DE2211738C3 - (2,4-Diallylamino-6-pyrimidinyl)piperazine - Google Patents

(2,4-Diallylamino-6-pyrimidinyl)piperazine

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DE2211738C3
DE2211738C3 DE2211738A DE2211738A DE2211738C3 DE 2211738 C3 DE2211738 C3 DE 2211738C3 DE 2211738 A DE2211738 A DE 2211738A DE 2211738 A DE2211738 A DE 2211738A DE 2211738 C3 DE2211738 C3 DE 2211738C3
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Description

in der R eine Benzhydryl-, p-Fluorbenzhydryl-, Bis - ρ - fluorbenzhydryl-, Methylendioxybenzyl- oder Benzdioxan-2-yl-methylgruppe bedeutet sowie deren Additionssalze mit physiologisch verträglichen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder 2,4-Diallylamino-6-chlorpyrimidin der Formel II
HN-CH2-CH=CH2
HN
A
A
N N
CH2=CH-CH2-N-LjI-Cl
H
(Π)
Die Erfindung betrifft (i^Diallylamino-o-pyrimidinyi)-piperaane<ier allgemeinen Formel
HN-CH2-CH = CH2
A (D
N N
CH2 = CH-
in der R eine Benzhydryl-, p-Fluorbenzhyuryl- Bisp-fluorbenzhydryk Methylendioxybenzyl- oder Benz-
,5 dioxan-2-yl-methylgruppe bedeutet, sowie deren Additionssalze mit physiologisch vertraglichen Sauren, Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel, die aus einer dieser Verbindungen und üblichen Hilfsund Trägerstoffen bestehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise Z4-Diallylamino-6-chlorpyrimidin der Formel II
HN-CH2-CH = CH2
*j ι
CH2
N N
=CH—CH2-NH-^JL-Cl
mit einem N-monosubstituierten Piperazin der allgemeinen Formel III
35 NH N-R
(III)
mit einem N-monosubstituierten Piperazin der allgemeinen Formel III
40
HN N-R
(III)
in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, oder ein 2,4-Dichlor-6-piperazinylpyrimidin der allgemeinen Formel IV
Cl
N N
(IV)
Cl-
Ν —R
in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, kondensiert.
Diese Kondensation kann in einem polaren Lösungsmittel, insbesondere einem tertiären aliphatischen Amid, wie z. B. Dimethylformamid oder Dimethylacetamid durchgeführt werden. Vorzugsweise führt man die Reaktion bei einer Temperatur zwischen
120 und 150° C in Gegenwart eines für die während der Reaktion gebildete Chlorwasserstoffsäure geeigneten Säureakzeptors durch. Dieser Akzeptor kann ein Alkalisalz oder ein Erdalkalisalz der Kohlensäure, wie z.B. Natrium- oder Kaliumbicarbonat oder
-carbonat oder Calciumcarbonat, eine tertiäre organische Base, wie z.B. Dimethylanilin, Pyridin oder Triäthylamin oder überschüssiges N-monosubstituiertes Piperazin der allgemeinen Formel III sein.
Die Derivate der allgemeinen Formel I können auch
hergestellt werden, indem man in ebenfalls an sich bekannter Weise ein ^-Dichlor-o-piperazinylpyrimidin der allgemeinen Formel IV
Cl
ir> der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, mit Allylamin kondensiert und gegebenenfalls die so erhaltene Base mit einer physiologisch verträglichen Säure umsetzt.
3. Arzneimittel, !bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch I und pharmazeutisch üblichen HiI fs- und Trägersitoffen.
N N
Cl
N-R
(IV)
in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit Allylamin kondensiert.
Diese Kondensation erfolgt in einem Autoklav
bei einer Temperatur zwischen 120 und 140°C. Weiterhin führt man die Kondensation in einem erheblichen Überschuß des Allylamine, das gleichzeitig als Lösungsmittel und als Akzeptor fiir die im Verlaufe der Reaktion gebildete Chlorwasserstoffsäure dient, durch.
Die so erhaltenen Derivate sind schwache Basen, die in Säureadditionssalze übergeführt werden können, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind. Die Additionssalze können erhalten werden, indem man die Derivate der allgemeinen Formel I in geeigneten Lösungsmitteln, wie z.B. Wasser oder mit Wasser mischbaren Alkoholen, mit den Säuren umsetzt Säuren, die zur Bildung dieser Salze verwendet werden können, sind anorganische Säuren, wie Chlorwasserstofisäure, Bromwasserstoffeäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, und organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumaisäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, Methandisulfonsäure und Isäthionsäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können
durch physikalische Verfahren, wie z. B. durch ICristallisation oder durch Chromatographie oder durch chemische Verfahren, wie z.B. durch Bildung von Additionssalzen mit Säuren und Zersetzung dieser s Salze durch alkalische Mittel, gereinigt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze besitzen interessante pharmakologische und therapeutische Eigenschaften, die deren Verwendung als Arznei- mittel, insbesondere als Atmungsanaleptika, gestatten.
Im Vergleich zu Doxapram (l^Äthyl-4-[2-morpho-
lino-äthyl]-33-diphenyl-pyrrolidinon-2) wurden die
Toxizität und die Wirkung auf die Lungenventilation
der erfindungsgemäßen Verbindungen untersucht Die Toxizität wurde durch intraperitoneale Verabreichung an Mäusen bestimmt, während zur Ermittlung der Wirkung auf die Atmung die zu untersuchenden Substanzen in einer Dosis von 1 mg/kg intravenös an belaubte Hunde verabreicht wurden.
In der folgenden Tabelle sind die bei den Vergleichsversuchen erhaltenen Ergebnisse zusammengefaßt.
Beispiele Toxinläl
Maus i. p.,
DL50
(mg/kg) 		Änderung
der Lungenventilation
am betäubten Hund
(l/min)
Behandlungsdosis
1 rag/kg i.v. 		Wirkungsdauer
(Min.)
1 und 6
2
3 und 7
4 und 8
5
DOXAPRAM 		50
>200
156
160
300
175 		2,1 - 7,9
4,4 -9,4
3,7 ► 6,2
3,9 >6,2
4,7 > 8,1
bei 1 mg/kg: inaktiv
bei 3 mg/kg: 4 >9 		>40
>35
10
20
50
15
Aus der obigen Tabelle ist tTsichtlich, daß alle erfindungsgemäßen Derivate bei einer intravenös verabreichten Dosis von 1 mg/kg beim Hund eine erhebliche Steigerung der Lungenventilation hervorrufen, während bei der Vergleichsverbindung Doxapram zur Erzielung dergleichen Wirkung eine dreifach größere Dosis erforderlich ist. Weiterhin lassen sich mit den erfindungsgemäßen Verbindungen bei geringeren Dosierungen erheblich größere Wirkungsdauern erzielen.
Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die aus einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines der physiologisch verträglichen Salze dieser Materialien zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Trägermaterial oder Bindemittel, wie z. B. destilliertem Wasser, Glucose, Lactose, Talkum, Stärke oder Kakaobutter, bestehen. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien oder Lösungen zur oralen, rektalen oder parenteralen Verabreichung vorliegen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Die Schmelz punkte wurden, wenn nicht anders angegeben, mit Hilfe eines Kapillarröhrchens bestimmt
Beispiel ! l-(2,6-Bis-allyIamino-pyrimidin-4-yl)-4-(bis-p-fluorbenzhydryl)-piperazin
NH-CH2-CH=CH2
CH2=CH-CH2-NH
N N-CH
Man erhitzt eine Mischung von 15 g 2,6-Bis-allylamino-4-chlorpyrimidin und 16,5 g N-Bis-p-fluorbenzhydryl-piperazin [F. (Kofier) 88 bis 900C] in Anwesenheit von 19,8 g Kaliumcarbonat in 300 ml Dimethylformamid während 8 Stunden auf 1500C. Nach Ablauf dieser Zeit werden die erhaltenen Salze
abfiltriert, und das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft. Man nimmt den öligen Rückstand mit ml einer 1 n-Methansulfonsäurelösung auf. Man extrahiert die neutralen Phasen mit Äther und macht die saure Lösung mit einem Überschuß an Kaliumcarbonat alkalisch.
Die in dieser Weise erhaltene harzartige Base wird mit Äther extrahiert. Nach dem Verdampfen des Äthers löst man den öligen Rückstand (20 g) in 40 ml Isopropanol. Man beobachtet eine Kristallisation und erhält 8 g l-(2,6-Bis-aUylamtao-pyrimidin-4-yl)-4-(bisp-fluoiicnzhydryl)-piperazin. F. = 167 bis 168°C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2,6-Bis-allylamino-4-chlor-pyrimidin (F. des Hydrochloride 140 bis 142° C) erhält man durch Umsetzen eines über-Schusses von AUylamin mit 2,4,6-Trichlorpyrimidin inÄthanolbei70°C.
Beispiele 2 bis 5
Die folgenden Derivate wurden gemäß dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhalten:
1 - (2,6 - Bis - allylamiiio - pyrimidin - 4 - yl) - 4 - benzhydryl-piperazin, F. = 157 bis 158°C (Äthanol), ausgehend von 2,6-A!lylamino-4-chlorpyrimidin und N-Benzhydryl-piperazin.
3. 1 - (2,6 - Bis - allyiamino - pyrimidin - 4 - yl)-4 - (3,4 - methylendioxybenzyl) - piperazin, -F. des Fumarats: 143 bis 145° C (Isopropanol), erhäh man ausgehend von 2,6-Bis-allylamino-4-chlorpyrimidin und N-(3,4-Methylendioxy-benzyl)-piperazin.
4. 1 -(2,6-Bis-allylamino-pyrimidin-4-yl)-4-(benzdioxan - 2 - yl - methyl) - piperazin (Siedepunkt 0,05 mm Hg = 140 bis 143°C) erhält man ausgehend von 2,6-Bis-allylamino-4-chlorpyrimidin und N-Benzdioxan-2-yl-methylpiperazin.
5. 1 -(2,6-Bis-allylamino-pyrimidin-4-yl)-4-p-fluorbenzhydryl-piperazin, F. = 161 bis 162°C (Äthanol) erhält man ausgehend von 2,6-Bis-aIiylamino-4-chlorpyrimidin und N-Fluorbenzhydryl-piperazin.
Beispiel 6
1 - {2,6 - Bis - allyiamino - pyrimidin - 4 - yl) - 4 - (bisp-fluorbenzhydrylhpiperazin.
Man erhitzt eine Mischung von 3 g H2,6-Dichlorpyrimidin-4-yl)-4-(bis-p-fluorbenzhydryl)-piperazin, F. (Kofier) 179 bis 181°C und 50ml AUylamin während 18 Stunden bei 1200C in einer Bombe aus rostfreiem Stahl. Nach Ablauf dieser Zeit verdampft man das Lösungsmitte! im Vakuum, nimmt den kristallisierten Rückstand mit 50 ml Wasser auf und filtriert die Lösung. Man erhält 3 g des rchen Produktes, das nach der Umkristallisation aus 70 ml Isopropanol 2 g l-(2,6-Bis-allylamino-pyrimidin-4-yl)-4-(bis-p-fluorbenzhydryl)-piperazin, F. 167 bis 168CC, ergibt
Das als Ausgangsmaterial verwendei-ε 1-(2,6-Dichlor - pyrimidin - 4 - yl) - 4 - (bis - ρ - fluorbenzhydryl J-piperazin erhält man durch Umsetzen von N-Bisp - fluorbenzhydryl - piperazin mit 2,4,6 - Trichlorpyrimidin in Methylethylketon bei —5°Cin Anwesenheit von Natriumbicarbonat.
Beispiele 7 und 8
Die folgenden Derivate wurden gemäß dem im Beispiel 6 beschriebenen Verfahren erhalten:
7. 1 - (2,6 - Bis - allyiamino - pyrimidin - 4 - yl)-4-{3,4-meÜiylen-dioxybenzyI)-piperazin, F. des Fumarats 143 bis 154°C (Isopropanol), erhält man ausgehend von 1 -(2,6-Dichlor-pyrimidin-4 - yl) - 4 - (3,4 - methylen - dioxybenzyl) - piperazin und AUylamin.
8. 1 -(2,6-Bis-allylamino-pyrimidin-4-yl)-4-(benzdioxan - 2 - yl - methyl) - piperazin, Siedepunkt 0,05 mm Hg = 140 bis 143CC, erhält man ausgehend von 1 - (2,6 - Dichlor - pyrimidin - 4 - yl)-4 - (benzdioxan - 2 - yl - methyl) - piperazin und Aliylamin.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    I. (^H-Diallylamino-o-pyriraidinyO-piperazine der allgemeinen Formel I
    HN-CH2-CH=CH2
    A (I)
    N N
    CH2=CH- CH2- N J^J-N^N—R
DE2211738A 1971-03-15 1972-03-10 (2,4-Diallylamino-6-pyrimidinyl)piperazine Expired DE2211738C3 (de)

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