HU214331B - Eljárás piperazin- és homopiperazinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Eljárás piperazin- és homopiperazinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU214331B
HU214331B HU9202021A HU9202021A HU214331B HU 214331 B HU214331 B HU 214331B HU 9202021 A HU9202021 A HU 9202021A HU 9202021 A HU9202021 A HU 9202021A HU 214331 B HU214331 B HU 214331B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
lip
group
oxo
naphthyloxy
Prior art date
Application number
HU9202021A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9202021D0 (en
HUT64333A (en
Inventor
Zoltán Zubovics
dr. Horváth Katalin Goldschmidtné
Gézáné Szilágyi
Ferenc Andrási
dr. Szentkúti Eszter Hoduláné
Lajos Toldy
Klára Sutka
Zsuzsanna Fittler
László Sebestyén
Ákosné Görgényi
István Sziráki
József Gyimesi
Kardos Valéria Vitkócziné
Original Assignee
Gyógyszerkutató Intézet Kft.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gyógyszerkutató Intézet Kft. filed Critical Gyógyszerkutató Intézet Kft.
Priority to HU9202021A priority Critical patent/HU214331B/hu
Publication of HU9202021D0 publication Critical patent/HU9202021D0/hu
Priority to KR1019930001654A priority patent/KR940005625A/ko
Priority to CA002098562A priority patent/CA2098562A1/en
Priority to US08/078,601 priority patent/US5380724A/en
Priority to JP14601493A priority patent/JP3247769B2/ja
Priority to DE69330626T priority patent/DE69330626T2/de
Priority to EP93109664A priority patent/EP0574906B1/en
Publication of HUT64333A publication Critical patent/HUT64333A/hu
Publication of HU214331B publication Critical patent/HU214331B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4
    • C07D475/08—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

A találmány tárgya eljárás az (I) általánős képletű új, lipidekperőxidációját gátló piperazin- és hőmőpiperazin-származékők, valamintezek gyógyászatilag elfőgadható savaddíciós s i előállítására, ahől az(I) általánős képletben Lip jelentése hidrőgénatőm; 15–20 szénatőmőttartalmazó alkilcsőpőrt, 10–20 szénatőmőt tartalmazó alkanőilcsőpőrtvagy 10–20 szénatőmőt tartalmazó alkenőilcsőpőrt; adőtt esetbenhalőgénatőmmal helyet esített tritilcsőpőrt; adamantilcsőpőrt; 1-vagy2-naftil--őxi-csőpőrt vagy őxőcsőpőrttal helyettesített tetrahidrő-naftil-őxi-csőpőrt ; vagy aminőcsőpőrtőt védő csőpőrt; A1 és A2 jelentése egymástól függetlenül egy kémiai kötés, vagy 2–3szénatőmőt tartalmazó, adőtt esetben hidrőxilcsőpőrttal vagyőxőcsőpőrttal helyettesített alkiléncsőpőrt ; n jelentése 1 vagy 2 ; és Het jelentése (a) általánős képletű csőpőrt, ahől R1 jelentése aminőcsőpőrt vagy 1-pirrőlidinil-csőpőrt ; 4-klór-3-őxő-2,3-dihidrő-5-piridazinil-csőpőrt ; 4-aminő-6,7-dimetőxi-2-kinazőlinil-csőpőrt; 4,7-diaminő-6-fenil-2-pteridinil-csőpőrt; 2,7-diaminő-6-fenil-4-pteridinil-karbőnil-csőpőrt;2,4,7-triaminő-6-pteridinil-karbőnil-csőpőrt; vagy (g) általánősképletű csőpőrt, ahől X jelentése őxigénatőm, kénatőm vagy adőttesetben 1–7 szénatőmős alkilcsőpőrttal helyettesített nitrőgénatőm, azzal a megkötéssel, hőgy ha Het jelentése (a) általánős képletű csőpőrt, valamint A1 és A2jelentése kémiai kötés, akkőr Lip jelentése csak hidrőgénatőmtóleltérő lehet, tővábbá azzal a megkötéssel, hőgy ha Lip jelentése naftil-őxi-csőpőrttól vagy őxő-tetrahidrő-naftil-őxi-csőpőrttól eltérő, akkőr A1jelentése csak egy kémiai kötés lehet, tővábbá azzal a megkötéssel,hőgy ha Lip jelentése naftil-őxi-csőpőrt vagy őxő-tetrahidrő--naftil-őxi-csőpőrt, akkőr A1 jelentése egy kémiai kötéstől csak eltérő lehet,tővábbá azzal a megkötéssel, hőgy A1 és A2 egyidejűleg nem jelenthet2–3 szénatőmőt tartalmazó, adőtt esetben hidrőxilcsőpőrttal vagyőxőcsőpőrttal helyettesített alkiléncsőpőrtőt. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás lipidperoxidáció gátló hatású, új piperazin- és homopiperazin-származékok előállítására.
Ismeretes, hogy az élő szervezet lipidjeinek peroxidációja fémionok által katalizált, gyökös folyamat, amely számos kóros állapotban és betegségben, sőt az öregedésben is fontos szerepet játszik. Ilyen, a lipid peroxidációval összefüggő betegségek és állapotok például az agy és a gerincvelő sérülései, az akut agyi katasztrófa (stroke), az agyi érgörcsök egyes fajtái, a vérellátási zavarokból eredő (és különösen a véráramlás helyreállása során és után bekövetkező, úgynevezett reperfuziós) szövetkárosodások, a szívinfarktus, atherosclerosis, a gyulladásos betegségek, mint például a reumás ízületi gyulladás, egyes autoimmun betegségek, egyes gyógyszer-mellékhatások, asztma, és más hasonlók [lásd például B. Halliwell, FASEB J. 1, 358 (1987) és J. M. Gutteridge, B. Halliwell, Methods in Enzymology, 186, 1-84(1990)].
Világszerte intenzív kutatás folyik egyrészt az élő szervezetben lezajló oxidációs folyamatokat általában mérséklő vagy gátló anyagok (antioxidánsok), másrészt specifikusan a lipidek peroxidációját gátló hatóanyagok keresésére. A lipid peroxidáció gátló hatóanyagokat e hatásuk révén emlősökön, beleértve az embert is, az említett folyamattal kapcsolatos betegségek és állapotok megelőzésére és/vagy kezelésére használhatjuk. E hatóanyagoknak óriási gyógyászati jelentőségük lehet, és például a központi idegrendszer sérüléseinek kezelésére alkalmas ilyen szerek életmentő gyógyszerekként jöhetnek számításba.
Az emlősök szervezetének belső szabályozó rendszerében jelen van több olyan endogén anyag is, amely gátolja a lipid peroxidációt, ilyen például az alfatokoferol, más néven E-vitamin, lásd például Μ. J. Kelly a „Progress in Medicinái Chemistry” című sorozat 25. kötetében, 250. oldal, szerkesztette : G. P. Ellis és G. B. West, 1988, Elsevier Science Publisher.
A jelen találmány célkitűzése az volt, hogy olyan új piperazin- és homopiperazin-származékokat állítsunk elő, amelyek hatásosan gátolják a lipid peroxidációt, és ezáltal emlősök, beleértve az embert is, bizonyos olyan betegségeinek és állapotainak kezelésére használhatók, amelyekben kívánatos a lipid peroxidáció gátlása.
Meglepő módon azt találtuk, hogy e követelménynek kitünően megfelelnek az olyan piperazin- és homopiperazin-származékok, amelyek egyik nitrogénatomjához - közvetlenül vagy egy rövid alkilénláncon keresztül - egy nitrogénatomokat tartalmazó hattagú heterociklus, például egy helyettesített pirimidin vagy pedig egy kondenzált ilyen heterociklus, például fenil-pteridin, a másik nitrogénatomjához viszont valamely, az alábbiakban részletezett szénhidrogén-csoport (vagy adott esetben hidrogénatom) kapcsolódik.
Az irodalom számos olyan vegyületet leír, amely a fenti három fő szerkezeti elemből, tehát egy nyíltláncú vagy gyűrűs szénhidrogén-csoportból, egy piperazingyürüből és egy helyettesített, nitrogénatomo(ka)t tartalmazó heterociklusból áll.
E vegyületeknek különféle élettani hatásaik vannak. Egyik fontos csoportjukat olyan molekulák alkotják, amelyekben az említett, nitrogénatomo(ka)t tartalmazó heterociklus például egy - aminocsoporttal (-csoportokkal) helyettesített - piridingyűrű vagy pirimidingyürű, és a szénhidrogén-csoport széles határok között változhat. így e szénhidrogén-csoport lehet például szteroidváz (WO 87/01706 és WO 87/07895 számon közrebocsátott PCT-bejelentések), szekoszteroid (WO 88/07527 számon közrebocsátott PCT-bejelentés) vagy különféle, közepes lánchosszúságú, helyettesített alkilcsoportok, különféle mono- és biciklusok, például helyettesített fenilcsoport, fenoxi-alkilcsoport, benzopiranilcsoport és más hasonlók (WO 88/08424 számon közrebocsátott PCTbejelentés). E vegyületcsaládokról leírták, hogy lipid peroxidáció gátló hatásuk van. Megjegyezzük, hogy e vegyületek között nem szerepelnek alkenilcsoportot, alkanoilcsoportot, alkenoilcsoportot vagy 14 szénatomosnál hosszabb szénláncú alkilcsoportot tartalmazó molekulák.
A fent említett három jellemző szerkezeti elemet tartalmazó vegyületek egy további nagy csoportjában az előző bekezdésben említettel közel azonos nitrogén -heterociklusok mellett szénhidrogén-csoportként részint a fentiekhez hasonló, részint eltérő típusú csoportok szerepelnek. így jellemző szerkezeti elemként például fenilcsoport, benzilcsoport, benzhidrilcsoport [1,507,062 számú francia szabadalmi leírás, 1,947,332
HU 214 331 Β és 2,211,738 számú német közrebocsátási irat, 739,283 számú belga és 983,497 számú kanadai szabadalmi leírások és 74/76887 számú japán közrebocsátási irat (Kokai)], benzodioxolilcsoport és benzodioxanilcsoport (979,894, 983,493, 983,494, 983,495 számú kanadai szabadalmi leírások és 74/72270,74/72271,74/72272 és 74/72273 számú japán közrebocsátási iratok (Kokai)], továbbá 3-tritil-n-propilcsoport [G. R. Regnier és munkatársai, J. Med. Chem. 15,29S (1972)] fordul elő. (Megjegyezzük, hogy e vegyületek között nem szerepelnek naftiloxi-csoportot vagy a piperazingyürűhöz közvetlenül kapcsolódó tritilcsoportot vagy adamantilcsoportot tartalmazó származékok.) Ez utóbbi, nagyszámú vegyületről igen sokféle élettani hatást írnak le (így például értágító, nyugtató, fájdalomcsillapító, gyulladáscsökkentő, légzéskönnyítő hatásukat tárgyalják), de esetleges lipid peroxidáció gátló hatásukról nem tesznek említést.
A fenti, piperazingyürűt és további nitrogéntartalmú heterociklus(oka)t tartalmazó vegyületcsaládokon kívül a szakirodalom számos más vegyülettípusról közli, hogy lipid peroxidáció gátló hatásuk van. Az alábbiakban példaképpen felsorolunk néhány ilyen vegyületcsaládot: gyűrűs hidroxámsavak [Y. Teshima és munkatársai, J. Antibiot. 44, 685 (1991)]; pirimidin-dionok (447,324 számú európai közrebocsátási irat); acil-amino-7hidroxi-indán-származékok [Y. Oshiro és munkatársai, J. Med. Chem. 34, 2014(1991)];aC-vitamin amino-analógjai (446,359 és 447,325 számú európai közrebocsátási iratok); monociklusos E-vitamin-analógok (01,226,843 számú japán szabadalmi leírás); 4-aril-tiopiperidin-származékok (433,167 számú európai közrebocsátási irat); 1,4-benzokinonok [például G. Goto, Chem. Pharm. Bull. 33, 4422 (1985)]; karboxi-alkil- és hidroxi-alkil-naftokinonok [K. Okamoto és munkatársai, Chem. Pharm. Bull. 30,2797 (1982)]; szelén-vegyületek [A. Müller és munkatársai, Biochem. Pharmacol. 33, 3235 (1984) és A. L. Tappel, Fed. Proc. 24, 73 (1965)]; kurkuminoidok [S. Toda és munkatársai, J. Ethnopharmacology 23, 105 (1988)]; kinazolin-származékok (302,967 számú európai közrebocsátási irat); piridil-kinolinok (289,365 számú európai közrebocsátási irat); dihidrokinolin-származékok (A. Blázovics és munkatársai, Free Radical Rés. Commun. 4, 409 (1988)]; antron- és akridin-származékok [P. Frank, Biochem. Biophys. Rés. Commun. 140, Ί9Ί (1986)) ; dihidro-piridin-tionok (A. G. Odynets és munkatársai, Eksp. Med. (Riga) 21, 127 (1986); Chem. Abstr. 706, 148956); pirazolon-származékok (62,149,617 számú japán szabadalmi leírás); benzotiazinok (01,287,077 számú japán szabadalmi leírás); flavonoidok (például R. Campos és munkatársai, Planta Med. 55, 417 (1989)); pirimido-pirimidinek (I. Bellido és munkatársai, Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol. 13, 371 (1991)); metilezett húgysav-analógok (Y. Nishida, J. Pharm. Pharmacol. 43, 885 (1991)); metil-prednizolon (például Η. B. Demopoulos és munkatársai, J. Physiol. Pharm. 60,1415 (1982)); dehidro-alanin-származékok (P. Buc-Calderon és munkatársai, Arch. Biochem. Biophys. 273, 339 (1989)]; acilezett poliaminok (J. M. Braughler és munkatársai, Biochem. Pharmacol. 37, 3853 (1988)).
A fent részletezett irodalmi adatok egyrészt azt szemléltetik, hogy a piperazingyürűt és ehhez kapcsolódó mono- vagy diamino-(nitrogén-heterociklus)-t tartalmazó vegyületek nem törvényszerűen rendelkeznek lipid peroxidáció gátló hatással, másrészt viszont azt, hogy e hatás megjelenése szempontjából nem szükségszerű a fenti nitrogéntartalmú heterociklusok jelenléte.
Amint ezt a fentiekben említettük, a kívánt lipid peroxidáció gátló hatást olyan új piperazin-származékok is mutatják, amelyekben a piperazingyűrű egyik nitrogénatomjához - adott esetben egy alkilénláncon keresztül egy fenil-pteridin gyűrürendszer kapcsolódik, és a legelőnyösebb ilyen vegyületekben a piperazingyűrű másik nitrogénatomja hidrogénatomot visel.
A 901,850 számú belga szabadalmi leírás és a 2,700,073 számú német közrebocsátási irat ismerteti az (A) általános képletű vegyületeket, ahol R jelentése helyettesített aminocsoport és Alk jelentése adott esetben helyettesített alkilénlánc. Az ezen vegyületekben R helyén szereplő aminocsoport lehet például mono- vagy dialkilaminocsoport, benzil-aminocsoport vagy öt- vagy hattagú, adott esetben egy vagy két további heteroatomot tartalmazó heterociklusból leszármaztatható csoport, mint például morfolinilcsoport, piperidinilcsoport, pirrolidinilcsoport vagy 4-metil-l-píperazinil-csoport. E szabadalmi leírások nem említenek R csoportként a 4-es helyen helyettesítetlen vagy metilcsoporttól eltérő csoporttal helyettesített piperazinilcsoportot tartalmazó vegyületeket.
A fenti leírásokban szereplő vegyületekről egyrészt e szabadalmi leírások, másrészt közlemények (lásd például: H. Priewer és munkatársai, Arzneim.-Forsch./Drug Rés. 35, 1819 (1985); Pharm. Rés. 3, 102 (1986); és Drugs of the Future 77, 669 (1986)] is leírják, hogy vízhajtó, kálium-visszatartó, kalcium-antagonista és kardioprotektív (a szívet védő) hatásaik vannak, de esetleges lipid peroxidáció gátló hatásukról nem esik szó.
A jelen találmány szerinti új, lipid peroxidáció gátló piperazin- és homopiperazin-származékokban e heterociklus egyik nitrogénatomjához - adott esetben egy alkilénláncon keresztül - egy hattagú, két nitrogénatomot tartalmazó, adott esetben benzolgyürűvel vagy pirazingyürűvel kondenzált és adott esetben helyettesített heterociklusos csoport (például pirimidinilcsoport, piridazinilcsoport, kinazolinilcsoport vagy pteridinilcsoport) kapcsolódik, míg a piperazingyűrű (vagy homopiperazingyürű másik nitrogénatomjához - adott esetben egy alkilénláncon keresztül - egy hosszú, nyílt szénláncú szénhidrogéncsoport, egy oxigénatomon keresztül csatlakozó, adott esetben részlegesen telített, két kondenzált karbociklust tartalmazó csoport (naftilcsoport), egy 3 nem-kondenzált, telítetlen karbociklust viselő metilcsoport (tritilcsoport), vagy egy J kondenzált, telített karbociklusból álló csoport (adamantilcsoport) kapcsolódhat, vagy pedig e nitrogénatom helyettesítetlen is lehet.
így a jelen találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, ahol
Lip jelentése hidrogénatom; 15-20 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 10-20 szénatomot tartalmazó
HU 214 331 Β alkenoilcsoport; adott esetben halogénatommal helyettesített tritilcsoport; adamantilcsoport; 1-vagy 2-naftil-oxicsoport vagy oxocsoporttal helyettesített tetrahidro-naftiloxicsoport; vagy - valamely, például a peptidkémiában, szokásosan alkalmazott - aminocsoportot védő csoport;
A1 és A2 jelentése egymástól függetlenül egy kémiai kötés, vagy 2- 3 szénatomot tartalmazó, adott esetben hidroxilcsoporttal vagy oxocsoporttal helyettesített alkiléncsoport;
n jelentése 1 vagy 2 ; és
Hét jelentése (a) általános képletű csoport, ahol R1 jelentése aminocsoport vagy 1-pirrolidinilcsoport;
(b) képletű 4-klór-3-oxo-2,3-dihidro-5-piridazinilcsoport;
(c) képletű 4-amino-6,7-dimetoxi-2-kinazolinilcsoport;
(d) képletű 4,7-diamino-6-fenil-2-pteridinil-csoport;
(e) képletű 2,7-diamino-6-fenil-4-pteridinil-csoport;
(f) képletű 2,4,7-triamino-6-pteridinil-karbonilcsoport; vagy (g) általános képletű csoport, ahol
X jelentése oxigénatom, kénatom vagy adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített nitrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy ha
Hét jelentése (a) általános képletű csoport, valamint A1 és A2 jelentése kémiai kötés, akkor Lip jelentése csak hidrogénatomtól eltérő lehet, továbbá azzal a megkötéssel, hogy ha Lip jelentése naftil-oxi-csoporttól vagy oxo-tetrahidronaftil-oxi-csoporttól eltérő, akkor A1 jelentése csak egy kémiai kötés lehet, továbbá azzal a megkötéssel, hogy ha Lip jelentése naftil-oxi-csoport vagy oxo-tetrahidronaftil-oxi-csoport, akkor
A1 jelentése egy kémiai kötéstől csak eltérő lehet, továbbá azzal a megkötéssel, hogy
A1 és A2 egyidejűleg nem jelenthet 2-3 szénatomot tartalmazó, adott esetben hidroxilcsoporttal vagy oxocsoporttal helyettesített alkiléncsoportot, vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására.
Lipid peroxidáció gátló hatásuk révén előnyösek egyrészt azon (I) általános képletű vegyületek, ahol Lip jelentése egy nyíltláncú vagy gyűrűs lipofil csoport, például 10-20 szénatomot tartalmazó alkenoilcsoport, o-klór-tritil-csoport, 1- vagy 2-naftil-oxi-csoport,
A1 jelentése egyszeres kémiai kötés, 2-hidroxi-1,3-propilén-csoport vagy CH2CO képletű csoport,
A2 jelentése egyszeres kémiai kötés, n jelentése 1 vagy 2, és
Hét jelentése (a) általános képletű csoport.
Szintén lipid peroxidáció gátló hatásuk révén előnyösek továbbá azon (I) általános képletű vegyületek, ahol
Lip jelentése hidrogénatom,
A1 jelentése egyszeres kémiai kötés,
A2 jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített 1,3-propilén-csoport, vagy adott esetben oxocsoporttal helyettesített etiléncsoport vagy 1,3propilén-csoport, n jelentése 1 vagy 2, és
Hét jelentése (g) általános képletű csoport, ahol
X jelentése a fenti.
Előnyösek továbbá bizonyos olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol Lip jelentése valamely - például a peptidkémiában szokásosan alkalmazott - amin-védőcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói a szokásos, önmagában ismert, nem-toxikus szerves és szervetlen savakkal képzett sók, mint például a hidrokloridok, szulfátok, foszfátok, tartarátok, fumarátok, citrátok és más hasonlók.
A jelen találmány szerinti vegyületeket többféle, önmagában ismert módszerrel előállíthatjuk. E módszerek abban térnek el egymástól, hogy kivitelezésük sorain más és más sorrendben építjük össze a találmány szerinti vegyületek egyes szerkezeti elemeit, például a Lip csoportot, a piperazingyürüt és a Hét csoportot.
így a jelen találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, ahol Lip, A1, n, A2 és Hét jelentése a fenti bevezetőben megadott, vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, amely abban áll, hogy
a) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
Lip jelentése a bevezetőben megadott, azzal a megkötéssel, hogy jelentése aminocsoportot védő csoporttól vagy hidrogénatomtól csak eltérő lehet,
A1 jelentése: a bevezetőben megadott, azzal a megkötéssel, hogy ha Lip jelentése naftil-oxi-csoport vagy oxocsoporttal helyettesített tetrahidro-naftil-oxi-csoport, akkor A1 jelentése egy kémiai kötéstől csak eltérő lehet, és n, A2 és Hét jelentése a bevezetőben megadott, valamely (II) általános képletű, ahol
Lip és A1 jelentése a fenti, és
L1 jelentése lehasadó csoport, vegyületet egy (III) általános képletű, ahol n, A2 és Hét jelentése a fenti, vegyülettel reagáltatunk, vagy
b) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
Lip jelentése naftil-oxi-csoport vagy oxocsoporttal helyettesített tetrahidronaftil-oxi-csoport
A1 jelentése hidroxilcsoporttal helyettesített 1,3-propiléncsoport, és n, A2 és Hét jelentése a bevezetőben megadott, valamely (IV) általános képletű, ahol Lip jelentése a fenti, vegyületet egy (III) általános képletű, ahol n, A2 és Hét jelentése a fenti, vegyülettel reagáltatunk, vagy
c) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
Lip j elentése a bevezetőben megadott, azzal a megkötéssel, hogy jelentése hidrogénatomtól csak eltérő lehet,
HU 214 331 Β
A1 j elentése a bevezetőben megadott, azzal a megkötéssel, hogy ha Lip jelentése naftil-oxi-csoport vagy oxocsoporttal helyettesített tetrahidro-naftil-oxi-csoport, akkor A1 jelentése egy kémiai kötéstől csak eltérő lehet, továbbá azzal a megkötéssel, hogy ha Lip jelentése aminocsoportot védő csoport, akkor A1 jelentése kémiai kötés, és n, A2 és Hét jelentése a bevezetőben megadott, valamely (V) általános képletű, ahol
Lip, A* és n jelentése a fenti, vegyületet egy (VI) általános képletű, ahol
A2 és Hét jelentése a fenti, és
L2 jelentése lehasadó csoport, vegyülettel reagáltatunk, vagy
d) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
Lip jelentése naftil-oxi-csoport vagy oxocsoporttal helyettesített tetrahidronaftil-oxi-csoport,
A1 jelentése egy kémiai kötéstől eltérő, és n, A2 és Hét jelentése a bevezetőben megadott, valamely (VII) általános képletű, ahol
A1, n, A2 és Hét jelentése a fenti, és L1 jelentése lehasadó csoport, vegyületet egy Lip-H általános képletű, ahol
Lip jelentése a fenti, vegyülettel reagáltatunk, vagy
e) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
Lip jelentése a bevezetőben megadott, azzal a megkötéssel, hogy jelentése, naftil-oxi-csoporttól vagy oxocsoporttal helyettesített tetrahidro-naftil-oxi-csoporttól eltérő,
A1 jelentése kémiai kötés,
Hét jelentése (g) általános képletű csoport, ahol X jelentése a bevezetőben megadott, és n és A2 jelentése a bevezetőben megadott, valamely (VIII) általános képletű, ahol
Lip jelentése a bevezetőben megadott, azzal a megkötéssel, hogy jelentése hidrogénatomtól, naftil-oxi-csoporttól vagy oxocsoporttal helyettesített tetrahidronaftil-oxi-csoporttól csak eltérő lehet, és
X, n és A2 jelentése a fenti, vegyületet a (IX) képletű 5-nitrózó-2,4,6-triamino-pirimidinnel reagáltatunk, majd abban az esetben, ha
Lip jelentése aminocsoportot védő csoport, a kapott vegyületről e védőcsoportot lehasítjuk, vagy
f) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
Lip jelentése a bevezetőben megadott, azzal a megkötéssel, hogy jelentése naftil-oxi-csoporttól vagy oxocsoporttal helyettesített tetrahidrotnaftil-oxi-csoporttól eltérő,
A1 és A2 jelentése egyaránt kémiai kötés,
Hét jelentése (d) képletű csoport, és n jelentése a bevezetőben megadott, valamely (X) általános képletű, ahol
Lip jelentése a bevezetőben megadott, azzal a megkötéssel, hogy jelentése hidrogénatomtól, naftil-oxi-csoporttól vagy oxocsoporttal helyettesített tetrahidronaftil-oxi-csoporttól csak eltérő lehet, és n jelentése a fenti, vegyületet benzil-cianiddal reagáltatunk, majd abban az esetben, ha
Lipj elentése aminocsoportot védő csoport, a kapott vegyületről e védőcsoportot lehasítjuk, vagy g) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
Lip jelentése a bevezetőben megadott, azzal a megkötéssel, hogy jelentése, naftil-oxi-csoporttól vagy oxocsoporttal helyettesített tetrahidro-naftil-oxi-csoporttól eltérő,
A1 és A2 jelentése egyaránt kémiai kötés,
Hét jelentése (e) képletű csoport, és n jelentése a bevezetőben megadott, valamely (XI) általános képletű, ahol
Lip jelentése a bevezetőben megadott, azzal a megkötéssel, hogy jelentése hidrogénatomtól, naftil-oxi-csoporttól vagy oxocsoporttal helyettesített tetrahidronaftil-oxi-csoporttól csak eltérő lehet, és n jelentése a bevezetőben megadott, vegyületet benzil-cianiddal reagáltatunk, majd abban az esetben, ha Lip jelentése aminocsoportot védő csoport, a kapott vegyületről e védőcsoportot lehasítjuk, vagy h) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Lip jelentése a bevezetőben megadott, azzal a megkötéssel, hogy jelentése naftil-oxi-csoporttól vagy oxocsoporttal helyettesített tetrahidro-naftil-oxi-csoporttól eltérő,
A1 és A2 jelentése egyaránt kémiai kötés,
Hét jelentése (f) képletű csoport, és n jelentése a bevezetőben megadott, valamely (XII) általános képletű, ahol
Lip jelentése a bevezetőben megadott, azzal a megkötéssel, hogy jelentése hidrogénatomtól, naftil-oxi-csoporttól vagy oxocsoporttal helyettesített tetrahidronaftil-oxi-csoporttól csak eltérő lehet, és n jelentése a fenti, vegyületet a (IX) képletű 5-nitrózó-2,4,6-triamino-pirimidinnel reagáltatunk, majd abban az esetben, ha
Lip jelentése aminocsoportot védő csoport, a kapott vegyületről e védőcsoportot lehasítjuk, és kívánt esetben az a)-h) eljárásváltozatok bármelyikével előállított (I) általános képletű vegyületből savaddíciós sót készítünk.
A (II), (VI) és (VII) általános képletű vegyületekben szereplő L1 és L2 lehasadó csoportok egymástól függetlenül a T.A. Geissman, Principles of Organic Chemistry, 3. kiadás, W.H. Freeman London (1968) 140-141. oldalán ismertetettek lehetnek, így például halogénatomok, mint például klór-, bróm- vagy jódatom, vagy szulfonil-oxi-csoportok, mint például metán-szulfonil-oxicsoport, benzol-szulfonil-oxi-csoport vagy p-toluol-szulfonil-oxi-csoport.
Amennyiben az (V), (VIII), (X), (XI) és (XII) általános képletű vegyületekben Lip, jelentése aminocsoportot védő csoport, akkor ez lehet bármely, például a Wolman Y., Protection of the Aminogroup, The Chemistry of Aminogroup, kiadó J. Wiley New York (1968) szakirodalmi hely 670-694 oldalán ismertetett, apeptidkémiában szokásosan alkalmazott aminocsoportot védő csoport, előnyös ilyen csoportok például a tercier-butoxi-karbonilcsoport, a
HU 214 331 Β formilcsoport, a benzil-oxi-karbonil-csoport és más hasonlók.
Az alábbiakban részletesen ismertetjük a fenti a)-h) eljárásváltozatok előnyös kivitelezési módjait.
a) eljárásváltozat
A (II) általános képletű vegyületeket egy semleges szerves oldószerben, például egy halogénezett szénhidrogénben, mint például kloroformban vagy diklór-metánban, egy alkoholban, mint például metanolban vagy etanolban, egy éterszerü oldószerben, mint például dietil-éterben, vagy pedig tetrahidrofuránban, acetonitrilben, dimetil-formamidban vagy más hasonlókban, 0 °C és az oldószer forrpontja közötti hőmérsékleten, adott esetben egy szervetlen bázis, mint például kálium-karbonát vagy egy szerves bázis, mint például trietil-amin vagy piridin jelenlétében reagáltatjuk a (III) általános képletű vegyületekkel. Megjegyezzük, hogy a piridint oldószerként is használhatjuk.
A kiindulási (II) általános képletű vegyületek a kereskedelemben kaphatók vagy az irodalomból ismert módszerekkel előállíthatók.
Megjegyezzük, hogy ha egy előállítani kívánt (I) általános képletű vegyületben Lip jelentése acilcsoport, és A1 jelentése egy kémiai kötés, akkor az acilcsoport beviteléhez használhatunk olyan (II) általános képletű karbonsavakat is, ahol
L1 jelentése hidroxilcsoport.
Ilyen esetekben a (III) általános képletű vegyületekkel lejátszódó reakciót célszerűen egy kondenzálószer, például egy karbodiimid, mint például diciklohexil-karbodiimid, vagy például karbonil-diimidazol vagy más hasonlók jelenlétében végezzük.
A (III) általános képletű vegyületek részint az irodalomból ismertek [WO 87/01706 számon közrebocsátott PCT-bejelentés, továbbá T. H. Althuis, H. J. Hess, J. Med. Chem. 20, 146 (1977)], részint pedig az alábbiakban példákkal szemléltetett módszerekkel állíthatók elő.
b) eljárásváltozat
A (IV) általános képletű vegyületeket egy semleges oldószerben, például egy alkoholban, mint például metanolban vagy etanolban, szobahőmérséklet és az oldószer forrpontja közötti hőmérsékleten reagáltatjuk a (III) általános képletű vegyületekkel.
A kiindulási (IV) általános képletű vegyületek az irodalomból ismertek vagy az ismert ilyen vegyületekkel analóg módon előállíthatók, lásd F. Toumeau, M. Trefonet, Bull. Soc. chim. Francé [4] 43, 457 (1928).
c) eljárásváltozat
Az (V) általános képletű vegyületeket a b) eljárásváltozat ismertetésénél említetthez hasonló körülmények között, 50 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk a (VI) általános képletű vegyületekkel.
A kiindulási (V) és (VI) általános képletű vegyületek ismertek vagy az ismert ilyen vegyületekkel analóg módon előállíthatók [például P. E. Aldrich és munkatársai, J. Med. Chem. 14, 535 (1971); B. Roth és munkatársai, J. Am. Chem. Soc. 72, 1914 (1950); J. Mowry, J. Am.
Chem. Soc. 75, 1909 (1953); 2,550,111 számú német közrebocsátási irat, továbbá a WO 87/01706 és WO 88/08424 számon közrebocsátott PCT-bejelentés],
d) eljárásváltozat
A (VII) általános képletű vegyületeket egy semleges szerves oldószerben, például egy poláros oldószerben, mint például acetonitrilben vagy dimetil-formamidban, egy halogénezett szénhidrogénben, mint például kloroformban vagy diklór-metánban, adott esetben egy szervetlen bázis, mint például kálium-karbonát, vagy egy szerves bázis, mint például trietil-amin vagy piridin jelenlétében, 0 °C és az oldószer forrpontja közötti hőmérsékleten reagáltatjuk a Lip-H általános képletű vegyületekkel. Eljárhatunk úgy is, hogy először önmagában ismert módon elkészítjük a Lip-H általános képletű vegyület valamely alkalmas bázissal képzett (például alkálifém-) sóját, és ezt reagáltatjuk a (VII) általános képletű vegyülettel.
A kiindulási (VII) általános képletű vegyületeket egyszerűen előállíthatjuk oly módon, hogy a megfelelő (III) általános képletű vegyületeket például az a) élj árás változat ismeretésénél megadott körülmények között az L1Al-L2 általános képletű, ahol A1 jelentése az (I) általános képletre megadott, azzal a megkötéssel, hogy jelentése egy kémiai kötéstől csak eltérő lehet, és
L1 és L2 jelentése egymástól függetlenül lehasadó csoport, vegyületekkel reagáltatjuk.
e) eljárásváltozat
A (VIII) általános képletű vegyületeket a 2,4,7-triamino-6-aril-pteridinek irodalomból ismert előállítása során szokásosan alkalmazott körülmények között (lásd például D. J. Brown, Fused Pyrimidines, 113-120 és 359-360. oldal, a „The Chemistry of Heterocyclic Compounds” című sorozatban, szerkesztette: E. C. Taylor és A. Weissberger, John Wiley and Sons, Interscience, 1988; továbbá a 195,817 számú magyar szabadalmi leírást), egy semleges oldószerben, például egy helyettesített alkoholban, mint például 2-metoxi-etanolban vagy 2-etoxi-etanolban, vagy például dimetil-formamidban, N-metil-pirrolidonban vagy más hasonlókban, szobahőmérséklet és az oldószer forrpontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 100 °C és 140 °C közötti hőmérsékleten, egy erős bázis, például egy alkálifém hidroxidja, karbonátja vagy alkoholátja, mint például nátrium-hidroxid, kálium-karbonát vagy nátrium-(2-etoxi-etilát) jelenlétében reagáltatjuk a (IX) képletű 5-mtrózó-2,4,6-triamino-pirimidinnel.
Abban az esetben, ha a jelen eljárásváltozatban a Lip helyén aminocsoportot védő csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, akkor e védőcsoportot lehasíthatjuk valamely szokásos, önmagában ismert módszerrel, például egy külön reakciólépésben. A védőcsoport lehasításához használt módszert az adott védőcsoportjellege szerint választjuk meg, így például a tercier-butoxi-karbonil-csoportot vizes vagy vízmentes közegben valamely alkalmas sav, például sósav, hangyasav vagy trifluor-ecetsav segítségével, a benzil-oxi-karbonil-csoportot kata6
HU 214 331 Β litikus hidrogénezéssel, míg a formilcsoportot például egy erős ásványi savval, mint például sósavval vagy egy erős bázissal, mint például egy alkálifém-hidroxiddal melegítve távolíthatjuk el. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a Lip helyén aminocsoportot védő csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet nem különítjük el, hanem a védöcsoportot már a védett vegyület előállítására szolgáló reakcióelegyben lehasítjuk, és az így előállított, Lip helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet különítjük el és tisztítjuk meg.
A kiindulási (VIII) általános képletü vegyületeket például az A-reakcióvázlaton bemutatott két úton állíthatjuk elő.
A reakcióvázlaton feltüntetett A) módszer szerint úgy járunk el, hogy először egy (Va) általános képletü vegyületet, [vagyis egy olyan (V) általános képletü vegyületet, ahol
A1 jelentése egyszeres kémiai kötés], ahol
Lip és n jelentése az (I) általános képletre megadott, azzal a megkötéssel, hogy Lip jelentése hidrogénatomtól eltérő, például az a) eljárásváltozat ismertetésénél megadott körülmények között egy L*-A2-L2 általános képletü, ahol A2 jelentése az (I) általános képletre megadott, azzal a megkötéssel, hogy jelentése egy kémiai kötéstől csak eltérő lehet, és
L1 és L2 jelentése egymástól függetlenül lehasadó csoport, vegyülettel vagy epiklórhidrinnel reagáltatunk, és így (XIII) vagy (XIV) általános képletü, ahol
Lip, n és A2 jelentése az (I) általános képletre megadott, azzal a megkötéssel, hogy A2 jelentése egy kémiai kötéstől csak eltérő lehet, és
L2 jelentése lehasadó csoport, vegyületet állítunk elő. Ezután a kapott (XIII) vagy (XIV) általános képletü vegyületet egy semleges szerves oldószerben, adott esetben egy bázis jelenlétében egy (XV) általános képletü, ahol
X jelentése oxigénatom, kénatom vagy adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített nitrogénatom, helyettesített benzil-cianiddal reagáltatunk, és így jutunk a (VIII) általános képletü vegyülethez.
Másrészt, a reakcióvázlaton bemutatott B) módszer szerint úgy járunk el, hogy először egy (XV) általános képletü, ahol X jelentése a fenti, helyettesített benzil-cianidot például az A) módszer ismertetésénél megadott körülmények között, önmagában ismert módon egy L1A2-L2 általános képletü, ahol
L1, L2 és A2 jelentése az előző bekezdésben megadott, vegyülettel vagy epiklórhidrinnel reagáltatunk, majd az így kapott (XVI) vagy (XVII) általános képletü, ahol L2, A2 és X jelentése az előző bekezdésben megadott, vegyületet egy (Va) általános képletü, ahol Lip és n jelentése az előző bekezdésben megadott, vegyülettel reagáltatjuk. Ezen az úton szintén a (VIII) általános képletü vegyülethez jutunk.
A fentiekben ismertetett kétféle módszerben alkalmazott kiindulási vegyületek, vagyis az (Va) és a (XV) általános képletü vegyületek részint ismertek, részint az alábbiakban példákkal szemléltetett, önmagában ismert módszerekkel előállíthatók. Ugyancsak ismertek az L'-A2-L2 általános képletü vegyületek, előnyös ilyen vegyületek például az l-bróm-3-klór-propán és a 2-klór-acetil-klorid.
A jelen eljárásváltozatban ugyancsak kiindulási vegyületként használt (IX) képletü 5-nitrózó-2,4,6-triamino-pirimidin ismert, lásd például H. Sato és munkatársai, J. Chem. Soc. Japan, Pure Chem. Sect. 72, 866 (1951).
f) eljárásváltozat
A (X) általános képletü vegyületeket például az e) eljárásváltozat ismertetésénél megadott módon reagáltathatjuk benzil-cianiddal, és az adott esetben jelenlévő védőcsoportot ugyancsak az ott megadott módon hasíthatjuk le.
A kiindulási (X) általános képletü vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy először valamely (Va) általános képletü, ahol
Lip és n jelentése az (I) általános képletre megadott, azzal a megkötéssel, hogy Lip jelentése csak hidrogénatomtól eltérő lehet, vegyületet például a 39,190 számú európai közrebocsátási iratban ismertetett módon S-metil-izotiokarbamid-hidrojodiddal reagáltatva előállítjuk a (XVIII) általános képletü, ahol Lip és n jelentése az (Va) általános képletre megadott, piperazinil-amidin-hidrojodidot. Ezután a (XVIII) általános képletü vegyületből például az E. C. Taylor és munkatársai által leírt módon [J. Am. Chem. Soc. 81., 2442 (1959)] izonitrózómalonitrillel (XIX) általános képletü, ahol Lip és n jelentése az (Va) általános képletre megadott, sót képzünk. Végül a kapott (XIX) általános képletü sót egy alkalmas bázissal, például egy alkálifém-hidroxiddal vagy alkálifém-karbonáttal kezelve a kívánt (X) általános képletü vegyületté izomerizáljuk.
Megjegyezzük, hogy a (X) általános képletü vegyületek fent ismertetett előállításának utolsó lépését (az izomerizációt), majd az (I) általános képletü vegyületekhez vezető, benzil-cianiddal lefolytatott reakciójukat célszerűen elvégezhetjük ugyanabban a reakcióelegyben, a (X) általános képletü vegyületek elkülönítése nélkül is, például a 195,815 számú magyar szabadalmi leírásban ismertetett módon.
g) eljárásváltozat
A (XI) általános képletü vegyületeket például az e) eljárásváltozat ismertetésénél megadott módon reagáltathatjuk benzil-cianiddal, és az adott esetben jelenlévő védőcsoportot ugyancsak az ott megadott módon hasíthatjuk le.
A kiindulási (XI) általános képletü vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a (XX) általános képletü, ahol
Lip és n jelentése az (I) általános képletre megadott, azzal a megkötéssel, hogy Lip jelentése csak hidrogénatomtól eltérő lehet, vegyületeket például a H. Sato és munkatársai fent idézett közleményében [lásd az e) eljárásváltozat ismertetését] megadott módon nitrozáljuk.
HU 214 331 Β
Az ehhez kiindulási anyagként használt (XX) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon, a 2,6-diamino-4-klór-pirimidinből és a megfelelő (Va) általános képletű vegyületből kiindulva állíthatjuk elő (lásd a 2,198,132 számú brit szabadalmi leírást).
h) eljárásváltozat
A (XII) általános képletű vegyületeket például az e) eljárásváltozat ismertetésénél megadott módon reagáltathatjuk a (IX) képletű 5-nitrózó-2,4,6-triamino-pirimidinnel, és az adott esetben jelenlévő védőcsoportot ugyancsak az ott megadott módon hasíthatjuk le.
A kiindulási (XII) általános képletű vegyületeket cián-ecetsav-etil-észterből és a megfelelő (Va) általános képletű vegyületből kiindulva, önmagában ismert módszerekkel készíthetjük el [lásd például T. S. Osdene és munkatársai, J. Med. Chem. 10, 165 (1967)). Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit valamely szokásos, önmagában ismert módszerrel állíthatjuk elő, például oly módon, hogy a bázis formájú (I) általános képletű vegyületet egy semleges szerves oldószerben, vízben vagy ezek elegyeiben a kívánt sav 1^1 egyenértéknyi mennyiségével reagáltatjuk, és a kapott sót annak oldhatóságától függően - a reakcióelegyből egyszerűen kiszűrjük, vagy adott esetben az oldószer ledesztillálása, oldószeres eldörzsölés és/vagy kicsapás és szűrés útján különítjük el.
Amennyiben a Lip helyén aminocsoportot védő csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekröl a védőcsoportot egy sav segítségével hasítjuk le, akkor e művelet során közvetlenül megkaphatjuk a Lip helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek megfelelő savaddíciós sóit.
A jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói értékes élettani hatásokkal rendelkeznek. Részletesebben, e vegyületek gátolják a lipidek peroxidációját, és ennélfogva olyan betegségek és állapotok kezelésére használhatók, amelyekben kívánatos a lipidek peroxidációjának gátlása.
A jelen találmány szerinti vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói lipid peroxidáció gátló hatását biokémiai és farmakológiai vizsgálatokkal mutathatjuk ki, illetve mérhetjük ki. Az alábbiakban megadunk néhány ilyen vizsgálatot és az ezen vizsgálatokban a jelen találmány szerinti jellemző vegyületekkel kapott eredményeket. E biológiai vizsgálatokban összehasonlító anyagként ismert lipid peroxidáció gátló vegyületeket használunk, ezek a következők: 3,5-di(tercier-butil)-4-hidroxi-toluol [„butilezett hidroxi-toluol”, BHT, lásd például W. Snipes és munkatársai, Science 188, 64 (1975)), alfa-tokoferol (E-vitamin, lásd például M. J. Kelly fent idézett tanulmányát), valamint a 21-[4-[2,6di(I-pirrolidini l)-4-pirimidinil)-1 -piperazinil)-16alfa-metil-pregna-l,4,9(ll)-trién-3,20-dion [U74006F, lásd például J. M. Braughler és munkatársai, J. Bioi. Chem. 262, 10438 (1987)], és a 2-[[4-[2,G-di(l-pirrolidinil)-4-pirimidinil]-l-piperazinil]-metil]-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-3,4-dihidro-2H- 1-benzopirán [U78517F, lásd például E. D. Hall és munkatársai, J. Pharmacol. Exp. Ther. 258, 688 ( 1991)].
Biokémiai vizsgálatok
1. A vas(II)-ionoktól függő lipid peroxidáció gátlását patkány agy-homogenátban a J. M. Braughler és munkatársai [J. Bioi. Chem. 262, 10438 (1987)], valamint a J. A. Buege és 5. D. Aust [Methods in Enzymology 52, 302 (1978)] által leírt módon méijük. Az alábbi 1. táblázatban megadjuk a jelen találmány szerinti néhány vegyületnek és az összehasonlító anyagoknak az ezen vizsgálatban kimért, mikromólokban kifejezett IC50-értékeit. Az IC5Q-érték a vizsgált vegyületek azon koncentrációja, amely 50%-kal csökkenti a lipid peroxidáció mértékére nézve mérvadónak tekintett, tiobarbitursawal reagálni képes anyagok (elsősorban malondialdehid) mennyiségét.
1. táblázat
Vegyület (példa száma) IC50, mikrontól
Összehasonlító anyagok
BHT 1
alfa-tokoferol 7
U74006F 39
39U78517F 0,3
A jelen találmány szerinti vegyületek
1 30
3 52
9 51
12 18
20 94
22 13
23 9
26 19
27 8
30 12
33 20
36 30
Hidrogén-tartarát
2. Az arachidonsav vas(II)-ionoktól függő peroxidáció gátlását szintén a J. M. Braughler és munkatársai [J. Bioi. Chem. 262, 10438 (1987)], valamint a J. A. Buege és S. D. Aust [Methods in Enzymology 52, 302 (1978)] által leírt módon mérjük. Az alábbi 2. táblázatban megadjuk a jelen találmány szerinti néhány vegyületnek és az összehasonlító anyagoknak az ezen vizsgálatban kimért, mikromólokban kifejezett IC5oértékeit.
2. táblázat
Vegyület (példa száma) IC50, mikrontól
Összehasonlító anyagok
BHT >100
alfa-tokoferol 2
U74006F >100
U78517F >50
A jelen találmány szerinti vegyületek
37 17
5O'> 15
51» 28
52 12
53 0,9
54 17
572) 49
582’ 38
Ditartarát 2)Hidroklorid
HU 214 331 Β
5. táblázat (folytatás)
3. A NADPH-fuggő lipid peroxidáció gátlását a T. L. Player és A. A. Harton [J. Neurochem. 37, 422 (1981)), valamint a Z. Duniec [Biochem. Pharmacol. 32, 2283 (1983)] által leírt módon mérjük. Az alábbi 3. táblázatban megadjuk a jelen találmány szerinti néhány vegyületnek és az összehasonlító anyagoknak az ezen vizsgálatban kimért, mikromólokban kifejezett IC/o-crtékeit.
3.táblázat
Vegyület (példa száma) ic5ft mikrontól
Összehasonlító anyagok
BHT 2
alfa-tokoferol >100
U74006F >100
U78517F 0,7
A jelen találmány szerinti vegyületek
23 13
26 59
27 22
30” 16
© Hidrogén-tartarát
Farmakológiai vizsgálatok
1. Az E. D. Hall és munkatársai által leírt [J. Neurosurg. 68, 456 (1988)] akut fejsérüléses vizsgálatban, egéren a jelen találmány szerinti vegyületek és az összehasonlító anyagok az alább megadott intravénás dózisokban a megadott mértékben gátolják az agyi károsodást (javítják az állatok neurológiai állapotát).
4. táblázat
Vegyület (példa száma) Dózis, mg/kg Javul ás,%
Összehasonlító anyagok
alfa-tokoferol 30 97
U74006F 30 77
U78517F 20 31
A jelen találmány szerinti vegyületek 1 10 68
12 10 46
27 20 82
50” 20 93
” Ditartarát
2. A D. A. Parks és munkatársai által leírt [Surgery, 92, 869 (1982)] vizsgálatban, patkányon a béliszkémiával kiváltott bélsúlynövekedést a jelen találmány szerinti vegyületek, illetve az összehasonlító anyagok 25 mg/kg-os orális (szájon át adott) dózisa az alábbi 5. táblázatban megadott mértékben gátolja.
5. táblázat
Vegyület (példa száma) Gátlás, %
Összehasonlító anyagok
alfa-tokoferol
U74006F 59
U78517F 20
A jelen találmány szerinti vegyületek 1 55
3 31
4 46
6 25
Vegyület (példa száma) Gátlás, %
A jelen találmány szerinti vegyületek '7 34
9 37
10 56
11 57
12 52
15 32
16 45
18” 31
20 28
23 52
24 20
25 35
26 45
27 60
28 64
30” 42
31 79
33 53
34 69
36 24
373> 35
39 34
50” 78
52” 34
533> 56
543) 56
55” 47
56” 44
593> 30
1) Hidroklorid 2) Hidrogén-tartarát -V| Ditartarát
Toxicitási vizsgálatok
A jelen találmány szerinti néhány vegyület akut toxicitását patkányokon határozzuk meg. E vegyületek toxicitása általában kedvező, így például az 1., 10., 27., 28., 34. és 50. példa szerinti vegyületek 1000 mg/kg-os orális (szájon át beadott) dózisa egyáltalán nem okoz pusztulást (LD50 > 1000 mg/kg), az összehasonlító anyagként használt, fent említett U74006F jelzésű vegyülethez hasonlóan.
A fent bemutatott adatok tanúsítják, hogy számos, a jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyület in vitro körülmények között számottevő mértékben gátolja a lipid peroxidációt, és ennélfogva e vegyületek képesek az élő szervezetben különféle, a lipidek fokozott peroxidációjával járó kóros folyamatok visszaszorítására, amint ezt a fenti in vivő vizsgálati eredmények is alátámasztják. Továbbá, e hatások kedvező toxicitással párosulnak.
Gyógyászati célokra a jelen találmány szerinti vegyületeket és ezek gyógyászatilag elfogadható sóit alkalmazhatjuk önmagukban vagy célszerűen gyógyászati készítmények formájában.
E gyógyászati készítmények hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható sójának a hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét tartalmazzák, a gyógyszerkészítésben szokásosan alkalmazott, önmagában ismert vivőanyagok, töltőanyagok, hígítószerek és/vagy egyéb segédanyagok kíséretében.
HU 214 331 Β
Habár a jelen találmány szerinti vegyületeknek a gyógyászati hatás kifejtéséhez szükséges dózisa a kezelendő betegek egyéni állapotától és életkorától függ, ettől függően változhat, és végső soron a kezelőorvos határozza meg, az olyan betegségek megelőzésére és/vagy kezelésére, amelyekben kívánatos a lipidek peroxidációjának gátlása, általában e vegyületeknek a testtömeg 1 kg-jára számítva körülbelül 0,1 mg és körülbelül 100 mg közötti napi orális (szájon át adott) dózisait használhatjuk.
A találmány szerinti eljárást a továbbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük.
1. példa
1-(10- Undecenoil)-4-[2,6-di (1-pirrolidinil)-4-pirimidinil]-piperazin
2,25 g (7,4 millimól) l-(2,6-di( 1 -pirrolidinil)-4-pirimidinilj-piperazin 45 ml vízmentes piridinnel készült oldatához 0-5 °C hőmérsékleten, keverés közben hozzácsepegtetünk 1,85 ml (1,75 g, 8,6 millimól) 10-undecenoil-kloridot. A reakcióelegyet 1 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd 450 ml vízre öntjük. Negyedórás keverés után a kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és levegőn megszárítjuk. Az így nyert sárga színű, porszerü anyagot acetonitrilből átkristályosítva 2,86 g (hozam : 82,0%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 93-96 °C.
A kiindulási l-[2,6-di(l-pirrolidinil)-4-pirimidinil]piperazint például az irodalomban leírt módon (WO 87/01706 számon közrebocsátott PCT-bejelentés) állíthatjuk elő. Hasonló módon készítjük el az l-[2,6-di-(1 -pirrolidinil)-4-pirimidinil]-homopiperazint, op.: 106-110 °C, hozam : 68,4%.
2. példa l-(n-Oktadekanoil)-4-[2,6-di(l-pirrolidinil)-4-piri-midmilj-piperazin
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 10-undecenoil-klorid helyett n-oktadekanoil-kloridot használunk, op.: 102-104 °C, hozam : 50,0%.
3. példa l-(10-Undecenoil)-4-(2,6-diamino-4-pirimidinil)-piperazin
1,26 g (3,0 millimól) l-(2,6-diamino-4-pirimidinil)-piperazin-bisz-tritluor-acetát és 1,38 g (10,0 millimól) vízmentes kálium-karbonát 120 ml acetonitrillel készült elegyét fél órán át forralva keverjük. Utána hozzácsepegtetünk 0,74 ml (0,70 g, 3,4 millimól) 10-undecenoilkloridot, és az elegyet további 1 órán át forralva keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot 100 ml víz és 100 ml diklór-metán között megosztjuk. A vizes részt elválasztjuk és további kétszer 40 ml diklór-metánnal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket kétszer 50 ml vízzel semlegesre mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott nyersterméket diizopropil-éterrel eldörzsöljük. Ily módon kristályos anyag formájában 1,5 g (hozam : 69,4%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 100— 104 °C.
A kiindulási l-(2,6-diamino-4-pirimidinil)-piperazin-bisz-trifluor-acetátot úgy állítjuk elő, hogy az 59. példa a) lépésében leírt módon előállított l-(tercierbutoxi-karboml)-4-(2,6-diamino-4-pirimidinil)-piperazinról a védőcsoportot a 60. példa c) lépésében leírt módon lehasítjuk. A kapott bisz-tritfluor-acetát op.-ja : 192-198 °C, hozam :98,7%.
Az analóg l-(2,6-diamino-4-pirimidinil)-homopiperazint úgy állítjuk elő, hogy a 2,6-diamino-4-klórpirimidint a 19. példában leírt módon, etanolos oldatban, bombacsőben 5 mól nem védett homopiperazinnal reagáltatjuk, a bázis formájú termék hozama : 91,3%, op.: 62-72 °C.
4-8. példa
A 3. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő az alábbi 6. táblázatban megadott, olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol
A1 és A2 jelentése egyaránt egyszeres kémiai kötés,
Lip és n jelentése a táblázatban megadott, és
Hét jelentése (a) általános képletű csoport, ahol
R1 jelentése a táblázatban megadott.
6. táblázat
Példa száma Lip n R1 Op., °C Hozam, %
4 oktadecil 1 nh2 121-123 54,5
5 oktadecil 1 1 -pirrolidinil 75-77 68,2l>
6 oktadekanoil 2 1-pirrolidinil 63-66 95,0’)
7 oktadekanoil 1 nh2 110-114 88,4
8 9-oktadecenoil 1 1 -pirolidinil 75-82 45,1')
1) A bázis formájú kiindulási piperazin-származékra számított 2 mól kálium-karbonátot használva
9. példa l-Tritil-4-(2,6-diamino-4-pirimidinil)-piperazin 2,1 g(5,0 millimól) l-(2,6-diamino-4-pirimidinil)-piperazin-bisz-trifluor-acetát, 1,0 g (7,5 millimól) kálium-karbonát és 1,36 g (5,0 millimól) tritil-klorid 50 ml acetonitrillel készült elegyét 3 órán át szobahőmérsékleten erélyesen keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot 100 ml vízzel 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott sárgás, porszerü anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk és levegőn
HU 214 331 Β megszárítjuk. Ezt a terméket egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon 0,88 g (hozam : 40,4%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 152-160 °C.
10-14. példa
A 9. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő az alábbi 7. táblázatban megadott, olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol
Lip és n jelentése a táblázatban megadott,
A1 és A2 jelentése egyaránt egyszeres kémiai kötés, és
Hét jelentése (a) általános képletű csoport, ahol R1 jelentése a táblázatban megadott.
7. táblázat
Példa száma Lip n R1 Op.,°C Hozam, %
10 tritil 1 1 -pirrolidinil 246-250 33,5
11 tritil 2 1-pirrolidinil 215-218 59,1
12 o-klór-tritil 1 nh2 160-170 62,0
13 o-klór-tritil 1 1-pirrolidinil 242-250 54,2
14 o-klór-tritil 2 1-pirolidinil 151-152 46,6
15-17. példa
A 9. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő az alábbi 8. táblázatban megadott, olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol
Lip és n jelentése a táblázatban megadott,
A1 és A2 jelentése egyaránt egyszeres kémiai kötés, és Hét jelentése a táblázatban megadott.
8. táblázat
Példa száma Lip n Hét Op., °C Hozam, %
15 o-klór-tritil 1 4,7-diamino-6- -fenil-2-pteridinil 250-252 56,8l>
16 o-klór-tritil 1 2,4,7-triamino-6-pteridinil- -karbonil >260 (bomlik) 51,62>
17 o-klór-tritil 1 4-amino-6,7-dimetoxi- -kinazolinil 164-168 73,7
Az 58. példa szerinti vegyületből kiindulva 2‘ A 60. példa szerinti vegyületből kiindulva
18. példa l-(l-Adamantil)-4-(4-klór-3-oxo-2,3-dihidro-5-piridazinil)-piperazin
2,2 g (10 millimól) l-(l-adamantil)-piperazin, 1,36 ml (10 millimól) trietil-amin és 1,65 g (10 millimól) 4,5-diklór-3-oxo-2,3-dihidro-piridazin 25 ml etanollal készült elegyét 5 órán át forraljuk. Lehűtés után a kivált csapadékot kiszűrjük, etanollal mossuk és megszárítjuk. Ily módon 2,57 g (hozam : 73,6%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 292-294 °C.
A fenti terméket 25 ml etanol, 6 ml víz és 2 ml tömény sósav elegyében forralva feloldjuk, és a forró oldatot aktívszénnel derítjük. A leszűrt oldatból lehűlés során színtelen kristályok formájában a cím szerinti vegyület hidrokloridja válik ki, tömege : 2,0 g, op.: 306-308 °C.
19. példa l-(l-Adamantil)-4-(2,6-diamino-4-pirimidinil)-piperazin
0,43 g (3,0 millimól) 2,6-diamino-4-klór-pirimidín és 0,66 g (3,0 millimól) 1-(1 adamantil)-piperazin 30 ml etanollal készült oldatát bombacsőben 3 órán át 170 °C hőmérsékleten melegítjük. Lehűtés után az oldószert ledesztilláljuk, a maradék szilárd anyagot 45 ml vízben oldjuk, és az oldatot tömény sósavval pH=3-ra savanyítjuk. Utána az elegyet 50 °C hőmérsékletre melegítjük, az oldatlan részeket kiszűrjük, majd keverés és hűtés közben 10 normál nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel semlegesre mossuk és levegőn megszárítjuk. Ily módon monohidrát formájában 0,79 g (hozam : 76,6%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 265-268 °C.
20. példa l-[2-Hidroxi-3-(I-naftil-oxi)-propil]-4-(2,6-diamino-4-pirimidinil)-piperazin 0,85 g (2,0 millimól) l-(2,6-diamino-4-pirimidinil)-piperazin-bisz-trifluor-acetát és 0,69 g (5,0 millimól) kálium-karbonát 60 ml etanollal készült elegyét fél órán át keverve forraljuk. Utána az oldatlan részeket melegen kiszűrjük, és a szűrlethez hozzáadjuk 0,6 g (3,0millimól) 1,2-epoxi-3-( 1 -naftil-oxi)-propán 10 ml etanollal készült oldatát. A reakcióelegyet 3 órán át forraljuk, majd az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot 80 ml etil-acetát és 80 ml víz között megosztjuk. A vizes részt elválasztjuk és 40 ml etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát, meta11
HU 214 331 Β nol és tömény ammónium-hidroxid-oldat 75 : 20:5 arányú elegyét használjuk. Ily módon habos anyag formájában 0,58 g (hozam : 74,3%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet diizopopil-éterrel eldörzsölünk, op.: 122-124 °C.
A kiindulási epoxidot [(IV) általános képletű vegyület, ahol Lip jelentése 1-naftil-oxi-csoport] az irodalomban leírt módon állítjuk elő, lásd F. Toumeau, M. Trefonet, Bull. Soc. chim. Francé [4], 43, 457 ( 1928).
21—30. példa
A 20. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő az alábbi 9. táblázatban megadott, olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol
A1 jelentése 2-hidroxi-l,3-propilén-csoport,
A2 jelentése egyszeres kémiai kötés,
Lip és n jelentése a táblázatban megadott, és Hét jelentése (a) általános képletű csoport, ahol
R1 jelentése a táblázatban megadott.
9. táblázat
Példa száma Lip n R1 Op., °C Hozam, %
21 1-naftil-oxi 2 nh2 120-125 39,2
22 1-naftil-oxi 1 1 -pirrolidinil 132-138 63,4
23 1-naftil-oxi 2 1-pirrolidinil 56-58 61,2
24 2-naftil-oxi 1 nh2 224-228 67,8
25 2-naftil-oxi 2 nh2 57-63 39,3
26 2-naftil-oxi 1 1-pirrolidinil 145-147 48,7
27 2-naftil-oxi 2 1-pirrolidinil 102-106 72,9
28 1 -oxo-1,2,3,4-tetrahidro-6-naftil-oxi 1 nh2 194-197 28,5
29 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-6-naftil-oxi 1 1 -pirrolidinil 146-150 64,1
30 1-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-6-naftil-oxi 2 1 -pirrolidinil 182-186 62,5
Hidrogén-tartarát
A 24-30. példa szerinti vegyületek előállításához használt l,2-epoxi-2-(2-naftil-oxi)-propánt (op.: 51-56 °C, hozam :52,7%) és az l,2-epoxi-3-(l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-6-naftil-oxi)-propánt (olaj, hozam : 87,9%) F. Toumeau és M. Trefonet fent idézett módszerével állítjuk elő.
31. példa l-[2-(l-Naftil-oxi)-acetil]-4-(2,6-diamino-4-pirimidinil)-piperazin
1,1 g(2,5 millimól) l-(2,6-diamino-4-pirimidinil)-piperazin-bisz-trifluor-acetát és 1,38 g (10 millimól) kálium-karbonát 100 ml acetonitrillel készült szuszpenzióját erélyes keverés közben fél órán át forraljuk. Utána hozzácsepegtetjük 0,65 g (3,0 millimól) 2-(l-naftil-oxi)-acetil-klorid 5 ml acetonitrillel készült oldatát, és az elegyet további 1 órán át forraljuk. Ezután az oldatlan részeket melegen kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 100 ml vízzel 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a csapadékot kiszűrjük, vízzel semlegesre mossuk és levegőn szárítjuk. Ily módon 0,90 g (hozam : 59,2%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 205-210 °C.
32. példa l-[2-(2-Naftil-oxi)-acetil]-4-[2 6-di,l-pirrolidinil)-4-pirimidinil]-homopiperazin
1,1 g (5,0 millimól) 2-(2-naftil-oxi)-ecetsav 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben, részletekben hozzáadunk 0,80 g (5,0 millimól) karbonil-diimidazolt. Negyedórás utánkeverést követően az elegyhez hozzácsepegtetjük θθ
1,58 g (5,0 millimól) l-(2,6-di(l-pirrolidinil)-4-pirimidinilj-homopiperazin 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az elegyet 8 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 100 ml diklór-metánban feloldjuk, az oldatot háromszor 60 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott nyersterméket egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként benzol és etil-acetát 1:2 arányú elegyét használjuk. Ily módon 0,70 g (hozam: 28%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 103-110 °C.
33. példa l-[2-(l-Naftil-oxi-acetil)-4-[26-di(l-pin-olidinil)-4-pirimidinil)-p iperazin
0,069 g (3 mg-atom) fém nátriumot feloldunk 4 ml vízmentes etanolban, és a kapott oldatot hozzáadjuk 0,36 g (2,2 millimól) 1-naftol és 0,9 g (2,4 millimól) l-(2-klór-acetil)-4-[2,6-di(l-pirrolidinil)-4-pirimidinil]-piperazin 20 ml etanollal készült elegyéhez.
A reakcióelegyet 4 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és az oldatlan részeket kiszűrjük. A szűrletről az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként benzol és etil-acetát 1:2 arányú elegyét használjuk. A kapott anyagot diizopropil-éterrel eldörzsölve 0,75 g (hozam : 72,0%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 156-160 °C.
A kiindulási 1 -(klór-acetiI)N—[2,6-di( 1 -pírrólidinil)-4-pirimidinilj-piperazint a következőképpen állítjuk elő:
HU 214 331 Β
1,65 g (5,4 millimól) l-[2,6-di(l-pirrolidinil)-4-pirimidinil)-piperazint feloldunk 30 ml vízmentes kloroformban, az oldatot 0-5 °C-ra hűtjük, és keverés közben hozzácsepegtetjük 0,50 ml (0,79 g, 7,0 millimól) 2-klór-acetil-klorid 5 ml vízmentes kloroformmal készült oldatát. 1 órás keverés után az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 100 ml vízben feloldjuk, és az oldatot jeges hűtés mellett tömény ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Ezután az elegyet 1 órán át keverjük, ezalatt az először olaj formájában kivált anyag megszilárdul. Ezt a terméket kiszűrjük, jéghideg vízzel semlegesre mossuk, és levegőn szárítjuk. Ily módon 2,0 g (hozam : 97,0%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 153-156 °C.
Hasonló módon állítjuk elő az l-(klór-acetil)-4-[2,6-di(l-pirrolidinil)-4-pirimidinil)-homopiperazint is, amelyet világosbarna színű, viszkózus olaj formájában kapunk, hozam: 98,2%.
34-36. példa
A fenti 31. vagy 32. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő az alábbi 10. táblázatban megadott, olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol
A1 jelentése ClUCO képletű csoport,
A2 jelentése egyszeres kémiai kötés
Lip és n jelentése a táblázatban megadott, és
Hét jelentése (a) általános képletű csoport, ahol
R1 jelentése a táblázatban megadott.
10. táblázat
Példa száma Lip n R1 Módszer (példa száma) Op. °C% Hozam,
34 2-naftil-oxi 1 nh2 31 100-103 52,9
35 2-naftil-oxi 1 1 -pirrolidinil 31 153-156 48,0
36 l-nafiil-oxi 2 1 -pirrolidinil 32 135-140 51,3
7. példa
6-[4-[3-[4-(l-Adamantil)-l-piperazinill-2-hidroxi-propoxi]-fenil]-2,4,7-triamino-pteridin
3,44 g (8,4 millimól) 4-[3-[4-(l-adamantil)-l-piperazinil]-2-hidroxi-propoxi]-benzil-cianid, 1,08 g (7 millimól) 5-nitrózó-2,4,6-triamino-pirimidin és 35 ml 0,2 mólos 2-etoxi-etanolos nátrium-(2-etoxi-etilát)-oldat elegyét félórán át 120 °C hőmérsékleten keverjük. Utána az elegyet körülbelül 90 °C hőmérsékletre hűtve 100 ml vízzel hígítjuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és ezután fél órain át jeges fürdőben keveijük. A csapadékot kiszűrjük, vízzel, majd acetonitrillel mossuk. Ily módon sárga színű, porszerü anyag formájában 3,23 g (hozam : 84,6%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 287-289 °C (bomlik).
A fenti termék 0,27 g tömegű (0,5 millimól) részletét 0,23 g (1,5 millimól) L(+)-borkősav 1 ml vízzel készült oldatában forrón feloldjuk, majd az oldatot hűlni hagyjuk. A kikristályosodott terméket kiszűrjük, vízzel, majd acetonitrillel mossuk és levegőn szárítjuk. Ily módon a cím szerinti vegyület ditartarát-pentahidrátját kapjuk, op.: 165-175 °C, a sóképzés hozama: 38,3%.
A kiindulási 4-[3-[4-(l-adamantil)-l-piperaziniljpropoxij-benzil-cianidot a következőképpen állítjuk elő:
4,4 g (20 millimól) l-(l-adamantil)-piperazin és 2,9 g (15,4 millimól) 4-(2,3-epoxi-propoxi)-benzil-cianid 45 ml metanollal készült elegyét 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot acetonitrillel eldörzsölve halványsárga színű, kristályos anyag formájában 3,67 g (hozam: 45,8%) kívánt, helyettesített benzil-cianidot kapunk, op.: 136-138 °C.
38. példa
6-[4-[2-Hidroxi-3-[4-(tercier-butoxi-karbonil)-l-piperazinil]-propoxi]-fenil]-2,4,7-triamino-pteridin ml 2-etoxi-etanolban 40-50 °C hőmérsékleten feloldunk 0,22 g (9,5 mg-atom) fém nátriumot, majd az oldatot szobahőmérsékletre hütjük, és hozzáadunk 1,46 g (9,5 millimól) 5-nitrózó-2,4,6-triamino-pirimidint, majd 3,92 g (10,4 millimól), a 45. példában leírt módon előállított 4-(2-hidroxi-3-(4-(tercier-butoxi-karbonil)-1 -piperazinilj-propoxij-benzil-cianidot. Az elegyet nitrogén atmoszférában 1 órán át forralva keverjük, majd a kapott sötétbarna színű oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és 200 ml etil-acetáttal hígítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, etil-acetáttal kimossuk és levegőn megszárítjuk. Ily módon sárga színű, porszerű szilárd anyagot kapunk, op.: 244-246 °C (bomlik).
A szűrletről az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 30 ml metanolban forralva feloldjuk, és aktívszenes derítés után körülbelül 10 ml térfogatra betöményítjük. A kivált kristályos anyagot kiszűrve további terméket kapunk, a két generáció együttes hozama : 84,8%.
39-44. példa
A 38. példában leírt módon eljárva állítjuk elő az alábbi 11. táblázatban megadott (I) általános képletű vegyületeket, ahol
Lip jelentése o-klór-tritilcsoport (o-Cl-Tr) vagy tercier-butoxi-karbonil-csoport (Boc), a1 jelentése egyszeres kémiai kötés, n és A2 jelentése a táblázatban megadott, és Hét jelentése (g) általános képletű csoport, ahol X jelentése a táblázatban megadott.
HU 214 331 Β
11. táblázat
Példa száma Lip n A2 X Op. °C % Hozam, %
39 o-Cl-Tr 1 CH2CH(OH)CH2 o 220-228 562,5')
40 Boc 2 CH2CH(OH)CH2 o 238-240 84,2
41 Boc 1 CH2CH(OH)CH2 NH 240-241 45,7
42 Boc 1 CH2CH(OH)CH2 N(CH3) 233-235 62,1
43 Boc 1 CH2CH(OH)CH2 s 250-251 74,7')
44 Boc 1 ch2co NH 275-280 68,32)
'1 Bázisként nátrium-(2-etoxi-etilát) helyett 4 egyenérték nátrium-hidroxidot használva 21 A reakciót 100 °C hőmérsékleten végezve
Az 38-44. példában kiindulási anyagként használt (VIII) általános képletű vegyületeket az alábbi 45^49. példában megadott módon állítjuk elő.
45. példa
4-[2-Hidroxi-3-/4-(tercier-butoxi-karbonil)-l-piperazinil]-propoxi]-benzil-cianid
2,84 g (15 millimól) 4-(2,3-epoxi-propoxi)-benzil-cianid és 4,2 g (22,5 millimól) 1 -(tercier-butoxi-karbonil)piperazin 35 ml metanollal készült oldatát 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 200 ml etil-acetátban feloldjuk, az oldatot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot használunk. A kapott tapadós szilárd anyagot hexánnal eldörzsölve 3,95 g (hozam : 70,2%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 98-100 °C.
Hasonló módon eljárva állítjuk elő a 4-(2-hidroxi-3-[4-(tercier-butoxi-karbonil)-l-homopiperazinil]-prop oxi]-benzil-cianidot, amelyet olaj formájában, 69,9%-os hozammal kapunk [az ehhez kiindulási anyagként használt l-(tercier-butoxi-karbonil)-homopiperazint az 1-(tercier-butoxi-karbonil)-piperazinra leírt módon állítjuk elő (lásd a 2,550,111 számú német közrebocsátási iratot), és olaj formájában 38,8%-os hozammal kapjuk]. Ugyancsak hasonló módon állítjuk elő a 4-[2-hidroxi-3-[4-(o-klór-tritil)-l-piperazinil]-propoxi]-benzil-cianídot, op.: 103-106 °C, hozam : 63,8%.
[Ez utóbbi vegyület kiindulási anyagát, az l-(o-klór-tritil)-piperazint úgy állítjuk elő, hogy az 1-formilpiperazint acetonitrilben, 1 mól kálium-karbonát jelenlétében szobahőmérsékleten 1 mól tritil-kloriddal alkilezzük (reakcióidő : 3 óra), majd az így 89,5%-os hozammal kapott l-formil-4-(o-klór-tritil)-piperazint (op.: 245-247 °C) butanolban, azonos tömegű nátriumhidroxiddal másfél órán át forralva deformilezzük, hozam : 82,0%, op.: 178-180 °C.]
46. példa
4-[2-Hidroxi-3 -[4-(tercier-b utoxi-karbon il)-l-piperazinil)-propil-amino)-benzil-cianid
a) lépés
4-(2,3-Epoxi-propiI-amino)-benzil-cianid g (75,7 millimól) 4-amino-benzil-cianid, 7,9 ml (9,25 g, 100 millimól) epiklórhidrin, 15 ml etanol és 10 ml víz elegyét 2 órán át forraljuk. Lehűtés után az elegyet 100 ml vízre öntjük és háromszor 50 ml dietil-éterrel kirázzuk. A szerves részt 50 ml 10 normál vizes nátrium-hidroxid-oldattal 3 órán át szobahőmérsékleten keveqük, majd elválasztjuk, vízzel semlegesre mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként benzol és etil-acetát 3:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon olaj formájában 7,24 g (hozam : 51,0%) cím szerinti vegyületet kapunk.
b) lépés
4-[2-Hidroxi-3-[4-(tercier-butoxi-karbonil)-l-piperazinil] -propil-amino]-benzil-cian id
4,96 g (26,4 millimól), a fenti a) lépésben leírt módon kapott epoxid és 6,4 g (34,4 millimól) l-(tercier-butoxi-karbonil)-piperazin 30 ml metanollal készült elegyét 2 órán át forraljuk, majd a terméket a 45. példában leírt módon különítjük el. A kapott nyersterméket egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és metanol 9 : 1 arányú elegyét használjuk. Ily módon 3,68 g (hozam: 37,2%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 86-87 °C.
47. példa
4-[N-Metil-N-[2-hidroxi-3-[4-(tercier-hutoxi-karbonil)-1-piperazinil] -propil]-amino]-benzil-cianid
a) lépés
4-[N-Metil-N-(2,3-epoxi-propil)-amino]-benzil-cianid
3,05 g (20,9 millimól) 4-metil-amino-henzil-cianid, 2,4 ml (2,87 g, 31 millimól) epiklórhidrin, 25 ml etanol és 20 ml víz elegyét 3 órán át forraljuk. Utána lehűtjük, és hozzáadunk további 10 ml etanolt és 6 ml 10 normál vizes nátrium-hidroxid-oldatot. Az így kapott tiszta oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 100 ml vízzel hígítjuk és háromszor 50 ml dietil-éterrel kirázzuk. A szerves részt telített vizes nátrium-kloridoldattal semlegesre mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként benzol és etil-acetát 3 : 1 arányú elegyét használjuk. Ily módon olaj formájában 2,21 g (hozam : 52,2%) cím szerinti vegyületet kapunk.
b) lépés
4-[N-Metil-N-[2-hidroxi-3-[4-tercier-butoxi-karbonil-1-piperazinil]-propil]-amino]-benzil-cianid
2,21 g (10,9 millimól), a fenti a) lépésben leírt módon előállított epoxidot 22 ml metanolban a 46. példa b)
HU 214 331 Β lépésében leírt módon 3,05 g (16,4 millimól) l-(tercier-butoxi-karbonil)-piperazinnal reagáltatunk, és a terméket az ott leírt módon különítjük el és tisztítjuk meg. Ily módon olaj formájában 4,02 g (hozam : 94,8%) cím szerinti vegyületet kapunk.
48. példa
4-[2-Hidroxi-3-[4-(tercier-butoxi-karboml)-l-piperazinil]-propil-tio]-benzil-cianid
a) lépés
4-(N,N-Dimetil-tiokarbamoil-oxi)-benzil-cianid
1,15 g (50 mg-atom) fém nátrium 100 ml metanollal készült oldatában feloldunk 6,7 g (50 millimól) 4-hidroxi-benzil-cianidot, majd az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékról kétszer 10 ml acetonitrilt desztillálunk le. Az így kapott sót 200 ml vízmentes dimetil-formamidban feloldjuk, az oldatról körülbelül 25 ml oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálunk, majd a maradék oldathoz részletekben hozzáadunk 9,9 g (80 millimól) Ν,Ν-dimetil-tiokarbamoil-kloridot. A reakcióelegyet 2 órán át 80-85 °C hőmérsékleten keverjük, utána hozzáadunk további 2,5 g (20 millimól) N,N-dimetil-tiokarbamoil-kloridot, és az elegyet további 1 órán át 80 °C hőmérsékleten keverjük. Lehűtés után az elegyet 500 ml 1 %-os vizes kálium-hidroxid-oldatra öntjük és háromszor 200 ml dietil-éterrel kirázzuk. A szerves részt vízzel semlegesre mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A szilárd maradékot vízzel, majd szárítás után diizopropiléterrel mossuk, ily módon 5,42 g (hozam : 52,7%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 120-124 °C.
b) lépés
4-(N,N-Dimetil-karbamoil-tio)-benzil-cianid ml 250 C hőmérsékletre előmelegített Dowtherm A-ba nitrogén atmoszférában beadagolunk 5,05 g (22,9 millimól), a fenti a) lépésben leírt módon kapott terméket, és az elegyet 1 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Utána az elegyet lehűtjük, 200 ml benzollal hígítva aktívszénnel derítjük, és az oldószereket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként benzol és etil-acetát 3 : 1 arányú elegyét használjuk. Ily módon sárga színű, kristályos anyag formájában 3,08 g (hozam : 60,1%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 97-99 °C.
c) lépés l-(2,3-Epoxi-propil)-4-(tercier-butoxi-karbonil)-piperazin
18,6 g (100 millimól) l-(tercier-butoxi-karbonil)-piperazinés 10,2ml(12,0g, 130 millimól) epiklórhidrin 50 ml metanollal készült oldatát 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 200 ml dietil-éterben oldjuk, és az oldatot 100 ml 10 normál vizes nátrium-hidroxid-oldattal 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a szerves részt elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon halványsárga színű, viszkózus olaj formájában 21,8 g (hozam : 90,1%) cím szerinti vegyületet kapunk.
d) lépés
4-[2-Hidroxi-3-[4-(tercier-butoxi-karbonil)-l-piperazinil]-propil-tio]-benzil-ciamd
3,08 g (14 millimól), a fenti b) lépésben leírt módon kapott termék, 3,4 g (14 millimól), a fenti c) lépésben leírt módon kapott epoxid, 70 ml etanol és 7 ml 2 normál vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyét 2 órán át nitrogén atmoszférában forraljuk. Lehűtés után az elegyet 300 ml vízre öntjük és kétszer 150 ml etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részt telített vizes nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot használunk. Ily módon színtelen, szilárd anyag formájában 1,69 g (hozam: 30,8 g) cím szerinti vegyületet kapunk, amely hexánnal eldörzsölve 69-70 °C-on olvad.
49. példa
4-[2-[4-(Tercier-butoxi-karbonil)-I-piperaziml]-acetil-ammo]-benzil-cianid
a) lépés
4-(2-Klór-acetil-amino)-benzil-ciamd
5,3 g (40 millimól) 4-amino-benzil-cianid 20 ml dimetil-acetamiddal készült oldatához 10-15 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 3,3 ml (5,0 g, 44 millimól) 2-klór-acetil-kloridot. Utána az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 100 ml vízre öntjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és csökkentett nyomáson, foszfor-pentoxid felett megszárítjuk. Ily módon majdnem színtelen kristályok formájában 7,33 g (hozam : 87,8%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 124-125 °C.
b) lépés
4-[2-[4-(Tercier-butoxi-karbonil)-l-piperazinil]-acetil-ammo]-benzil-cianid
2,1 g (10 millimól), a fenti a) lépésben leírt módon kapott termék, 2,4 g (13 millimól) 1-(tercier-butoxi-karbonil)-piperazin és 1,8 g (13 millimól) kálium-karbonát 50 ml acetonitrillel készült elegyét 2 órán át forralva keveijük. Utána lehűtjük és 150 ml vízre öntjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és csökkentett nyomáson, foszfor-pentoxid felett megszárítjuk. Ily módon majdnem színtelen kristályok formájában 3,48 g (hozam : 97,2%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 137-138 °C.
50. példa
6-[4-[2-Hidroxi-3-[(l-piperazinil)]-propoxi]-fenil]-2,4,7-triamino-pteridin
A) módszer
5,5 g (10,8 millimól), a 38. példában leírt módon előállított védett vegyület és 140 ml 10%-os vizes sósav elegyét 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána a sárga színű szuszpenziót 350 ml vízzel hígítjuk, körülbelül 40 °C hőmérsékletre melegítve a kapott oldatot megszűrjük, és 5 normál vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel semlegesre mossuk és levegőn szárítjuk. Ily módon halványsárga színű, kristályos anyag formájában 4,40 g
HU 214 331 Β (hozam: 100%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 245-255 °C.
3,54 g (23,6 millimól) L(+)-borkősav 60 ml vízzel készült oldatához hozzáadunk 3,91 g (9,5 millimól), az előző bekezdésben leírt módon kapott bázist, és a kapott szuszpenziót felforraljuk, így oldatot kapunk. A forró oldatot aktívszénnel derítjük, majd szűrés után hagyjuk lehűlni. A kikristályosodott anyagot kiszűrjük, vízzel, majd acetonitrillel mossuk és levegőn szárítjuk. Ily módon a cím szerinti vegyület ditartarátj át kapjuk, amely 3 mól kristályvizet tartalmaz, op.: 185-190 °C (bomlik), a sóképzés hozama: 66,9%.
B) módszer
1,5 g (3 millimól), a 38. példában leírt módon kapott termék 20 ml 1,5 normál, etil-acetátos sósav-oldattal készült szuszpenzióját 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána a csapadékot (a termék sósavas sóját) kiszűrjük, majd szárítás után vízben oldjuk. Az oldatot 5 normál vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és a kivált bázist kiszűrjük. Ily módon az A) módszerben leírttal azonos, bázis formájú termékhez jutunk, hozam : 37,0%.
C) módszer
0,26 g (0,5 millimól), a 38. példában leírt módon kapott termék, 0,23 g ( 1,5 millimól) L(+)-borkősav és
2,5 ml víz elegyét 1 órán át forraljuk. Utána hagyjuk a kapott oldatot szobahőmérsékletre hűlni, majd a kivált csapadékot kiszűrjük. Ily módon az A) módszerben leírttal azonos, de kevésbé tiszta ditartarát-trihidráthoz jutunk, op.: 169-175 °C, hozam : 65,8%.
51-55. példa
A 40-44. példa szerinti vegyületekből kiindulva, és az 50. példának az alábbi 12. táblázatban megadott változata szerint eljárva állítjuk elő azon (I) általános képletű vegyületeket, ahol
Lip jelentése hidrogénatom,
A1 jelentése egyszeres kémiai kötés, n és A2 jelentése a táblázatban megadott, és Hét jelentése (g) általános képletű csoport, ahol X jelentése a táblázatban megadott.
12. táblázat
Példa száma n A2 X Módszer (példa) Op. °C 0 Hozam, %
51 2 CH2CH(OH)CH2 o 50/B 163-168 48,62>
52 1 CH2CH(OH)CH2 NH 50/A 205-2 1 03) 55,9
53 1 CH2CH(OH)CH2 N(CH3) 50/B 175-ISO4) 68,1
54 1 CH2CH(OH)CH2 s 50/B 250-2533» 61,2
55 1 ch2co NH 50/B 90-955’ 45,1
l) Ditartarát 2| Sósav helyett 97%-os hangyasavat használva 3) Dihidrát; 4) Pentahidrát;51 Heptahidrát
56. példa
6-[4-[3-(l-Piperazmil)-propil-amino]-fenil]-2,4,7-triamino-pteridin
1,15 g (4,0 millimól) 4-(3-(4-formil-l-piperazinil)-propil-aminoj-benzil-cianid, 0,56 g (3,6 millimól) 5-nitrózó-2,4,6-triamino-pirimidin és 18 ml 0,2 normál 2-etoxi-etanolos nátrium-(2-etoxi-etilát)-oldat elegyét 3 40 órán át forralva keverjük, majd hozzáadunk 0,14 g (3,5 millimól) nátrium-hidroxidot, és az elegyet további
2,5 órán át forralva keverjük. Lehűtés után 100 ml dietil-étert adunk hozzá, a kivált csapadékot kiszűrjük, dietil-éterrel, majd vízzel mossuk és levegőn megszárítjuk. Ily 45 módon sárga színű, porszerű anyag formájában 0,92 g (hozam : 64,8%) cím szerinti vegyületet kapunk.
A fenti terméket 0,75 g (5 millimól) L(+)-borkősav 6 ml vízzel készült oldatában forrón feloldjuk, majd az oldathoz lehűlés után hozzáadunk 6 ml metanolt. A ki- 50 kristályosodott anyagot kiszűrjük, metanollal mossuk, és levegőn megszárítjuk. Ily módon a cím szerinti vegyület ditartarátját kapjuk, op.: 170-178 °C, a sóképzés hozama: 51,9%.
A kiindulási 4-[3-(4-formil-l-piperazinil)-propil- 55 -aminoj-benzil-cianidot a következőképpen állítjuk elő:
a) lépés l-Formil-4-(3-klór-propil)-piperazin
5,7 g (50 millimól) 1-formil-piperazin, 7,2 ml (11,8 g, millimól) l-bróm-3-klór-propán és 30 ml klór-benzol 60 elegyét 3 órán át 100-105 °C hőmérsékleten keveijük. Lehűlés után a kivált 1-formil-piperazin-hidrobromidot kiszűrjük (tömege: 4,58 g, hozam : 94,4%), és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és metanol 8:2 arányú elegyét használjuk. Ily módon 2,46 g (hozam: 51,6%) cím szerinti vegyületet kapunk.
b) lépés
4-[3-(4-Formil-l-piperazirtil)-propil-amino]-benzil-cianid
1,0 g (5,2 millimól) l-formil-4-(3-klór-propil)piperazin, 0,66 g (5 millimól) 4-amino-benzil-cianid és 0,15 g (1 millimól) nátrium-jodid elegyét 2 órán át 100-105 °C hőmérsékleten tartjuk. Utána lehűtjük, 40 ml vízben oldjuk, és a vizes oldatot aktívszénnel derítjük. A leszűrt oldatot 2 normál vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és háromszor 20 ml kloroformmal kirázzuk. A szerves részt vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és metanol 2:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon 0,55 g (hozam : 38,5%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely dietil-éterrel eldörzsölve 85-87 °C-on olvad.
HU 214 331 Β
7. példa l-(l-Adamantil)-4-(4,7-diamino-6-feml-2-pteridinil)
-piperazin
a) lépés l-(I-Adamantil)-4-amidino-piperazin-hidrojodid
A cím szerinti vegyületet l-(l-adamantil)-piperazinból és S-metil-izotiokarbamid-hidrojodidból kiindulva, és a 39,190 számú európai közrebocsátási irat
1. példájában az 1-formil-piperazinra leírt módon eljárva állítjuk elő, op.: 278-280 °C, hozam : 72,3%.
b) lépés
-(1 -Adamantil)-4-amidino-piperazin izonitrózó-malonitrillel képzett sója
0,66 g (10 millimól) malonitril 1,2 ml víz és 0,7 ml ecetsav elegyével készült oldatához 0-5 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 0,74 g (10,5 millimól) nátrium-nitrit 1 ml vízzel készült oldatát, és az elegyet 2 órán át ugyanezen a hőmérsékleten, majd további 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 50 °C hőmérsékletre melegítve hozzáadjuk 3,12 g (80 millimól), a fenti
a) lépésben leírt módon kapott hidrojodid 6 ml etanollal készült, és 5 ml 2 normál etanolos nátrium-etilát-oldattal meglúgosított elegyét.
A reakcióelegyet 2 órán át 80-85 °C hőmérsékleten keverjük, utána az oldatlan részeket forrón kiszűrjük, és a szürletről az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot vízzel eldörzsölve 2,40 g (hozam: 83,9%) nyers, cím szerinti vegyületet kapunk. Ezt a terméket acetonban oldjuk, az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szürletről az acetont ledesztilláljuk. így tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 182-186 °C.
c) lépés l-(l-Adamantil)-(4,7-diamino-6-fenil-2-pteridinil)-piperazin
0,50 g (1,4 millimól), a fenti b) lépésben leírt módon előállított só 7 ml 2-etoxi-etanollal készült oldatához hozzáadunk 0,13 g (0,9 millimól) kálium-karbonátot, és az elegyet másfél órán át forraljuk. Utána körülbelül 60 °C hőmérsékletre visszahűtve hozzáadunk 0,08 g (2 millimól) nátrium-hidroxidot, majd ugyanezen a hőmérsékleten becsepegtetjük 0,25 ml (2,2 millimól) benzil-cianid 2 ml 2-etoxi-etanollal készült oldatát. Ezután az elegyet fél órán át 80 °C hőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük, és hozzáadunk 50 ml vizet. A kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel, majd acetonnal mossuk. Ily módon 0,37 g (hozam : 57,8%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 293-297 °C (bomlik).
Ebből a termékből etil-acetátos sósav-oldattal hidrokloridot készítünk, op.: 231 °C (bomlik).
58. példa l-(4,7-Diamino-6-fenil-2-pteridinil)-piperazin
a) lépés l-(Tercier-butoxi-karbonil)-4-amidino-piperazin-hidrojodid
A cím szerinti vegyületet l-(tercier-butoxi-karbonil)-piperazinból és S-metil-izotiokarbamid-hidrojodidból kiindulva, és a 39,190 számú európai közrebocsátási irat 1. példájában az 1-formil-piperazinra leírt módon eljárva állítjuk elő, op.: 180-182 °C, hozam : 66,3%.
b) lépés l-(Tercier-butoxi-karbonil)-4-amidino-piperazin-izonitrózó-malonitrillel képzett sója
A cím szerinti vegyületet az 57. példa b) lépésében leírt módon eljárva, és a fenti a) lépésben leírt módon előállított hidrojodidból kündulva állítjuk elő, op.: 155-162 °C, hozam : 85,5%.
c) lépés l-(Tercier-butoxi-karbonil)-4-(4,7-diamino-6-fenil-2-pteridinil)-piperazin
A cím szerinti vegyületet az 57. példa c) lépésében leírt módon eljárva, és a fenti b) lépésben leírt módon előállított sóból kiindulva állítjuk elő, op.: 240-242 °C, hozam: 40%.
d) lépés
I-(4,7-Diámino-6-fenil-2-pteridinil)-piperazin
3,8 g (9 millimól), a fenti c) lépésben leírt módon előállított, védett vegyület és 20 ml 97%-os hangyasav elegyét 5 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Utána 200 ml vízre öntjük, és a vizes oldatot 10 normál nátrium-hidroxid-oldattal pH = 10-re lúgosítjuk.
A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, majd szárítás után acetonitrilből átkristályosítjuk. Ilymódon 1,63 g (hozam: 56,2%) cím szerinti vegyületet kapunk, op. 244-247 °C. Ebből a termékből etil-acetátos sósav-oldattal hidrokloridot készítünk, op.: 233-236 °C.
59. példa l-(2,7-Diamino-6-fenil-4-pteridinil)-piperazin
a) lépés l-(Tercier-butoxi-karbonil)-4-(2 6-diamino-4-pirimidinil)-piperazin
2,88 g (20 millimól) 2,6-diamino-6-klór-pirimidin és
5,6 g (30 millimól) l-(tercier-butoxi-karbonil)-piperazin 30 ml klór-benzollal készült elegyét 3 órán át forralva keverjük. Lehűtés után a kivált csapadékot kiszűrjük, majd 63 ml 1 normál vizes nátrium-hidroxid-oldattal negyedórán át keveijük. A szilárd terméket kiszűrjük, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk, op.: 176-179 °C, hozam: 90,4%.
b) lépés l-(Tercier-butoxi-karbonil)-4-(2,6-diamino-5-nitré>zé>-4-pirimidinil)-piperazin
18,1 g (64,6 millimól), a fenti a) lépésben leírt módon előállított vegyület, 180 ml víz és 180 ml ecetsav elegyéhez 10 °C alatti hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 4,24 g (64,6 millimól) nátrium-nitrit 43 ml vízzel készült oldatát. 1 órás utánkeverést követően a csapadékot kiszűrjük, majd 230 ml 10%-os vizes kálium-karbonát-oldattal 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Ezután a lila színű csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és 100 °C hőmérsékleten megszárítjuk, op.: 235-240 °C (bomlik), hozam: 94,8%.
c) lépés l-(Tercier-butoxi-karboml)-4-(2,7-diamino-6-fenil-4-pteridinil)-piperazin
A cím szerinti vegyületet a fenti b) lépésben leírt módon előállított vegyületből és benzil-cianidból kiindulva, és a 37. példában leírt módon eljárva állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy bázisként nátrium-(2-etoxi—
HU 214 331 Β etilát) helyett nátrium-hidroxidot használunk, op.: 245-246 °C, hozam : 54,7%.
d) lépés
-(2,7-Diamino-6-jeml-4-pteridmil)-piperazin
A fenti c) lépés szerinti, védett vegyületről a védőcsoportot az 50. példa B) módszere szerint lehasítva 83,0%os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, op. (bázis) : 265-275 °C. A fenti bázisból az 50. példa A) módszerében leírt módon ditartarátot készítünk, op.: 150-155 °C.
60. példa (2,4,7-Triamino-6-pteridinil-karbonil)-piperazin
a) lépés l-(Tercier-butoxi-karbonil)-4-(2-cián-acetil)-piperazin
37,25 g (0,20 mól) l-(tercier-butoxi-karbonil)-piperazin és 21,3 ml (22,6 g, 0,20 mól) 2-cián-ecetsav-etil-észter elegyét 3 órán át 150—155 °C hőmérsékleten tartjuk. Lehűlés során a termék kikristályosodik. A nyersterméket diizopropil-éterrel eldörzsölve 24,7 g (hozam : 48,8%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 143-145 °C.
b) lépés
-(Tercier-butoxi-karbonil)-4-(2,4,7-triamino-6-pteridiml-karbomlj-piperazin
A cím szerinti vegyületet a fenti a) lépésben leírt módon előállított vegyületből és 5-nitrózó-2,4,6-triamino-pirimidinböl kündulva, és a 37. példában leírt módon eljárva állítjuk elő, op.: 245-250 °C, hozam : 59,1%.
c) lépés
1-(2,4,7-Triamino-6-pteridinil-karbonil)-piperazin
A fenti b) lépésben leírt módon kapott, védett vegyületet tömegére számított kétszeres térfogatú tritluor-ecetsavval 5-10 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd az elegyet tízszeres térfogatú metanollal hígítjuk. A kivált csapadékot kiszűrve a cím szerinti vegyület bisz-trifluor-acetátját kapjuk, op.: 233-238 °C, hozam: 69,8%.

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű, ahol
    Lip jelentése hidrogénatom; 15-20 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 10-20 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport vagy 10-20 szénatomot tartalmazó alkenoilcsoport; adott esetben halogénatommal helyettesített tritilcsoport; adamantilcsoport; 1-vagy 2naftiloxicsoport vagy oxocsoporttal helyettesített tetrahidro-naftiloxicsoport ; vagy aminocsoportot védő csoport;
    A1 és A2 jelentése egymástól függetlenül egy kémiai kötés, vagy 2-3 szénatomot tartalmazó, adott esetben hidroxilcsoporttal vagy oxocsoporttal helyettesített alkiléncsoport;
    n jelentése 1 vagy 2 ; és
    Hét jelentése (a) általános képletű csoport, ahol R1 j elentése aminocsoport vagy 1-pirrolidinil-csoport;
    (b) képletű 4-klór-3-oxo-2,3-dihidro-5-piridazinil-csoport;
    (c) képletű 4-amino-6,7-dimetoxi-2-kinazolinilcsoport;
    (d) képletű 4,7-diamino-6-fenil-2-pteridinil-csoport;
    (e) képletű 2,7-diamino-6-fenil-4-pteridinil-csoport;
    (f) képletű 2,4,7-triamino-6-pteridinil-karbonilcsoport; vagy (g) általános képletű csoport, ahol
    X jelentése oxigénatom, kénatom vagy adott esetben 1-7 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített nitrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy ha
    Hét jelentése (a) általános képletű csoport, valamint A1 és A2 jelentése kémiai kötés, akkor Lip jelentése csak hidrogénatomtól eltérő lehet, továbbá azzal a megkötéssel, hogy ha
    Lip jelentése naftil-oxi-csoporttól vagy oxo-tetra-hidronaftil-oxi-csoporttól eltérő, akkor A1 jelentése csak egy kémiai kötés lehet, továbbá azzal a megkötéssel, hogy ha
    Lip jelentése naftil-oxicsoport vagy oxo-tetrahidronaftil-oxi-csoport, akkor
    A1 jelentése egy kémiai kötéstől csak eltérő lehet, továbbá azzal a megkötéssel, hogy
    A1 és A2 egyidejűleg nem jelenthet 2-3 szénatomot tartalmazó, adott esetben hidroxilcsoporttal vagy oxocsoporttal helyettesített alkiléncsoportot, vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    Lip jelentése a tárgyi körben megadott, azzal a megkötéssel, hogy jelentése aminocsoportot védő csoporttól vagy hidrogénatomtól csak eltérő lehet,
    A1 jelentése a tárgyi körben megadott, azzal a megkötéssel, hogy ha Lip jelentése naftil-oxi-csoport vagy oxocsoporttal helyettesített tetrahidrotnaflil-oxi-csoport, akkor A1 jelentése egy kémiai kötéstől csak eltérő lehet, és n, A2 és Hét jelentése a tárgyi körben megadott, valamely (II) általános képletű, ahol
    Lip és A1 jelentése a fenti, és
    L1 jelentése lehasadó csoport, vegyületet egy (III) általános képletű, ahol n, A2 és Hét jelentése a fenti, vegyülettel reagáltatunk, vagy
    b) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    Lip jelentése naftil-oxi-csoport vagy oxocsoporttal helyettesített tetrahidro-naftil-oxi-csoport,
    A1 jelentése hidroxilcsoporttal helyettesített 1,3-propiléncsoport, és n, A2 és Hét jelentése a tárgyi körben megadott, valamely (IV) általános képletű, ahol
    HU 214 331 Β
    Lip jelentése a fenti, vegyületet egy (III) általános képletü, ahol n, A2 és Hét jelentése a fenti, vegyülettel reagáltatunk, vagy
    c) az olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol
    Lip jelentése a tárgyi körben megadott, azzal a megkötéssel, hogy jelentése hidrogénatomtól csak eltérő lehet,
    A1 jelentése a tárgyi körben megadott, azzal a megkötéssel, hogy ha Lip jelentése naftil-oxi-csoport vagy oxocsoporttal helyettesített tetrahidro-naftil-oxi-csoport, akkor A1 jelentése egy kémiai kötéstől csak eltérő lehet, továbbá azzal a megkötéssel, hogy ha Lip jelentése aminocsoportot védő csoport, akkor A1 jelentése kémiai kötés, és n, A2 és Hét jelentése a tárgyi körben megadott, valamely (V) általános képletü, ahol
    Lip, A1 és n jelentése a fenti, vegyületet egy (VI) általános képletü, ahol
    A2 és Hét jelentése a fenti, és L2 jelentése lehasadó csoport, vegyülettel reagáltatunk, vagy
    d) az olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol
    Lip jelentése naftil-oxi-csoport vagy oxocsoporttal helyettesített tetrahidro-naftil-oxi-csoport,
    A1 jelentése egy kémiai kötéstől eltérő, és n, A2 és Hét jelentése a tárgyi körben megadott, valamely (VII) általános képletü, ahol
    A1, n, A2 és Hét jelentése a fenti, és
    L1 jelentése lehasadó csoport, vegyületet egy Lip-H általános képletü, ahol
    Lip jelentése a fenti, vegyülettel reagáltatunk, vagy
    e) az olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol
    Lip jelentése a tárgyi körben megadott, azzal a megkötéssel, hogy jelentése naftil-oxi-csoporttól vagy oxocsoporttal helyettesített tetrahidro-naftil-oxi-csoporttól eltérő
    A1 jelentése kémiai kötés,
    Hét jelentése (g) általános képletü csoport, ahol X jelentése a tárgyi körben megadott, és n és A2 jelentése a tárgyi körben megadott, valamely (VIII) általános képletü, ahol
    Lip jelentése a tárgyi körben megadott, azzal a megkötéssel, hogy jelentése hidrogénatomtól, naftil-oxicsoporttól vagy oxocsoporttal helyettesített tetrahidro-naftil-oxi-csoporttól csak eltérő lehet, és
    X, n és A2 jelentése a fenti, vegyületet a (IX) képletü 5-nitrózó-2,4,6-triamino-pirimidinnel reagál tatunk, majd abban az esetben, ha Lip jelentése aminocsoportot védő csoport, a kapott vegyületről e védőcsoportot lehasítjuk, vagy
    f) az olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol
    Lip jelentése a tárgyi körben megadott, azzal a megkötéssel, hogy jelentése naftil-oxi-csoporttól vagy oxocsoporttal helyettesített tetrahidro-naftil-oxi-csoporttól eltérő,
    A1 és A2 jelentése egyaránt kémiai kötés,
    Hét jelentése (d) képletü csoport, és n jelentése a tárgyi körben megadott, valamely (X) általános képletü, ahol
    Lip jelentése a tárgyi körben megadott, azzal a megkötéssel, hogy jelentése hidrogénatomtól, naftil-oxi-csoporttal vagy oxocsoporttal helyettesített tetrahidrotnaftil-oxi-csoporttól csak eltérő lehet, és n jelentése a fenti, vegyületet benzil-cianiddal reagáltatunk, majd abban az esetben, ha Lip jelentése aminocsoportot védő csoport, a kapott vegyületről e védőcsoportot lehasítjuk, vagy g) az olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol Lip jelentése a tárgyi körben megadott, azzal a megkötéssel, hogy jelentése naftil-oxi-csoporttól vagy oxocsoporttal helyettesített tetrahidro-naftil-oxi-csoporttól eltérő, A1 és A2 jelentése egyaránt kémiai kötés,
    Hét jelentése (e) képletü csoport, és n jelentése a tárgyi körben megadott, valamely (XI) általános képletü, ahol
    Lip jelentése a tárgyi körben megadott, azzal a megkötéssel, hogy jelentése hidrogénatomtól, naftilioxi-csoporttól vagy oxocsoporttal helyettesített tetrahidro-naftil-oxi-csoporttól csak eltérő lehet, és n jelentése a tárgyi körben megadott, vegyületet benzil-cianiddal reagáltatunk, majd abban az esetben, ha Lip jelentése aminocsoportot védő csoport, a kapott vegyületről e védőcsoportot lehasítjuk, vagy
    h) az olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol
    Lip jelentése a tárgyi körben megadott, azzal a megkötéssel, hogy jelentése naftil-oxi-csoporttól vagy oxocsoporttal helyettesített tetrahidro-naftil-oxi-csoporttól eltérő,
    A1 és A2 jelentése egyaránt kémiai kötés,
    Hét jelentése (f) képletü csoport, és n jelentése a tárgyi körben megadott, valamely (XII) általános képletü, ahol
    Lip jelentése a tárgyi körben megadott, azzal a megkötéssel, hogy jelentése hidrogénatomtól, naftil-oxicsoporttól vagy oxocsoporttal helyettesített tetrahidrotnaftil-oxi-csoporttól csak eltérő lehet, és n jelentése a fenti, vegyületet a (IX) képletü 5-nitrózó-2,4,6-triamino-pirimidinnel reagáltatunk, majd abban az esetben, ha Lip jelentése aminocsoportot védő csoport, a kapott vegyületről e védőcsoportot lehasítjuk, és kívánt esetben az a)-h) eljárásváltozatok bármelyikével előállított (I) általános képletü vegyületből savaddíciós sót készítünk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás l-(10-undecenoil)-4-[2,6-di(l -pirrolidinil)-4-pirimídiniI]-piperaz in és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti a, b vagy c eljárás l-[2-hidroxi-3-(2-naftiloxi)-propil]-4-(2,6-di( 1 -pirrolidin
    HU 214 331 Β
    -4-pirimidinil]-homopiperazin és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti e eljárás 6-[4-[2-hidroxi-3-(l-piperazinil)-propoxi]-fenil]-2,4,7-triamino-pteri- 5 din és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti e eljárás 6-[4-[N-metil-N- [2-hidroxi-3-( 1 -piperazinil)-propil] -amino] -fenil] -2,4,7-triamino-pteridin és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
  6. 6. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított valamely (I) általános képletű vegyületet, ahol Lip, A1, A2, Hét és n jelentése az 1. igénypontban megadott, vagy ennek valamely savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan alkalmazott oldó-, hígító-, hordozó- és töltőanyagokkal a gyógyszerkészítésben szokásos módon gyógyszerré alakítunk.
HU9202021A 1992-06-17 1992-06-17 Eljárás piperazin- és homopiperazinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására HU214331B (hu)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9202021A HU214331B (hu) 1992-06-17 1992-06-17 Eljárás piperazin- és homopiperazinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
KR1019930001654A KR940005625A (ko) 1992-06-17 1993-02-08 피페라진 및 호모 피페라진 유도체, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
CA002098562A CA2098562A1 (en) 1992-06-17 1993-06-16 Piperazine and homopiperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing the same
US08/078,601 US5380724A (en) 1992-06-17 1993-06-16 Piperazine and homopiperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
JP14601493A JP3247769B2 (ja) 1992-06-17 1993-06-17 新規なピペラジンおよびホモピペラジン誘導体、これらの化合物を含有する医薬組成物およびこれらの化合物の製法
DE69330626T DE69330626T2 (de) 1992-06-17 1993-06-17 Piperazin- und Homopiperazinderivate, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP93109664A EP0574906B1 (en) 1992-06-17 1993-06-17 Piperazine and homopiperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing the same

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9202021A HU214331B (hu) 1992-06-17 1992-06-17 Eljárás piperazin- és homopiperazinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9202021D0 HU9202021D0 (en) 1992-09-28
HUT64333A HUT64333A (en) 1993-12-28
HU214331B true HU214331B (hu) 1998-03-02

Family

ID=10982070

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9202021A HU214331B (hu) 1992-06-17 1992-06-17 Eljárás piperazin- és homopiperazinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

Country Status (7)

Country Link
US (1) US5380724A (hu)
EP (1) EP0574906B1 (hu)
JP (1) JP3247769B2 (hu)
KR (1) KR940005625A (hu)
CA (1) CA2098562A1 (hu)
DE (1) DE69330626T2 (hu)
HU (1) HU214331B (hu)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6835523B1 (en) 1993-05-09 2004-12-28 Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. Apparatus for fabricating coating and method of fabricating the coating
US6183816B1 (en) 1993-07-20 2001-02-06 Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. Method of fabricating the coating
HUT76265A (en) * 1995-10-19 1997-07-28 Gyogyszerkutato Intezet Pyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, process for producing them and their use
US7276506B2 (en) * 1998-12-28 2007-10-02 4 Aza Bioscience Nv Immunosuppressive effects of pteridine derivatives
AU2003291141A1 (en) * 2002-12-03 2004-06-23 Epcellon, Inc. 5-nitroso-6-piperazinyl-pyrimidine derivatives for treating ischemia
EP1673092B1 (en) * 2003-10-17 2007-08-15 4 Aza Ip Nv Heterocycle-substituted pteridine derivatives and their use in therapy
US20070032477A1 (en) * 2003-10-17 2007-02-08 Waer Mark J A Pteridine derivatives useful for making pharmaceutical compositions
GB2407089A (en) * 2003-10-17 2005-04-20 4 Aza Bioscience Nv Pteridine derivatives
US20050113573A1 (en) * 2003-11-21 2005-05-26 Toledo Luis H. Nitroso compounds to treat ischemia
JP4571561B2 (ja) 2005-09-08 2010-10-27 トーカロ株式会社 耐プラズマエロージョン性に優れる溶射皮膜被覆部材およびその製造方法
WO2008009079A2 (en) * 2006-07-20 2008-01-24 Gilead Sciences, Inc. Substituted pteridines useful for the treatment and prevention of viral infections
DE102008018967A1 (de) 2008-04-16 2009-10-22 Ticona Gmbh Oxymethylenpolymere, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US8840976B2 (en) 2010-10-14 2014-09-23 Ticona Llc VOC or compressed gas containment device made from a polyoxymethylene polymer
EP2505609B1 (en) 2011-04-01 2015-01-21 Ticona GmbH High impact resistant polyoxymethylene for extrusion blow molding
WO2013101624A1 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Ticona Llc Printable molded articles made from a polyoxymethylene polymer composition
EP2938674A1 (en) 2012-12-27 2015-11-04 Ticona LLC Impact modified polyoxymethylene composition and articles made therefrom that are stable when exposed to ultraviolet light
JP6047830B2 (ja) * 2013-03-12 2016-12-21 花王株式会社 ホモピペラジン誘導体を含む漂白剤組成物
US9670205B2 (en) 2015-03-04 2017-06-06 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
WO2018045144A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
WO2018045150A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Gilead Sciences, Inc. 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine derivaties as toll like receptor modulators
CN110041291B (zh) * 2018-01-15 2021-02-26 北京采瑞医药科技研究院有限公司 一种玛咖酰胺衍生物及其制备方法
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202115056A (zh) 2019-06-28 2021-04-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑化合物的製備方法

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1256513A (hu) * 1968-10-02 1971-12-08
NL7103449A (hu) * 1971-03-15 1972-09-19
CA979894A (en) * 1972-09-18 1975-12-16 Science Union Et Cie, Societe Francaise De Recherche Medicale Procede de preparation de derives du benzodioxole
CA983495A (en) * 1972-10-11 1976-02-10 Gilbert Regnier Procede de preparation de derives du benzodioxole
CA983493A (en) * 1972-10-11 1976-02-10 Gilbert Regnier Procede de preparation des derives du benzodioxole
CA983494A (en) * 1972-10-11 1976-02-10 Gilbert Regnier Procede de preparation des derives du benzodioxole
JPS4972272A (hu) * 1972-11-14 1974-07-12
JPS4972270A (hu) * 1972-11-14 1974-07-12
JPS4972271A (hu) * 1972-11-14 1974-07-12
JPS4972273A (hu) * 1972-11-14 1974-07-12
CA983497A (en) * 1972-11-28 1976-02-10 Gilbert Regnier Procede de preparation des derives de la s-triazine
JPS4976887A (hu) * 1972-11-29 1974-07-24
AR208414A1 (es) * 1974-11-07 1976-12-27 Rhone Poulenc Ind Procedimiento para obtener nuevos derivados de la((acil-4piperazinil-1)carboniloxi-5 pirrolinona-2)
DE2700073A1 (de) * 1977-01-03 1978-07-13 Roehm Pharma Gmbh Pteridinverbindungen mit pharmazeutischer wirksamkeit
US4252809A (en) * 1977-01-03 1981-02-24 Rohm Pharma Gmbh Substituted pteridine compounds and pharmaceutical compositions containing the same
US4351832A (en) * 1980-04-18 1982-09-28 American Home Products Corporation 2-(Piperazinyl)-4-pyrimidinamines
DE3407695A1 (de) * 1984-03-02 1985-09-12 Röhm Pharma GmbH, 6108 Weiterstadt Pteridinverbindungen mit pharmazeutischer wirksamkeit
WO1987001706A2 (en) * 1985-09-12 1987-03-26 The Upjohn Company C20 through c26 amino steroids
DE3540653A1 (de) * 1985-11-13 1987-05-14 Schering Ag Neue 3-oxadiazol- und 3-carbonsaeure-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
JPH0667838B2 (ja) * 1985-12-25 1994-08-31 三菱化成株式会社 過酸化脂質生成抑制剤
JPH0560831B1 (hu) * 1986-06-17 1993-09-03 Dainippon Pharmaceutical Co
AU7580187A (en) * 1986-06-23 1988-01-12 Upjohn Company, The Androstane-type and cortical aminoesters
LU86695A1 (fr) * 1986-12-01 1988-07-14 Oreal Nouveaux derives de piperazinyl-1 pyrimidine,leur preparation et leur application en therapeutique et cosmetique
EP0354920A1 (en) * 1987-04-03 1990-02-21 The Upjohn Company Amino-9,10-secosteroids
CA1338012C (en) * 1987-04-27 1996-01-30 John Michael Mccall Pharmaceutically active amines
JPS63270678A (ja) * 1987-04-30 1988-11-08 Mitsui Petrochem Ind Ltd 新規含窒素化合物
JPS6442472A (en) * 1987-08-10 1989-02-14 Kanebo Ltd Quinazoline derivative, production thereof and brain function disorder improving agent containing said derivative as active ingredient
ATE106398T1 (de) * 1988-01-26 1994-06-15 Nippon Chemiphar Co Arzneimittel für leberkrankheiten und piperazin- derivate.
JP2587979B2 (ja) * 1988-03-08 1997-03-05 日本ケミファ株式会社 テルペン系化合物
JPH0730058B2 (ja) * 1988-05-14 1995-04-05 参天製薬株式会社 ３−オキソ−１，４−ベンゾチアジン誘導体
FR2644787B1 (fr) * 1989-03-22 1995-02-03 Roussel Uclaf Nouveaux steroides 21 aminosubstitues, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2644788B1 (fr) * 1989-03-22 1995-02-03 Roussel Uclaf Nouveaux steroides 3-ceto comportant une chaine en 17 amino-substituee, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2655649B1 (fr) * 1989-12-12 1994-07-08 Adir Nouveaux derives de la piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
FR2659656B1 (fr) * 1990-03-15 1994-09-09 Sanofi Sa Derives de pyrimidinedione-2,4 et medicaments les contenant.
EP0446539A1 (en) * 1990-03-16 1991-09-18 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel ascorbic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP0574906B1 (en) 2001-08-22
DE69330626T2 (de) 2002-07-04
JPH06179673A (ja) 1994-06-28
KR940005625A (ko) 1994-03-22
EP0574906A2 (en) 1993-12-22
EP0574906A3 (hu) 1994-04-13
US5380724A (en) 1995-01-10
DE69330626D1 (de) 2001-09-27
HU9202021D0 (en) 1992-09-28
JP3247769B2 (ja) 2002-01-21
HUT64333A (en) 1993-12-28
CA2098562A1 (en) 1993-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU214331B (hu) Eljárás piperazin- és homopiperazinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
KR100563514B1 (ko) 헤테로고리 화합물 및 이를 유효성분으로 하는 항종양제
US5489591A (en) S-triazine derivative and remedy for estrogen-dependent disease containing said derivative as effective component
US6794382B2 (en) Benzimidazole derivatives, preparation and therapeutic use thereof
JPS61155358A (ja) ジアリール酪酸誘導体
HUT61305A (en) Process for producing 3-aminopyridazines and pharmaceutical compositions comprising same
KR900005836B1 (ko) 1,2,4-트리아조로[4,3-c]피리미딘
HU203748B (en) Process for producing new piperazinyl-alkyl-amino-3(2h)-pyridazinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU209678B (en) Process for producing biologically active eburnamenin-14-carbonyl-amino derivatives and pharmaceutical compositions containing them
FI65998B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva pyrrolyl-pyridazinaminderivat
US4258045A (en) Inhibitor of dihydrofolate reductase
EP0044704B1 (en) Substituted pyrimidin-2-ones, the salts thereof, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
FI80455C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 8-alkyltio-2-piperazino-pyrimido/5,4-d/pyrimider.
FI77456C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-/2-/4-(2-metoxifenyl) -1-piperazinyl/etyl/-2,4-(1h,3h)-kinazolindionderivat.
HU180998B (en) Process for preparing new 5,11-dihydro-6h-pyrido/2,3-b/ /1,4/-benzodiazepin-6-ones substituted in position 11
EP0580753A1 (en) PYRIMID DERIVATIVES FOR INCREASING ANTITUM ORACTIVITY.
US5550240A (en) Piperazinyl-bis(alkylamino)pyrimidine derivatives and process for preparing same
HUT68926A (en) 2,3-dihydro-benzofuranol derivatives
HUT76265A (en) Pyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, process for producing them and their use
KR100498867B1 (ko) Ｎ-벤질피페라진 화합물, 이의 제조 방법 및 이를함유하는 약제 조성물
KR920000271B1 (ko) 1,2,4-트리아조로[1,5-c] 피리미딘 및 이의 제조방법
GB2142625A (en) Piperazino-quinazolines
NZ236801A (en) Substituted pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions thereof
DK155883B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af triazoloquinazolinonderivater
SK342590A3 (en) 2-imino-3-heterocyclylalkyl benzothiazoline derivatives, a method for producing same and pharmaceutical composition containing said compounds

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee