-' a) Bestimmung der akuten Toxizität

Die akute Toxizität der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird mit Mäusen vom Swiss-Stamm mit einem Gewicht von 20 g durch intraperitoneale und «ι bukkale Verabreichung bestimmt. Die Tiere werden 8 Tage lang unter Beobachtung gehalten und die Anzahl der Todesfälle wird am Ende dieser Frist in jeder Gruppe bestimmt. Die mittlere letale Dosis (DL50) wird sodann graphisch ermittelt.

b) Untersuchung der neurologischen Aktivität

Bei der Maus liegt die erste Dosis, die Wirkungen auf das zentrale Nervensystem ausübt, bei 25 mg/kg bei intraper.tonealer Verabreichung. Bei dieser Dosis ist die Beweglichkeit etwas vermindert. Bei einer Dosis von 50 mg/kg bei ip-Verabreichung zeigen die Mäuse einen taumelnden Gang und einige Konvulsionen.

Andererseits stellt man bei der Ratte fest, daß die Reflexe des Muskeltonus vermindert sind. Beim Hund sind die Symptome weniger signifikant.

v> c) Untersuchung einer analgetischen Aktivität

Die analgetische Aktivität wird bei der Maus nach der Haffner-Methode mit der Heizplatte bestimmt.

Die Vergrößerung der Reaktionszeit ist geringfügig vergrößert, sie ist aber nicht den verabreichten Dosen proportional.

d) Hypotensive Wirkung

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden mit

ansteigenden Dosen intravenös Gruppen von normalen Hunden verabreicht, die zuvor mit Urethan anästhesiert worden sind. Die intravenös injizierten Versuchsdosen

b5 betragen 0,5, 1 bzw. 2 mg/kg.

Die bei diesen pharmakologischen Untersuchungen erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.

Tabelle Ergebnisse der pharmakologischen Vergleichsuntersuchung

CO-R₂

Ar—Ο—Χ—Ν >—N R₁

18

Ver- Ar

bindung von Beispiel

m Y DLso Hypotensive Wirkung

(Dosis in mg/kg, die zu einer Senkung des mittl. Blutdrucks von (mg/kg) 25% führt)

2,6-Dichlor- -CH₂-CH₂- H C₂H₅ O

phenyl

2,6-Dimethyl- -CH₂-CH₂- H C₂H₅ O

phenyl

2,6-Dimethoxy- -CH₂-CH₂- H C₂H₅ O

phenyl

120 i.p. 2

70 i.p. 2

50 i.p. 1

4	2,6-Diniethoxy- phenyl	— CH₂—CH₂—CH₂—	H	C₂H₅	0	-CH₃	25 i.p.	1
5	3-CFj-Phenyl	-CH₂-CH₂-	H	C₂H₅	0	-OCH₃ O \:h₂ o'	100 i.p.	2
6	C₆H₅	-CH₂-CH₂-	H	C₂H₅	0	-OCH₃	75 i.p.	2
7	2-Cyanophenyl	-CH₂-CH₂-	H	C₂H₅	0		100 Lp.	2
8	2-Methylphenyl	-CH₂-CH₂-	H	C₂H₅	0		kein Todesfall bei 100 i.p.	1
9	2-Allylphenyl	-CH₂-CH₂-	H	C₂H₅	0	desgl.	2
12	2,6-Dimethyl- phenyl	Cri2~ C Γ12 —	H	C₂H₅	1	120 i.p.	2
	2,6-Dimethyl- phenyl 2,6-Dimethyl phenyl	-CH₂-CH₂- -CH₂-CH₂-	H H	C₂H₅ C₂H₅	1 1	150 i.p. 200 p. o.	2 2
	2,6-Dimethyl- phenyl	-CH₂-CH₂-	H	C₂H₅	3	400 p. o.	1
13	2,6-Dimethyl- phenyl	-CH₂-CH₂-	CH₃	C₂H₅	0	50 i.p.	0,5
Indoramin						3.2

Claims

Patentansprüche: 1. Aryloxyalkylpiperidine der allgemeinen For

Ar— O—X-N

Ri

in der

Ar eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe der allgemeinen Formel