DE2719211C3 - 1-(2-Phenylamino-äthyl)-4-(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel - Google Patents

1-(2-Phenylamino-äthyl)-4-(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

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DE2719211C3 DE2719211A DE2719211A DE2719211C3 DE 2719211 C3 DE2719211 C3 DE 2719211C3 DE 2719211 A DE2719211 A DE 2719211A DE 2719211 A DE2719211 A DE 2719211A DE 2719211 C3 DE2719211 C3 DE 2719211C3
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Description

worin Ar, R' und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Propionsäurehalogenid oder mit Propionsäure in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels umsetzt und
die Verbindung der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls durch Zugabe dner anorganischen oder organischen Säure in ein Salz Oberführt oder mit Hilfe physikalischer oder chemischer Methoden in ihre optischen Isomeren oder Diastereoisomeren auftrennt oder mit Essigsäure oder Dipropylessigsäure acyliert, wenn R2 ein Wasserstoffatom darstellt.
3. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus mindestens einer Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff und inerten, nicht toxischen, pharmazeutisch verträglichen Bindemitteln, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen bestehen.
ίο
Die vorliegende Erfindung betrifft l-(2-Phenylaminoäthyl)-4-(N-phenyI-N-propionylamino)-piperidine. Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten.
Gegenstand der Erfindung sind insbesondere die
1-(2-Phenylamino-äthyl)-4-(N-phenyI-N-propionylamino)-piperidine gemäß Hauptanspruch.
Die Erfindung erstreckt sich ferner auf die Salze der Verbindungen der in dem Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I mit anorganischen oder organischen und vorzugsweise therapeutisch verträglichen Säuren.
Die Erfindung schließt ferner die Verbindungen der allgemeinen Formel I in optisch aktiver Form ein. wenn die Gruppe R1 die Bedeutung einer Methylgruppe besitzt.
Weiterhin ist das die Aminogruppe tragende Kohlenstoffatom in der 4-Stel!ung des Piperidinrings asymme irisch, so daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I insbesondere durch Bildung eines Salzes mit einer optisch aktiven Carbonsäure. Sulfonsäure oder Phosphorsäure in ihre optischen Isomeren aufgespalten werden können.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugte Verbindungen sind:
1-[2-(N-Phenyl-N-meihylaminu) äthvlj1-
4-(N-iphenyl"Nipropionylarnino)*piperidin,
l-[2-(2,6-Dimethylphenylaniino)-äfhyi]-
4-(N'pheny!*N-propionylamino)-piperidin und
1-t2-(N-Phenyl-N'aIly!arrnno)-älhyl]-
4<(N'phenyl-tvpropionylamino)'piperidin.
Der hierin verwendete Ausdruck »Halogenatom« steht vorzugsweise für Fluor- oder Chloratome, umfaßt jedoch auch Jodatome oder Bromatome.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre Salze besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie entfalten insbesondere antihypertensive Wirkungen. Aufgrund dieser Eigenschaften unterscheiden sie sich von den bisher insbesondere aus den französischen Arzneimittelpatenten 2429 M, 2430 M und 2431 M bekannten 4-Amino-piperid:nen, von denen angegeben ist, daß sie starke neuroleptische und analgetische Wirkungen ausüben. Die Verbindungen der allgemeinen Formel J sind praktisch frei von einem aimlgetischen Effekt. Sie können daher in der Humantherapie oder in der Veterinärmedizin als Arzneimittel zur Behandlung der Hypertension verwendet werden, ohne daß sie zu nachteiligen Nebenwirkungen Anlaß geben.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch Arzneimittel, die die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Wirkstoffe enthalten, gemäß Anspruch 3. Sie enthalten mindestens fine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein SaI? davon in Kombination mit iner:en. nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Bindemitteln, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen. Als Arzneimittel seien insbesondere die auf bukkalem. parenteralem. sublingualem oder rektalem Wege zu verabreichenden Prod jkte erwähnt, insbesondere die in Ampullen. Fläschchen. Mehrtachdosenfläschchen und selbstinjizierbaren Injektionsspritzen vorliegenden Lösungen oder Suspensionen, die Tabletten, die umhüllten Tabletten, die Gelkügelchen, die Pulver, die Granulate, die Sirupe, die Sublingualtabletten und die Suppositorien genannt.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe variiert mit dem Verabreichungsweg dem Alter des Patienten und der therapeutischen Indikation. Sie kann sich zwischen 1 und 250 mg der Verbindung der allgemeinen Formd I pro Einzelverabreicfi mg erstrecken, wobei der Wirkstoff ein- bis viermal täglich gegeben werden kann.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel erhält man mit Hilfe von in der Pharmakotechnik üblichen Verfahren. Als Bindemittel oder Trägermaterialien kann man für die inji/ierbaren Zubereitungen Wasser oder sterile (isotonische) Salzlösungen, für die Tabletten oder Gelkügelchen Talkum. Calciumcarbonat. Lactose. Magnesiumphosphat. Miignisiumstearat. mit Formalin behandeltes Kasein, für Suppositorien Kakaobutter oder Polyäthylenglykolstearate und für die trinkbaren flüssigen Präparate Zuckersirup. Gummisirup oder Glycerin nennen.
Gegenstand der Krfmdung ist ferner das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen f-ormel I oder ihrer Salze gemäß Anspruch 2.
Gemäß einer bevor/ugten Ausführungsform führt man die erfindungsgemäße Verfahrensvariante a) in einem inerten Lösungsmittel und gegebenenfalls in Anwesenheit eines basischen Mittels durch. Als Lösungsmittel verwendet man vo^ugsweise ein polares Lo* sungsmittel, wie Dimethylformamid, Dirnethylacelamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethyiphösphofamid oder Acetonitril. Man kann auch ein halogenhaitiges Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Dichlorälhan« ein aromatisches fCohlenwasserstöfflösungsmitiel. wie Benzol oder Toluol, oder ein Cycloalkan, wie Cyclohexan, verwenden.
Die Ester der allgemeinen Formel Ιίί sind Vorzugs-
weise von einer leicht abspaltbaren Siiure, wie Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, abgeleitet. Man kann auch ein Halogenid, wie ein Chlorid oder ein Bromid, verwenden. Wenn man ein Bromid einsetzt, kann man die Kondensation vorzugsweise in Gegenwart eines Alkalimetalljodids und eines Dialkylketons, wie Aceton oder Methylisobutylketon, durchführen.
Als basisches Mittel kann man ein Trialkylamin, wie Triäthylamin, oder ein Dialkylarylamin, wie Dimethylanilin, oder eine Pyridinbase, wie Pyridin, Collidin. Lutidin oder 4-Dimethyl-aminopyridin, verwenden.
Als basisches Mittel kann man auch einen Überschuß des Aminopiperidins der allgemeinen Formel II oder das Reaktionslösungsmittel verwenden, wenn dieses basisch ist, was beispielsweise bei Dimethylformamid oder den PhosphoramiJen der Fall ist.
Bei der Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt die Reduktion vorzugsweise mit Hilfe eines Alkalimetallborhydrids oder eines Alkalimetallaluminiumhydrids.
Bei der Verfahrensvariante d) verwendet man als Hydrierkatalysator vorzugsweise Raney Nickel.
Bei der Verfahrensvariante e) verwendet man als Propionsäurehalogenid vorzugsweise Propionsäurechlorid und benützt als Dehydratisierungsmittel vorzugsweise ein Dicycloalkylcarbodiimid oder ein Dialkylcarbodiimid.
Bei der erfindungsgemäßen Verfahrensvariante c) verwendet man als Halogenierungsmittel vorzugsweise ein Halogenderivat einer O\>säure. wie Phosphurtribromid, Phosphoroxychlorid. Sulfurylchlorid. Thionylchlorid, ein Arylsulfonylchlorid. wie Tosylchlorid. oder ein Metallhalogenid. wie Vanadiumchlorid. Die Kondensation des Halogenderivats der allgemeinen Formel VIII mit dem Arylderivat der allgemeinen Formel IX bewirkt man vorzugsweise in basischem Medium und insbesondere in Gegenwart einer Alkaliverbindung, wie von Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid.
Die bei der Verfahrensvariante e) eingesetzten Aralkyl-pip<"idine der allgemeinen Formel XI erhält man nach einem Verfahren, das darin besteht, daß man einen Aralkylester der allgemeinen Formel III. in der Ar. R- und Y die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem geschützten Piperidon der allgemeinen Formel XII
HN
O —R'
O—R"
(XII)
o -ir
Ar- N-C3II4
(XIII)
0 — R" gemeinen Formel XIV
Ar-N-C2H4-N
(XiV)
zu erhalten, das man mit Anilin kondensiert, so daß man ein Imin der allgemeinen Formel XV
Ar-N-CH4
(VX)
erhält, das man durch Umsetzen mit einem gemischten Alkalimetallhydrid zu der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel Xl reduziert.
Die als Ausgangsmaterial eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel III erhält man ausgehend von einem Anilin der allgemeinen Formel Ar-NHR-' durch Umsetzen mit einem Epoxyalkan unter Bildung eines Arylafkanols der allgemeinen Formel X
Ar—N-CrH4-OH
I
R:
(Xi
in der R' und R" für niedrigmolekulare Alkylgruppen stehen oder gemeinsam eine Alkylengruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, zu einem Arylalkylpiperidin der allgemeinen Formel XIII
in der die Definition der Substitucnten unverändert bleibt, kondensiert, worauf man die erhaltene Verbindung einer Hydrolyse oder einem Funktionsauslauscli unterwirft, um das inlsprechcnde 4-Piperidon der alldas man durch U'msetzen mit einem Halogenierungs mittel, wie Phosphortnbromid oder Jodwasserstoffsäure, oder durch Umsetzen mit einem Sulfoniemngs
!■ι mittel, wie p-ToluolsuIfonsäurechlorid oder Benzol sulfonsäurechlond oder Methansulfonsäurechlorid. in ein funktionelles Derivat davon umwandelt.
Die 4-Aminopiperidine der allgemeinen Formeln II oder Xi erhält man nach in der Literatur beschriebenen
r> Verfahren, insbesondere nach dem Verfahren, das in der DE-PS 14 70 357 beschrieben ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, die mindestens 1 asymmetrisches Koh lenstoffatom aufweisen, können durch Überführen in
-to ein Salz mit Hilfe einer optisch aktiven Säure, wie d-Weinsäure, !-Ketogulonsäure. Ascorbinsäure. 1-Menthoxyessigsäure. Abietinsäure. N.N-Dimethvld-tartramsäure. d-Kampfersulfonsäure. Glucose-l-phosphorsäure oder Glucose-1.6-diphosphorsäure. in die
·»> optischen Isomeren aufgetrennt werden
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
1-[2-(2.6-DichIorphenylamino)-äihyl]-4-(N-phenyI-N-propionylamino)-piperidin
Stufe A
N-(2-Hydroxyäthyl)-2,6-dichloranilin
Man setzt eine Lösung von 8.12g 2,6Dichloranilm und 16,2 g Chloräthanol in Lösung in 40 ml Wasser in Gegenwart von 4.6 g Natriumhydroxid unter einer inerten Atmosphäre um. wobei man die erhaltene Löhn sung während I Stunde rur Rückflußlemperatur des Lösungsmitiels erhitzt. Anschließend laß« man die Mischung sich abkühlen und trennt das gebildete ölige Produkt durch mehrfaches Extrahieren, rtiit Äther ab. Man wäscht die Ätherlösung mit Wasser, trocknet sie fir) über Natriumsulfat, filtriert und dampft sie zur Trokkene ein. Mar erhält N-(2-Hydroxyäthyl)-2,6-dichloranilin, das man so, wie es ist, in der nächsten Stufe der Synthese verwendet.
Stufe B
N-(2-Bromäthyl)-2,6-dichloraniIin
Man beschickt einen Kolben mit 10,3 gdes in der vorhergehenden Stufe erhaltenen N-(2-HydroxyälhyI)-2,6-dichIoranilins und 60 ml Chloroform. Nach dem vollständigen Auflösen kühlt man auf O0C ab und gibt 14 g Phosphortribromid zu, wobei man die Temperatur der Reaktionsmischung bei 00C hält. Nach Beendigung der Zugabe läßt man die Temperatur der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur ansteigen und erhitzt während I Stunde zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels.
Anschließend läßt man auf Raumtemperatur abkühlen, gießt die Mischung in eisgekühltes Wasser und extrahiert den Niederschlag mit einer Äther/Chloroform-Mischung. Man trennt die organischen Phasen ab, wäscht sie mit einer 5%igen Natriumcarbonatlösung üi'iu uaiiii [Viii Wasser. irucktici sie über Nainunisuifui Und dampft zur Trockene ein. Man erhält N-(2-Bromäthyl)-2,6-dichloranilin mit einer Ausbeute von 74%. Man reinigt das Produkt durch fraktionierte Destillation unter vermindertem Druck (Kp= 120 bis 122X/ 20 mbar).
Stufe C
l-[2-(2,6-Dichlorphenylamino-äthyl]-4-(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidin
Man löst das in der Stufe B erhaltene N-(2-Bromäthyl)-2,6-dichloranilin in Methylisobutylketon. Dann gibt man 4-(N-PhenyI-N-propionylamino)-piperidin und schließlich wasserfreies Natriumcarbonat und einige Milligramm Kaliumiodid zu.
Man erhitzt die Mischung während 2 Stunden zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, filtriert dann den Niederschlag ab und dampft das Filtrat zur Trokkene ein. Man erhält einen trockenen Rückstand, den man in der minimalen Menge Äther löst. Man extrahiert die Ätherlösung mit 1 n-Chlorwasserstoffsäure, wobei das Hydrochlorid des l-[2-2.6-Dichlorphenylamino)-äthyI]-4 -(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidins ausfällt. Man filtriert den Niederschlag ab, suspendiert ihn erneut in Wasser und stellt ihn mit einer 2 η Natriumhydroxidlösung alkalisch. Man extrahiert die wäßrige Phase dreimal mit Äther, trennt die Ätherphase ab, vereinigt sie. wäscht sie mit Wasser, trocknet sie und dampft sie im Vakuum zur Trockene ein. Man erhält die Base, die man mit einigen Tropfen Isopropyläther kristallisiert. Man kristallisiert das Produkt aus Petroläther um und erhält das M-ierial, das bei 82 bis 84° C schmilzt
Analyse: C22H27Cl2ONj=42038
Berechnet: C 6Z85. H 6,47. N 959. C! 16,86%;
gefunden: C 63.10. H 6.57. N 957, Cl 16.68%.
Das IR-Spektrum ist mit der Struktur verträglich. Es zeigt eine NH-Bande bei 3320 cm ' und eine tertiäre Carbonylamidbande bei 1640cm-'.
Beispiel 2
1 -[2-(2,6- Dimethyl-phenylamino)-äthyi]-4-(N-phenyI-N-propionyIamino)-piperidin
Unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 1 erhält man ausgehend von Xylidin nacheinander:
N-(J?-Hydroxy-äthyIamino)-Z6-dimethyI-benzol
das bei 105 bis 110°C/0.15 mm Hg siedet.
N-(/?-Bromäthylamino)-2,6-diniethyl-benzol, das al: Hydrobromid bei 240 bis 25O0C (unter Sublima tion) schmilzt.
Analyse: C10HmN Br · H Br = 309,06 Berechnet: C 33,86, H 4,89, N 4,53, Br 51,71%: gefunden: C 38,98. H 5.17. N 4.64, Br 51,60%.
und 1 -[2-(2,6-Dimethyl-phenyIamino)-äthyl]-4-(N-phenyI-N-propionylamino)-piperidin, das bei 68 bis 70cC schmilzt. Diese Verbindung löst sich in der stöchiome trischen Menge Methansulfonsäure und ergibt beirr Verdampfen des Lösungsmittels das Methansulfonat.
Analyse: C24HnN,0 = 379.55
Berechnet: C 75.94. H 8.76. N 11,07%; gefunden: C 75.55. H 8.52. N 11.00%.
Beispiel 3
l-[2-(N-Phenyl-N-mclhylamino)-äthyl]-4-(N-phenyl-N-propionyIamino)-piperidin
Nach der Verfahrensweise von Beispiel 1 erhält man ausgehend von N-Methylanilin nacheinander:
N-fj7-Hydroxyäthyl)-N-methylamino-benzol, N-^-ChloräthyO-N-methylamino-benzol und l-[2-(N-Phenyl-N-methylamino)-äthyl]-4-(N-p*ienyl-N-propionyIamino)-piperidin. das bei 88 bis 900C schmilzt (Isopropyläther).
Das Produkt löst sich in einer wäßrigen Methansulfonsäure und ergibt beim Eindampfen als Rückstand das Methansulfonat.
Analyse: C23H3|N3O = 365,52
Berechnet: C 75,57. H 8,54. N 11.49%; gefunden: C 75.70. H 8.51. N 11.41%.
Das gleiche Produkt kann man auch ausgehend von l-(2-PhenyIaminoäthyl)-4-(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidin durch Methylieren unter Verwendung einer Formaldehyd/Ameisensäure-Mischung bilden.
Beispiel 4
l-[2-(Phenylamino)-äthyl]-4-(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidin
Nach der Verfahrensweise von Beispiel 2 erhält man ausgehend von Anilin nacheinander:
(0-Hydroxyäthyl)-anilin,
(/?-Bromäthyl)-aniIin und
l-[2-(Phenylamino)-äthyl]-4-(N-phenyl-N-propiö-nylamino)-piperidin, das bei 74 bis 76° C schmilzt
Das Produkt löst sich in Methansulfonsäure. die in einer Wasser/Propylenglykol-Mischung gelöst ist.
Analyse: C22H29N3O = SSl^
Berechnet: C 75.17. H 8Jl. N 1155%: gefunden: C 75.06. H 830. N 1154%.
Beispiel 5
l-[2-(N-AcetyI-N-phenylamino)-äthyi]-4-(N-phenyI-N-propionylamino)-piperidin
Durch Umsetzen von Essigsäureanhydrid mit 1 -[2-{Phenylamino)-äthyl]-4-(N-phenyI-N-propionylamino)-piperidin erhält man I-[2-(N-Phenyt-N-acetyI-amino)-äthyl]-4-(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidin, das bei 146° C schmilzt (Cyclohexan).
ίο
Das Produkt löst sich in der stöchiometrischcn Menge Chlorwasserstoffsäure.
IR-Spcktrum: Abwesenheit einer NH-Bande und Anwesenheit eif.er intensiveren Carbonylbande bei 1640 cm ·.
Analyse: C24H11NiO3 = 393.53
Berechnet: C 73.25. H 7.95. N 10,67%: gefunden: C 74,49. H 8.05. N 10,69%.
In gleicher Weise erhält man ausgehend von l-[2-(2,6-DimethylphenyIamino)*äthyl]-4-(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidin durch Umsetzen mit Dipropylacetylchlorid 1 -[2-(N-2,6-Dimethylphenyl)-(N-dipropyl-acetylamino)-äthyl]-4-(N-phenyl-N-propionyla)
amino)-piperidin (F: 176-179°C).
Beispiel 6
!•(^-(N-Phenyl-N-allylaminoJ-äthylj^-tN-phenyl-N-propiortyiarnino)-piperidin
Unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 1 erhält man nacheinander:
N-Allylanilin,
N-Ally l-N-ß-hydroxyäthyl-a nilin,
N-Allyl-N-ß-bromäthyl-anilin und 2^
l-[2-(N-Phenyl-N-allylamino)-äthyl]-4-(N-phenyl-N-prop!onyiamino)-piperidin, Hydrochlorid F: 128 bis 13O0C.
Das gleiche Produkt kann man auch ausgehend von jo N-Allylanilin durch Umsetzen mit Natrium in flüssigem Ammoniak und Einwirkenlassen von l-(j3-Chloräthyl)-4-(N-phenyI-N-propionylamino)-piperidin auf das in dieser Weise gebildete Natriumderivat erhalten.
Zur Bildung von cis-dl-1 -[2-(2,6-Diniethyl-phenyI-ainino)-äthyl]-3-methyl-4-(N-phenyl-N-propionylamiho)-piperidin (F: 77 —78°C) kondensiert man diese Verbindung mit N-(/?-Bromäthylamino)-2,6-dimelhyl-5 benzol.
cis-dl-1-[2-(2,6-DimelhyI-phenylamino)-äthyl]-3-methyI-4'(N-phenyl-N-propionylamino) pipcrklin-hydrobromid schmilzt bei 182-183" C.
Beispiel 7
cis-dl-l-[2-(2,6-DimethyI-phenylamino)-äthyl]-3-methyl-4-(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidin
Durch Umsetzen von Propionsäureanhydrid mit 2,7 g cis-dl-S-Methyl^-phenylamino-piperidin erhält man 2,6 g cis-dl-3-Methyl-4-(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidin.
35 b) Pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen
Es wurden pharmakologische Vergleichsversuche durchgeführt, bei denen als anerkannt gut wirksames Vergleichspräparat des Standes der Technik indoramin eingesetzt wurde, welche Substanz den erfindungsgemäßen Verbindungen strukturell ähnlich ist und eine hypotensive Wirkung besitzt (siehe British Journal of Pharmacology 40(1970), 151 und 153) und einen ähnlichen Wirkungsmechanismus besitzt.
Die akute Toxizität der Verbindungen wurde an Gruppen von männlichen Mäusen (des Stammes Swiss) mit einem Gewicht von etwa 20 g untersucht. Dazu wurde den Tieren das zu untersuchende Produkt in Form einer Suspension in einem wäßrigen Lösungsmittel auf intraperitonealem Wege verabreicht.
Die Tiere wurden während 8 Tagen beobachtet, wobei die Anzahl der getöteten Tiere pro Gruppe ermittelt wurde. Die mittlere letale Dosis wurde graphisch nach der Methode von Miller und Tainter bestimmt.
Hypotensive Wirkung
Die hypotensive Wirkung wurde an normalen, mit Yrethan betäubten Hunden bestimmt. Dabei wurde die minimale Dosis ermittelt, die durch Injektion auf intravenösem Wege eine Verminderung des mittleren Arterienblutdrucks um 25% im Vergleich zu dem Ausgangsblutdruck verursacht.
Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt.
Ar—N —CH2CH2-Ν'' Ν/'
COC2H5
C6H5
Ar R-' R1 DU0 i. p. I Iypotcnsive
Wirkung
(mg/kg) (mg/kg)
2,6-DichIorpheny! H H 100 1,4
2,6-DimelhyIpheny! H H 100 1,5
Phenyl CH3 H 50 1
Phenyl H H 120 3
Phenyl COCH3 H 100 2
C3H7
COCH
\
Phenyl H SO 2
C3H7
ίΐ l-Ortscl/unp u- 27 19 2 1 1 I)I ι ρ 12
■\r (mg/kg)
MIyI R' 6(1 llypoiensive
Wirkung
l'hcnvl Il 75 (mg/kg)
2,6-Üimcthylpheiiyl Il 300 0.8
Indoramin CII, 0,5
3,2
Aus der obigen Tabelle ist ohne weiteres zu ersehen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine wesentlich stärkere hypotensive Wirkung entfalten als die Vergleichssubstanz.
e) Untersuchung der neurologischen Wirkung
Bei Mäusen (des Stammes CD) liegt die erste auf intraperitonealem Wege verabreichte Dosierung, die eine Wirkung auf das Zentralnervensystem ausübt, bei etwa 5 bis 10 mg/kg. Bei dieser Dosis wird die Motorik schwach gesteigert. Bei einer auf intraperitonealem Wege verabreichten Dosierung von 25 mg/kg bleiben die neurologischen Syndrome relativ schwach (mil einem wenig erhöhten Muskeltonus und einer Verminderung der Sensibilität und der Reflexe).
Bei der Ratte beobachtet man eine Abnähme der Reflexe und der Muskelkraft.
Bei bukkaler Verabreichung sind die neurologischen Wirkungen noch geringer. So liegt die erste wirksame Dosis bei der Maus bei etwa 50 mg/kg und führt zu einer schwachen Steigerung des Muske'üonus. Bei 100 mg/kg wird die Atmung geringfügig vermindert, und man beobachtet eine Mydriasis. Höhere Dosierungen führen zum Tod; Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen daher keine ausgeprägte neurologische Wirkung. Sie sind weder neurodepressiv noch führen sie zu einer signifikanten Dämpfung des Atemzentrums.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. J-(2-Phenylamino-äthyl)-4-(N-pheny]-N-propionylamino)-piperidine der allgemeinen Formel I
Ar-N-C3H4-N
R1
(I)
N-COC3H5
C6H5
in der
Ar einen gegebenenfalls durch Halogenatome oder Methylgruppen substituierten Phenylrest,
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R2 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Allyl-, Acetyl- oder Dipropylacetylgruppe
bedeuten, sowie deren Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren und deren optische isomeren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) ein 4-Aminopiperidin der allgemeinen Formel II
HN
(II)
R'
N-CO-C2H,
CH,
in der R1 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einem Arylalkylester der allgemeinen Formel III
Ar-N-C1H4-Y
(III)
in der Ar und R; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Y für ein Halogenatom oder die Acylgruppe einer Alkylsulfonsäure oder einer Ary'.sulfonsäure steht, zu einer r. Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt oder
b) einen Arylalkylester der obigen allgemeinen Formel HI mit einem 4-Aminopyridin der allgemeinen Formel IV v>
CO-C2Il.
(IV)
in der R1 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt,
zu einem Pyridiniumsalz der allgemeinen Formel V
CO-C2H,
Ar-N-C2H4-N >-N Ye
I W^ \
R2 R1 C6H5 (V)
umsetzt, in der Af, R1 und RJ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,
das man durch katalytische Hydrierung oder mit Hilfe eines gemischten Alkalimetallhydrids zu einem 4-Aminopiperidin der allgemeinen Formel I reduziert oder
c) ein 4-Aminopiperidin der obigen allgemeinen Formel II
mit einem bifunktionellen Alkylderivat der allgemeinen Formel Vl
Y-CjH4-OH
(VI)
in der Y für ein Halogenatom oder den Acylrest einer Alkylsulfonsäure oder einer Arylsulfonsäure steht, zu einem 4-Aminopiperidinoalkanol der allgemeinen Formel VII
HO-C2H4-N
(VII)
N-CO-C2H5 C6H,
in der R1 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt,
das man mit einem Halogenierungsmittel zu einem 4-Aminopiperidino-alkylhalogenid der allgemeinen Formel VIII
HaI-C2H4-N
R1
(VIII)
N-CO-C2H5 C6H5
in der Hai für ein Halogenatom steht und R1 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, halogeniert und die dabei erhaltene Verbindung mit einem Arylderivat der allgemeinen Formel IX
Ar— Ν — Η
(IX)
in der Ar und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, zu der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt, oder
d) ein 4-Aminopiperidin der obigen allgemeinen Formel II mit einem Arylalkohol der allgemeinen Formel X
Af-N-C2H4-OH
(X)
in der Ar und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart eines Hydrierkatalysators zu der Verbindung der allgemeinen Formel I kondensiert, oder
e) ein Aralkyl-piperidin der allgemeinen Formel XI
Ar-N-C3H4-N
R- R'
Ν —Η
C6H5
(XI)
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