JPH0730058B2 - ３−オキソ−１，４−ベンゾチアジン誘導体 - Google Patents
３−オキソ−１，４−ベンゾチアジン誘導体Info
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- JPH0730058B2 JPH0730058B2 JP63117683A JP11768388A JPH0730058B2 JP H0730058 B2 JPH0730058 B2 JP H0730058B2 JP 63117683 A JP63117683 A JP 63117683A JP 11768388 A JP11768388 A JP 11768388A JP H0730058 B2 JPH0730058 B2 JP H0730058B2
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 「産業上の利用分野」 本発明化合物は活性酸素消去作用，脂質過酸化物生成抑
制作用を有し，炎症，循環器系疾患等の活性酸素の関与
する疾患の治療に有用である。
制作用を有し，炎症，循環器系疾患等の活性酸素の関与
する疾患の治療に有用である。
「従来技術」 活性酸素は細胞膜を構成する脂質と反応して傷害を与
え，脂質過酸化物を生成するといわれており，種々の病
気を引き起す因子となる事が知られており，例えば，炎
症の増悪の因子となつたり，動脈硬化を引きおこす因子
となつたり，心筋や脳細胞の壊死の要因となつたりする
事が報告されている。
え，脂質過酸化物を生成するといわれており，種々の病
気を引き起す因子となる事が知られており，例えば，炎
症の増悪の因子となつたり，動脈硬化を引きおこす因子
となつたり，心筋や脳細胞の壊死の要因となつたりする
事が報告されている。
活性酸素を消去し得る化合物として酵素蛋白であるSOD
（snperoxide dismutase）が知られているが，他に実際
の治療薬としてはほとんど知られていないのが現状であ
る。
（snperoxide dismutase）が知られているが，他に実際
の治療薬としてはほとんど知られていないのが現状であ
る。
「発明が解決しようとする課題および課題を解決する為
の手段」 活性酸素消去作用や脂質過酸化物生成抑制作用を有する
化合物は，活性酸素に起因する種々の病気を治療する有
用な薬物となり得るが,SOD以外ほとんど知られていない
のが現状である。しかながら,SODは酵素蛋白であり，安
定性，経口投与した場合の吸収性に問題があり，それら
の欠点をなくし，効果も優れた薬物の開発が望まれてい
た。
の手段」 活性酸素消去作用や脂質過酸化物生成抑制作用を有する
化合物は，活性酸素に起因する種々の病気を治療する有
用な薬物となり得るが,SOD以外ほとんど知られていない
のが現状である。しかながら,SODは酵素蛋白であり，安
定性，経口投与した場合の吸収性に問題があり，それら
の欠点をなくし，効果も優れた薬物の開発が望まれてい
た。
本発明者等は，活性酸素消去作用，脂質過酸化物生成抑
制作用を有する化合物を種々検討した結果，本発明のベ
ンゾチアジン誘導体が優れた効果を有する事を見い出し
た。
制作用を有する化合物を種々検討した結果，本発明のベ
ンゾチアジン誘導体が優れた効果を有する事を見い出し
た。
「発明の開示」 本発明は一般式〔Ｉ〕で表わされる化合物およびその塩
類に関する。
類に関する。
〔式中， Ｚは を示す。
R1およびR2は水素原子または低級アルキル基を示す。
R3はヒドロキシ基を示す。
R4およびR6は またはテトラヒドロピラニル基を示し， R5およびR7は水素原子または低級アルキル基を示す。
R4とR5，R6とR7はそれぞれ一緒になってピペリジン環を
形成してもよく，該ピペリジン環は低級アルキル基，低
級アルカノイル基またはフェニルカルボニル基で置換さ
れていてもよい。
形成してもよく，該ピペリジン環は低級アルキル基，低
級アルカノイル基またはフェニルカルボニル基で置換さ
れていてもよい。
R8およびR9は低級アルキル基を示す。
テトラヒドロピラニル基は，ヒドロキシ基，低級アルコ
キシ基または で置換されていてもよい。
キシ基または で置換されていてもよい。
R10およびR11は低級アルキル基を示す。以下同じ。〕 上記で規定した基をさらに詳しく説明すると，低級アル
キル（基）とはメチル，エチル，プロピル，イソプロピ
ル,t−ブチル，ヘキシル等の炭素数１〜６個のアルキル
（基）を示し，低級アルカノイル基とはホルミル，アセ
チル，プロパノイル，イソプロパノイル，ヘキサノイル
等の炭素数１〜６個のアルカノイル基を示し，低級アル
コキシ（基）とはメトキシ，エトキシ，プロポキシ，イ
ソプロポキシ，ヘキシルオキシ等の炭素数１〜６個のア
ルコキシ（基）を示す。
キル（基）とはメチル，エチル，プロピル，イソプロピ
ル,t−ブチル，ヘキシル等の炭素数１〜６個のアルキル
（基）を示し，低級アルカノイル基とはホルミル，アセ
チル，プロパノイル，イソプロパノイル，ヘキサノイル
等の炭素数１〜６個のアルカノイル基を示し，低級アル
コキシ（基）とはメトキシ，エトキシ，プロポキシ，イ
ソプロポキシ，ヘキシルオキシ等の炭素数１〜６個のア
ルコキシ（基）を示す。
本発明化合物は活性酸素消去作用，脂質過酸化物生成抑
制作用を有し，炎症，循環器系疾患等の活性酸素の関与
する疾患の治療に有用である。
制作用を有し，炎症，循環器系疾患等の活性酸素の関与
する疾患の治療に有用である。
一般に活性酸素と称せられる▲O- 2▼・，H2O2,OH・，1O
2等の反応性の高い酸素種は，細胞膜を構成する脂質と
反応して傷害を与え，脂質過酸化物を生成することが知
られている。炎症巣においてはここに集積する白血球，
マクロファージから産生される活性酸素により前述の脂
質膜傷害，リソゾーム酵素の放出あるいは血管透過性の
亢進等が引き起こされる。これらはさらに炎症を増悪さ
せる因子となつている。また近年，活性酸素による血管
内皮の損傷が動脈硬化症の引き金となることが明らかに
され，（最新医学39巻,7,1368（1984），八木国夫ら）
損傷部位における血小板の凝集，付着へと発展する。血
小板の凝集を抑制する物質としてプロスタグランジンI2
（プロスタサイクリン）があるが，脂質過酸化物はこの
プロスタグランジンI2（プロスタサイクリン）の生成を
阻害することも明らかになつている。さらには脂質過酸
化物は動脈硬化巣に出現する泡末細胞の形成を促進し，
またコラーゲンを変性させる等の事実が知られている。
これらのことから脂質過酸化物は動脈硬化の発症，進展
に深く関与しているといえる。この他，冠あるいは脳動
脈の傷害によつて心筋あるいは脳細胞への血液の供給が
途絶え，いつたん虚血状態に陥つた後血流が再開される
と，その際発生する活性酸素による傷害のため，心筋あ
るいは脳細胞が壊死に至ることが明らかになつている。
（実験医学４巻,12,43（1986）八木国夫ら，同,48阿部
康二ら）以上述べた事実から考えて，活性酸素を消去す
る物質あるいは脂質過酸化物の生成を抑制する物質は炎
症性疾患，循環器系疾患の有効な治療薬あるいは予防薬
となりうる。
2等の反応性の高い酸素種は，細胞膜を構成する脂質と
反応して傷害を与え，脂質過酸化物を生成することが知
られている。炎症巣においてはここに集積する白血球，
マクロファージから産生される活性酸素により前述の脂
質膜傷害，リソゾーム酵素の放出あるいは血管透過性の
亢進等が引き起こされる。これらはさらに炎症を増悪さ
せる因子となつている。また近年，活性酸素による血管
内皮の損傷が動脈硬化症の引き金となることが明らかに
され，（最新医学39巻,7,1368（1984），八木国夫ら）
損傷部位における血小板の凝集，付着へと発展する。血
小板の凝集を抑制する物質としてプロスタグランジンI2
（プロスタサイクリン）があるが，脂質過酸化物はこの
プロスタグランジンI2（プロスタサイクリン）の生成を
阻害することも明らかになつている。さらには脂質過酸
化物は動脈硬化巣に出現する泡末細胞の形成を促進し，
またコラーゲンを変性させる等の事実が知られている。
これらのことから脂質過酸化物は動脈硬化の発症，進展
に深く関与しているといえる。この他，冠あるいは脳動
脈の傷害によつて心筋あるいは脳細胞への血液の供給が
途絶え，いつたん虚血状態に陥つた後血流が再開される
と，その際発生する活性酸素による傷害のため，心筋あ
るいは脳細胞が壊死に至ることが明らかになつている。
（実験医学４巻,12,43（1986）八木国夫ら，同,48阿部
康二ら）以上述べた事実から考えて，活性酸素を消去す
る物質あるいは脂質過酸化物の生成を抑制する物質は炎
症性疾患，循環器系疾患の有効な治療薬あるいは予防薬
となりうる。
上述のような活性酸素，とりわけ▲O- 2▼・を消去しう
る化合物としてはSODがよく知られており，実際に臨床
応用も試みられ成果を上げている。（フリーラジカルの
臨床１巻（1987）大柳善彦ら，最新医学14巻,1,55（198
5）丹羽靭負）このSODの他には治療薬としての活性酸素
消去剤あるいは脂質過酸化物生成抑制剤はほとんど知ら
れておらず、かつSODは酵素蛋白であることから安定
性，経口投与による吸収の悪さ等の問題があり局所投与
あるいは静脈内投与によつていた。本発明者らはこれら
の点を解決し，安定で経口投与可能な合成低分子化合物
を見い出すべく種々の検討を行つた結果，本発明化合物
が優れた活性酸素消去活性，脂質過酸化物生成抑制活性
を有することを見い出した。
る化合物としてはSODがよく知られており，実際に臨床
応用も試みられ成果を上げている。（フリーラジカルの
臨床１巻（1987）大柳善彦ら，最新医学14巻,1,55（198
5）丹羽靭負）このSODの他には治療薬としての活性酸素
消去剤あるいは脂質過酸化物生成抑制剤はほとんど知ら
れておらず、かつSODは酵素蛋白であることから安定
性，経口投与による吸収の悪さ等の問題があり局所投与
あるいは静脈内投与によつていた。本発明者らはこれら
の点を解決し，安定で経口投与可能な合成低分子化合物
を見い出すべく種々の検討を行つた結果，本発明化合物
が優れた活性酸素消去活性，脂質過酸化物生成抑制活性
を有することを見い出した。
本発明化合物は例えば以下に示す方法により製造する事
ができる。
ができる。
Ａ）Ｚが で表わされる化合物の製造方法の一例を示す。
上記反応は，通常塩基性条件下で行ない，溶媒，反応温
度等の条件には特に制限はなく，原料等の性質に応じて
適宜選択できる。
度等の条件には特に制限はなく，原料等の性質に応じて
適宜選択できる。
式〔IV〕で表わされる化合物は，必要に応じて常法によ
り−OH基を低級アルカノイルオキシ基，フェニルカルボ
ニルオキシ基，フェニルスルホニルオキシ基または低級
アルキルスルホニルオキシ基に導く事ができる。
り−OH基を低級アルカノイルオキシ基，フェニルカルボ
ニルオキシ基，フェニルスルホニルオキシ基または低級
アルキルスルホニルオキシ基に導く事ができる。
Ｂ）Ｚが で表わされる化合物の製造方法の一例を示す。
上記反応は，通常塩基性条件下で行ない，式〔VII〕で
表わされる化合物は単離しても，しなくてもよい。ま
た，式〔VII〕の−OH基を適当な基に変換した後化合物
〔VIII〕に導いてもよい。
表わされる化合物は単離しても，しなくてもよい。ま
た，式〔VII〕の−OH基を適当な基に変換した後化合物
〔VIII〕に導いてもよい。
本発明化合物は酸または塩基と塩を形成することができ
る。医薬として許容される塩の例として，塩酸，硫酸，
リン酸等の無機酸との塩，乳酸，マレイン酸，フマル
酸，シュウ酸，クエン酸，メタンスルホン酸，安息香
酸,p−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩，ナトリウ
ム，カリウム，カルシウム等のアルカリ金属またはアル
カリ土金属との塩，アンモニウム塩，ジエチルアミン，
トリエタノールアミン等の有機アミンとの塩があげられ
る。本発明化合物には立体異性体が存在するが，それら
はいずれも本発明に包含される。
る。医薬として許容される塩の例として，塩酸，硫酸，
リン酸等の無機酸との塩，乳酸，マレイン酸，フマル
酸，シュウ酸，クエン酸，メタンスルホン酸，安息香
酸,p−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩，ナトリウ
ム，カリウム，カルシウム等のアルカリ金属またはアル
カリ土金属との塩，アンモニウム塩，ジエチルアミン，
トリエタノールアミン等の有機アミンとの塩があげられ
る。本発明化合物には立体異性体が存在するが，それら
はいずれも本発明に包含される。
本発明化合物は経口でも非経口でも投与することができ
る。剤型としては，錠剤，カプセル剤，顆粒剤，散剤，
坐剤，注射剤，点眼剤等があげられる。
る。剤型としては，錠剤，カプセル剤，顆粒剤，散剤，
坐剤，注射剤，点眼剤等があげられる。
投与量は症状，性別，年齢，剤型等により適宜選択でき
るが通常１日１〜5,000mgを１回または数回に分け投与
することができる。
るが通常１日１〜5,000mgを１回または数回に分け投与
することができる。
薬理試験 本発明化合物の効果を調べる一例として，脂質過酸化物
生成抑制作用を検討した。
生成抑制作用を検討した。
脂質過酸化物の生成には活性酸素が深く関与しているこ
とが知られており（最新医学39巻,7,1368（1984）），
それゆえ本発明化合物の効果を検討するのに好適であ
る。
とが知られており（最新医学39巻,7,1368（1984）），
それゆえ本発明化合物の効果を検討するのに好適であ
る。
（実験法） 被験化合物を含有する0.04Mトリス緩衝液（0.09MのKC1
を含む,pH7.4）中でラット肝ミクロゾームをADP（2m
M），Fe2+（16μＭ）およびアスコルビン酸（0.5mM）と
反応（37℃,15分）させ，生成した脂質過酸化物をTBA法
（Biochem.Med.,15,212（1976），八木等）により定量
した。
を含む,pH7.4）中でラット肝ミクロゾームをADP（2m
M），Fe2+（16μＭ）およびアスコルビン酸（0.5mM）と
反応（37℃,15分）させ，生成した脂質過酸化物をTBA法
（Biochem.Med.,15,212（1976），八木等）により定量
した。
（結果） 脂質過酸化物の生成を50％抑制する濃度を求めた（I
C50）。
C50）。
本発明化合物の一例として,2−〔（3,5−ジ−tert.−ブ
チル−４−ヒドロキシフェニル）ヒドロキシメチル〕−
3,4−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−2H−1,4−ベ
ンゾチアジン（化合物Ａ），および（Ｚ）−２−（3,5
−ジ−tert.−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン）
−3,4−ジヒドロ−４−メチル−３−オキシ−2H−1,4−
ベンゾチアジン（化合物Ｂ）を用いた結果を以下に示
す。
チル−４−ヒドロキシフェニル）ヒドロキシメチル〕−
3,4−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−2H−1,4−ベ
ンゾチアジン（化合物Ａ），および（Ｚ）−２−（3,5
−ジ−tert.−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン）
−3,4−ジヒドロ−４−メチル−３−オキシ−2H−1,4−
ベンゾチアジン（化合物Ｂ）を用いた結果を以下に示
す。
上記の結果は，本発明化合物の優れた効果を裏付けるも
のである。
のである。
「実施例」 実施例１ ２−〔（3,5−ジ−tert.−ブチル−４−ヒドロキシフェ
ニル）ヒドロキシメチル〕−3,4−ジヒドロ−４−メチ
ル−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン ジイソプロピルアミン（3.50ml）の無水THF（25ml）溶
液を−70℃に冷却し,n−ブチルリチウム（15.3ml,1.6M
ヘキサン溶液）,3,4−ジヒドロ−４−メチル−３−オキ
ソ−2H−1,4−ベンゾチアジン（2.00g）の無水THF（15m
l）溶液，次いで3,5−ジ−tert.−ブチル−４−ヒドロ
キシベンズアルデヒド（2.62g）の無水THF（15ml）懸濁
液を攪拌しながら順次滴下する。滴下終了後室温にもど
し，さらに２時間攪拌する。反応液を飽和塩化アンモニ
ウム水溶液にあけ，減圧濃縮した後，酢酸エチルで抽出
する。有機層を水洗，硫酸マグネシウムで乾燥後，減圧
濃縮し得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトで分
離精製し標記化合物のスレオ体0.77gおよびエリスロ体
0.87gを得る。
ニル）ヒドロキシメチル〕−3,4−ジヒドロ−４−メチ
ル−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン ジイソプロピルアミン（3.50ml）の無水THF（25ml）溶
液を−70℃に冷却し,n−ブチルリチウム（15.3ml,1.6M
ヘキサン溶液）,3,4−ジヒドロ−４−メチル−３−オキ
ソ−2H−1,4−ベンゾチアジン（2.00g）の無水THF（15m
l）溶液，次いで3,5−ジ−tert.−ブチル−４−ヒドロ
キシベンズアルデヒド（2.62g）の無水THF（15ml）懸濁
液を攪拌しながら順次滴下する。滴下終了後室温にもど
し，さらに２時間攪拌する。反応液を飽和塩化アンモニ
ウム水溶液にあけ，減圧濃縮した後，酢酸エチルで抽出
する。有機層を水洗，硫酸マグネシウムで乾燥後，減圧
濃縮し得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトで分
離精製し標記化合物のスレオ体0.77gおよびエリスロ体
0.87gを得る。
スレオ体 mp128〜130℃（ヘキサン−ベンゼン） IR（KBr,cm-1）:3292,2904,1621 TLC（シリカゲル，以下同じ。）:Rf0.30 （ベンゼン：酢酸エチル＝5:1） エリスロ体 mp180〜182℃（ヘキサン−酢酸エチル） IR（KBr,cm-1）:3472,3264,1632 TLC:Rf0.17（ベンゼン：酢酸エチル＝5:1） 実施例１と同様にして以下の化合物を得る。
・3,4−ジヒドロ−２−（1,2:3,4−ジ−Ｏ−イソプロピ
リデン−α−Ｄ−ガラクトピラノ−ス−６−イル）−４
−メチル−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン（４
種の異性体を単離。それぞれA,B,CおよびＤ型として以
下に物性を示す。） Ａ型 mp214〜215℃（ヘキサン−酢酸エチル） IR（KBr,cm-1）:3532,1646,1365 TLC:Rf0.43（ベンゼン：酢酸エチル＝3:1） Ｂ型 IR（neat,cm-1）:3440,1643,1364 TLC:Rf0.37（ベンゼン：酢酸エチル＝3:1） Ｃ型 mp160〜162℃（ヘキサン−ベンゼン） IR（KBr,cm-1）:3452,1654,1362 TLC:Rf0.27（ベンゼン：酢酸エチル＝3:1） Ｄ型 mp200〜201℃（ヘキサン−ベンゼン） IR（KBr,cm-1）:3468,1656,1350 TLC:Rf0.20（ベンゼン：酢酸エチル＝3:1） ・２−（１−ベンゾイル−４−ヒドロキシピペリジン−
４−イル）−3,4−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ
−2H−1,4−ベンゾチアジン mp166〜167℃（酢酸エチル−メタノール） IR（KBr,cm-1）:3304,1594 ・3,4−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシ−１−メチル
ピペリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−2H
−1,4−ベンゾチアジン シュウ酸塩 mp164〜166℃ IR（KBr,cm-1）:3352,1697,1622 参考例１ 3,4−ジヒドロ−２−（1,5−ジヒドロキシペンチル）−
４−メチル−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン リチウム ジイソプロピルアミドのTHF溶液（ジイソプ
ロピルアミン（32.0ml）とｎ−ブチルリチウム（168ml,
1.6M THF溶液）より調製）に−70℃〜−65℃で攪拌しな
がら,3,4−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−2H−1,
4−ベンゾチアジン（19.0g）のTHF（60ml）溶液をゆつ
くり滴下した後１時間攪拌を続ける。次いで同温度に保
ちながら,2−ヒドロキシテトラヒドロピラン（11.7g）
のTHF（40ml）溶液をゆつくり滴下する。滴下終了後ゆ
つくり室温にもどし，反応液を飽和塩化アンモニウム水
溶液にあけ，減圧濃縮する。濃縮液を酢酸エチルで抽出
し，飽和食塩水で洗浄，無水硫酸マグネシウムで乾燥後
減圧濃縮する。得られる油状物を分取用高速液体クロマ
トを用いて分離精製し，標記化合物のスレオ体11.56gお
よびエリスロ体13.32gを得る。
リデン−α−Ｄ−ガラクトピラノ−ス−６−イル）−４
−メチル−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン（４
種の異性体を単離。それぞれA,B,CおよびＤ型として以
下に物性を示す。） Ａ型 mp214〜215℃（ヘキサン−酢酸エチル） IR（KBr,cm-1）:3532,1646,1365 TLC:Rf0.43（ベンゼン：酢酸エチル＝3:1） Ｂ型 IR（neat,cm-1）:3440,1643,1364 TLC:Rf0.37（ベンゼン：酢酸エチル＝3:1） Ｃ型 mp160〜162℃（ヘキサン−ベンゼン） IR（KBr,cm-1）:3452,1654,1362 TLC:Rf0.27（ベンゼン：酢酸エチル＝3:1） Ｄ型 mp200〜201℃（ヘキサン−ベンゼン） IR（KBr,cm-1）:3468,1656,1350 TLC:Rf0.20（ベンゼン：酢酸エチル＝3:1） ・２−（１−ベンゾイル−４−ヒドロキシピペリジン−
４−イル）−3,4−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ
−2H−1,4−ベンゾチアジン mp166〜167℃（酢酸エチル−メタノール） IR（KBr,cm-1）:3304,1594 ・3,4−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシ−１−メチル
ピペリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−2H
−1,4−ベンゾチアジン シュウ酸塩 mp164〜166℃ IR（KBr,cm-1）:3352,1697,1622 参考例１ 3,4−ジヒドロ−２−（1,5−ジヒドロキシペンチル）−
４−メチル−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン リチウム ジイソプロピルアミドのTHF溶液（ジイソプ
ロピルアミン（32.0ml）とｎ−ブチルリチウム（168ml,
1.6M THF溶液）より調製）に−70℃〜−65℃で攪拌しな
がら,3,4−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−2H−1,
4−ベンゾチアジン（19.0g）のTHF（60ml）溶液をゆつ
くり滴下した後１時間攪拌を続ける。次いで同温度に保
ちながら,2−ヒドロキシテトラヒドロピラン（11.7g）
のTHF（40ml）溶液をゆつくり滴下する。滴下終了後ゆ
つくり室温にもどし，反応液を飽和塩化アンモニウム水
溶液にあけ，減圧濃縮する。濃縮液を酢酸エチルで抽出
し，飽和食塩水で洗浄，無水硫酸マグネシウムで乾燥後
減圧濃縮する。得られる油状物を分取用高速液体クロマ
トを用いて分離精製し，標記化合物のスレオ体11.56gお
よびエリスロ体13.32gを得る。
スレオ体 mp72〜73℃（ベンゼン） IR（KBr,cm-1）:3460,1629 MS（m/Z）:281（M+） エリスロ体 mp108〜109.5℃（エタノール） IR（KBr,cm-1）:3216,1654 MS（m/Z）:263（M+−18） 参考例２ エリスロ−3,4−ジヒドロ−２−（1,5−ジメタンスルホ
ニルオキシペンチル）−４−メチル−３−オキソ−2H−
1,4−ベンゾチアジン エリスロ−3,4−ジヒドロ−２−（1,5−ジヒドロキシペ
ンチル）−４−メチル−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾ
チアジン（3.02g）およびトリエチルアミン4.5mlを塩化
メチレン（30ml）に溶解し，氷冷下攪拌しながらメタン
スルホニル クロリド（3.20g）を滴下後,10分間攪拌する。反応液に
塩化メチレン（30ml）を加え希塩酸次いで水で洗浄後，
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後，減圧濃縮して標記
化合物4.42gを得る。
ニルオキシペンチル）−４−メチル−３−オキソ−2H−
1,4−ベンゾチアジン エリスロ−3,4−ジヒドロ−２−（1,5−ジヒドロキシペ
ンチル）−４−メチル−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾ
チアジン（3.02g）およびトリエチルアミン4.5mlを塩化
メチレン（30ml）に溶解し，氷冷下攪拌しながらメタン
スルホニル クロリド（3.20g）を滴下後,10分間攪拌する。反応液に
塩化メチレン（30ml）を加え希塩酸次いで水で洗浄後，
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後，減圧濃縮して標記
化合物4.42gを得る。
IR（neat,cm-1）:1661,1350 MS（m/Z）:437（M+） TLC:Rf 0.42（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝1:1） 上記と同様にして標記化合物のスレオ体を得る。
スレオ体 IR（neat,cm-1）:1660,1351 MS（m/Z）:437（M+） TLC:Rf 0.50（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝1:1） 参考例３ エリスロ−3,4−ジヒドロ−２−〔１−ヒドロキシ−５
−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ペンチル〕−４−
メチル−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン エリスロ−3,4−ジヒドロ−２−（1,5−ヒドロキシペン
チル）−４−メチル−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチ
アジン（2.00g）およびピリジン（0.9ml）の塩化メチレ
ン（20ml）溶液に,p−トルエンスルホニル クロリド
（1.65g）の塩化メチレン（10ml）溶液を滴下した後23
時間還流する。反応液を室温にもどし，塩化メチレンを
加え，希塩酸，飽和重曹水，水の順で洗浄する。有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥後，減圧濃縮し得られる
油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し標記化合物
2.12gを得る。
−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ペンチル〕−４−
メチル−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン エリスロ−3,4−ジヒドロ−２−（1,5−ヒドロキシペン
チル）−４−メチル−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチ
アジン（2.00g）およびピリジン（0.9ml）の塩化メチレ
ン（20ml）溶液に,p−トルエンスルホニル クロリド
（1.65g）の塩化メチレン（10ml）溶液を滴下した後23
時間還流する。反応液を室温にもどし，塩化メチレンを
加え，希塩酸，飽和重曹水，水の順で洗浄する。有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥後，減圧濃縮し得られる
油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し標記化合物
2.12gを得る。
IR（neat,cm-1）:3407,1655 TLC:Rf 0.24（ベンゼン：酢酸エチル＝3:1） 上記と同様にして標記化合物のスレオ体を得る。
スレオ体 IR（neat,cm-1）:3408,1658 TLC:Rf 0.40（ベンゼン：酢酸エチル＝3:1） 参考例４ ２−〔1,5−ジシアノペンチル〕−3,4−ジヒドロ−４−
メチル−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン 3,4−ジヒドロ−２−〔1,5−（ジメタンスルホニルオキ
シ）ペナチル〕−４−メチル−３−オキソ−2H−1,4−
ベンゾチアジン（0.50g）のDMF（10ml）溶液に，シアン
化ナトリウム（0.14g）を加え，室温で15時間攪拌す
る。反応液を水にあけ酢酸エチルで抽出する。有機層を
水洗し，無水硫酸マグネシウムで乾燥後，減圧濃縮す
る。得られる油状物を分取用薄層クロマトを用い精製し
て標記化合物0.04gを得る。
メチル−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン 3,4−ジヒドロ−２−〔1,5−（ジメタンスルホニルオキ
シ）ペナチル〕−４−メチル−３−オキソ−2H−1,4−
ベンゾチアジン（0.50g）のDMF（10ml）溶液に，シアン
化ナトリウム（0.14g）を加え，室温で15時間攪拌す
る。反応液を水にあけ酢酸エチルで抽出する。有機層を
水洗し，無水硫酸マグネシウムで乾燥後，減圧濃縮す
る。得られる油状物を分取用薄層クロマトを用い精製し
て標記化合物0.04gを得る。
IR（CHCl3溶液，cm-1）:2250,1664,1586 MS（m/Z）:300（M+＋１） 参考例５ 3,4−ジヒドロ−２−（１−ヒドロキシ−５−シアノペ
ンチル）−４−メチル−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾ
チアジン 3,4−ジヒドロ−２−〔１−ヒドロキシ−５−（ｐ−ト
ルエンスルホニルオキシ）ペンチル〕−４−メチル−３
−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン（1.64g）のDMF（1
5ml）溶液に，シアン化ナトリウム（0.60g）を加え室温
で18時間攪拌する。反応液を水にあけ，酢酸エチルで抽
出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる油状物をシリカ
ゲルカラムクロマトで精製して標記化合物1.03gを得
る。
ンチル）−４−メチル−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾ
チアジン 3,4−ジヒドロ−２−〔１−ヒドロキシ−５−（ｐ−ト
ルエンスルホニルオキシ）ペンチル〕−４−メチル−３
−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン（1.64g）のDMF（1
5ml）溶液に，シアン化ナトリウム（0.60g）を加え室温
で18時間攪拌する。反応液を水にあけ，酢酸エチルで抽
出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる油状物をシリカ
ゲルカラムクロマトで精製して標記化合物1.03gを得
る。
IR（neat,cm-1）:3392,2236,1642 参考例６ 3,4−ジヒドロ−２−（１−ヒドロキシ−５−エトキシ
カルボニルペンチル）−４−メチル−３−オキソ−2H−
1,4−ベンゾチアジン ２−（５−シアノ−１−ヒドロキシペンチル）−3,4−
ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾ
チアジン（0.60g）に塩化水素のエタノール溶液（6ml,1
1.3％V/V）を加え５時間加熱還流する。室温までもど
し，反応液に水（30ml）を加え，塩化メチレンで抽出す
る。有機層を水で洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥
後減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムク
ロマトで精製し標記化合物のエリスロ体0.60gおよびス
レオ体0.08gを得る。
カルボニルペンチル）−４−メチル−３−オキソ−2H−
1,4−ベンゾチアジン ２−（５−シアノ−１−ヒドロキシペンチル）−3,4−
ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾ
チアジン（0.60g）に塩化水素のエタノール溶液（6ml,1
1.3％V/V）を加え５時間加熱還流する。室温までもど
し，反応液に水（30ml）を加え，塩化メチレンで抽出す
る。有機層を水で洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥
後減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムク
ロマトで精製し標記化合物のエリスロ体0.60gおよびス
レオ体0.08gを得る。
エリスロ体 mp60〜61℃（エーテル） IR（KBr,cm-1）:3272,1719,1640 スレオ体 IR（neat,cm-1）:3440,1727,1653 実施例２ ６−（3,4−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−2H−
1,4−ベンゾチアジン−２−イリデン）−1,2:3,4−ジ−
Ｏ−イソプロピリデン−６−デオキシ−α−Ｄ−ガラク
トピラノース 3,4−ジヒドロ−２−（1,2:3,4−ジ−Ｏ−イソプロピリ
デン−α−Ｄ−ガラクトピラノース−６−イル）−４−
メチル−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン（0.70
g）の塩化メチレン（5ml）溶液に，氷冷下攪拌しながら
トリエチルアミン（0.35ml），次いでメタンスルホニル
クロリド（0.18ml）を滴下する。反応液にトリエチル
アミン（1.5ml）および塩化メチレン（2ml）を追加し5.
5時間還流する。室温までもどした後，反応液に水を加
え減圧濃縮し，濃縮液を塩化メチレンで抽出する。有機
層を水で洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃
縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで
分離精製し，標記化合物の（Ｅ）−体0.56gおよび
（Ｚ）−体0.08gを得る。
1,4−ベンゾチアジン−２−イリデン）−1,2:3,4−ジ−
Ｏ−イソプロピリデン−６−デオキシ−α−Ｄ−ガラク
トピラノース 3,4−ジヒドロ−２−（1,2:3,4−ジ−Ｏ−イソプロピリ
デン−α−Ｄ−ガラクトピラノース−６−イル）−４−
メチル−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン（0.70
g）の塩化メチレン（5ml）溶液に，氷冷下攪拌しながら
トリエチルアミン（0.35ml），次いでメタンスルホニル
クロリド（0.18ml）を滴下する。反応液にトリエチル
アミン（1.5ml）および塩化メチレン（2ml）を追加し5.
5時間還流する。室温までもどした後，反応液に水を加
え減圧濃縮し，濃縮液を塩化メチレンで抽出する。有機
層を水で洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃
縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで
分離精製し，標記化合物の（Ｅ）−体0.56gおよび
（Ｚ）−体0.08gを得る。
（Ｅ）−体 IR（neat,cm-1）:1647,1068 TLC:Rf 0.76（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝3:1） （Ｚ）−体 mp130〜131℃（酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル） IR（KBr,cm-1）:1654,1067 ▲〔α〕25 D▼−164°（ｃ＝1.2,クロロホルム） TLC:Rf 0.66（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝3:1） 実施例２と同様にして以下の化合物を得る。
・（Ｚ）−２−（3,5−ジ−tert.−ブチル−４−ヒドロ
キシベンジリデン）−3,4−ジヒドロ−３−オキソ−2H
−1,4−ベンゾチアジン mp134〜135℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン） IR（KBr,cm-1）:3500,1635 ・（Ｚ）−3,4−ジヒドロ−２−（５−エトキシカルボ
ニルペンチリデン）−４−メチル−３−オキソ−2H−1,
4−ベンゾチアジン IR（neat,cm-1）:1729,1648 参考例７ 3,4−ジヒドロ−２−ヘキシリデン−４−メチル−３−
オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン 60％水素化ナトリウム（0.18g）の無水THF（2ml）懸濁
液に,3,4−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−2H−1,
4−ベンゾチアジン（0.50g）の無水THF（10ml）溶液を
氷冷下攪拌しながら滴下する。30分後反応液にｎ−ヘキ
サノール（0.60ml）を氷冷下攪拌しながら滴下し，反応
液を氷冷下２時間，さらに室温で３時間攪拌した後，水
（20ml）にあけ酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食
塩水で洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮
する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精
製して標記化合物0.28gを得る。
キシベンジリデン）−3,4−ジヒドロ−３−オキソ−2H
−1,4−ベンゾチアジン mp134〜135℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン） IR（KBr,cm-1）:3500,1635 ・（Ｚ）−3,4−ジヒドロ−２−（５−エトキシカルボ
ニルペンチリデン）−４−メチル−３−オキソ−2H−1,
4−ベンゾチアジン IR（neat,cm-1）:1729,1648 参考例７ 3,4−ジヒドロ−２−ヘキシリデン−４−メチル−３−
オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン 60％水素化ナトリウム（0.18g）の無水THF（2ml）懸濁
液に,3,4−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−2H−1,
4−ベンゾチアジン（0.50g）の無水THF（10ml）溶液を
氷冷下攪拌しながら滴下する。30分後反応液にｎ−ヘキ
サノール（0.60ml）を氷冷下攪拌しながら滴下し，反応
液を氷冷下２時間，さらに室温で３時間攪拌した後，水
（20ml）にあけ酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食
塩水で洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮
する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精
製して標記化合物0.28gを得る。
IR（neat,cm-1）:1634 MS（m/Z）:261（M+） 参考例７と同様にして以下の化合物を得る。
・3,4−ジヒドロ−２−（3,7−ジメチル−2,6−オクタ
ジエニリデン）−４−メチル−３−オキソ−2H−1,4−
ベンゾチアジン IR（neat,cm-1）:1648,1616,1587 実施例３ 参考例７と同様にして下記本発明化合物を得る。
ジエニリデン）−４−メチル−３−オキソ−2H−1,4−
ベンゾチアジン IR（neat,cm-1）:1648,1616,1587 実施例３ 参考例７と同様にして下記本発明化合物を得る。
・3,4−ジヒドロ−２−（１−メチルピペリジン−４−
イリデン）−４−メチル−３−オキソ−2H−1,4−ベン
ゾチアジン シュウ酸塩 mp125〜140°（分解） 参考例８ （Ｚ）−3,4−ジヒドロ−２−（５−メタンスルホニル
オキシペンチリデン）−４−メチル−３−オキソ−2H−
1,4−ベンゾチアジン 3,4−ジヒドロ−２−（1,5−ジメタンスルホニルオキシ
ペンチル）−４−メチル−３−オキソ−2H−1,4−ベン
ゾチアジン（7.01g）のDMF（50ml）溶液に，氷冷下攪拌
しながらナトリウムメチラート（5.0ml,28％メタノール
溶液）を滴下し，氷冷下10分，さらに室温で20分攪拌す
る。反応液に水を加え，酢酸エチルで抽出する。有機層
を水で洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮
する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精
製し標記化合物3.23gを得る。
イリデン）−４−メチル−３−オキソ−2H−1,4−ベン
ゾチアジン シュウ酸塩 mp125〜140°（分解） 参考例８ （Ｚ）−3,4−ジヒドロ−２−（５−メタンスルホニル
オキシペンチリデン）−４−メチル−３−オキソ−2H−
1,4−ベンゾチアジン 3,4−ジヒドロ−２−（1,5−ジメタンスルホニルオキシ
ペンチル）−４−メチル−３−オキソ−2H−1,4−ベン
ゾチアジン（7.01g）のDMF（50ml）溶液に，氷冷下攪拌
しながらナトリウムメチラート（5.0ml,28％メタノール
溶液）を滴下し，氷冷下10分，さらに室温で20分攪拌す
る。反応液に水を加え，酢酸エチルで抽出する。有機層
を水で洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮
する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精
製し標記化合物3.23gを得る。
IR（neat,cm-1）:1646,1348 参考例９ （Ｚ）−3,4−ジヒドロ−２−（５−ヨードペンチリデ
ン）−４−メチル−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチア
ジン （Ｚ）−3,4−ジヒドロ−２−（５−メタンスルホニル
オキシペンチリデン）−４−メチル−３−オキソ−2H−
1,4−ベンゾチアジン（0.80g）およびヨウ化ナトリウム
（3.00g）をアセトン（20ml）に加え30分間還流する。
反応液を減圧濃縮し，濃縮液に水（20ml）を加え酢酸エ
チルで抽出する。有機層を水で洗浄し，硫酸マグネシウ
ムで乾燥後減圧濃縮して標記化合物0.75gを得る。
ン）−４−メチル−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチア
ジン （Ｚ）−3,4−ジヒドロ−２−（５−メタンスルホニル
オキシペンチリデン）−４−メチル−３−オキソ−2H−
1,4−ベンゾチアジン（0.80g）およびヨウ化ナトリウム
（3.00g）をアセトン（20ml）に加え30分間還流する。
反応液を減圧濃縮し，濃縮液に水（20ml）を加え酢酸エ
チルで抽出する。有機層を水で洗浄し，硫酸マグネシウ
ムで乾燥後減圧濃縮して標記化合物0.75gを得る。
IR（neat,cm-1）:1648,1602 参考例10 （Ｚ）−２−（５−ジエチルアミノペンチリデン）−3,
4−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−2H−1,4−ベン
ゾチアジン シュウ酸塩 3,4−ジヒドロ−２−（1,5−ジメタンスルホニルオキシ
ペンチル）−４−メチル−３−オキソ−2H−1,4−ベン
ゾチアジン（0.77g），ジエチルアミン（0.70ml）およ
び炭酸カリウム（0.40g）をDMF（5ml）に加え60℃で20
時間攪拌する。反応液に水を加え，酢酸エチルで抽出す
る。有機層を水で洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥
後減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムク
ロマトで精製後，シュウ酸のエタノール溶液を加え，減
圧濃縮して標記化合物0.23gを得る。
4−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−2H−1,4−ベン
ゾチアジン シュウ酸塩 3,4−ジヒドロ−２−（1,5−ジメタンスルホニルオキシ
ペンチル）−４−メチル−３−オキソ−2H−1,4−ベン
ゾチアジン（0.77g），ジエチルアミン（0.70ml）およ
び炭酸カリウム（0.40g）をDMF（5ml）に加え60℃で20
時間攪拌する。反応液に水を加え，酢酸エチルで抽出す
る。有機層を水で洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥
後減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムク
ロマトで精製後，シュウ酸のエタノール溶液を加え，減
圧濃縮して標記化合物0.23gを得る。
mp122.5〜125℃（エタノール−酢酸エチル） IR（KBr,cm-1）:2580,1636 参考例11 （Ｚ）−3,4−ジヒドロ−４−メチル−２−〔５−（3,4
−メチレンジオキシフェノキシ）ペンチリデン〕−３−
オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン 60％水素化ナトリウム（0.04g）にセサモール（0.14g）
のTHF（5ml）溶液を加える。この反応液に3,4−ジヒド
ロ−２−（1,5−ジメタンスルホニルオキシペンチル）
−４−メチル−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン
（0.18g）のTHF（5ml）溶液を氷冷下攪拌しながら滴下
する。反応液を室温で２時間，さらに還流下20時間攪拌
する。室温までもどした後，反応液を水にあけ減圧濃縮
し，酢酸エチルで抽出する。有機層を水で洗浄し，無水
硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる油状
物をシリカゲルカラムクロマトで精製し標記化合物0.09
gを得る。
−メチレンジオキシフェノキシ）ペンチリデン〕−３−
オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン 60％水素化ナトリウム（0.04g）にセサモール（0.14g）
のTHF（5ml）溶液を加える。この反応液に3,4−ジヒド
ロ−２−（1,5−ジメタンスルホニルオキシペンチル）
−４−メチル−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン
（0.18g）のTHF（5ml）溶液を氷冷下攪拌しながら滴下
する。反応液を室温で２時間，さらに還流下20時間攪拌
する。室温までもどした後，反応液を水にあけ減圧濃縮
し，酢酸エチルで抽出する。有機層を水で洗浄し，無水
硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる油状
物をシリカゲルカラムクロマトで精製し標記化合物0.09
gを得る。
IR（neat,cm-1）:1646,1347,1184 参考例12 ３−〔５−（3,4−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ
−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−イリデン）プロピ
ル〕−5,6−イソプロピリデンアスコルビン酸 5,6−イソプロピリデンアスコルビン酸（0.50g）および
炭酸カリウム（0.32g）のDMF（5ml）懸濁液に,3,4−ジ
ヒドロ−２−（５−ヨードペンチリデン）−４−メチル
−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン（0.86g）を加
え室温で15時間攪拌後水（10ml）を加え希塩酸でpH4〜
５にし，酢酸エチルで抽出する。有機層を水で洗浄し，
無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる
油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し，標記化合
物（0.32g）を得る。
−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−イリデン）プロピ
ル〕−5,6−イソプロピリデンアスコルビン酸 5,6−イソプロピリデンアスコルビン酸（0.50g）および
炭酸カリウム（0.32g）のDMF（5ml）懸濁液に,3,4−ジ
ヒドロ−２−（５−ヨードペンチリデン）−４−メチル
−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン（0.86g）を加
え室温で15時間攪拌後水（10ml）を加え希塩酸でpH4〜
５にし，酢酸エチルで抽出する。有機層を水で洗浄し，
無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる
油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し，標記化合
物（0.32g）を得る。
IR（neat,cm-1）:3288,1767,1691,1647 実施例４ メチル ６−（3,4−ジヒドロ−４−メチル−３−オキ
ソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−イリデン）−α−
Ｄ−ガラクトピラノシド ６−デオキシ−６−（3,4−ジヒドロ−４−メチル−３
−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−イリデン）
−1,2:3,4−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−ガラ
クトピラノース（0.48g）に塩化水素の無水メタノール
溶液（8ml,2％V/V）を加え50℃で1.5時間攪拌する。室
温までもどし，反応液に水を加え酢酸エチルで抽出す
る。有機層を水で洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥
後減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムク
ロマトで精製し，標記化合物（0.30g）を得る。
ソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−イリデン）−α−
Ｄ−ガラクトピラノシド ６−デオキシ−６−（3,4−ジヒドロ−４−メチル−３
−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−イリデン）
−1,2:3,4−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−ガラ
クトピラノース（0.48g）に塩化水素の無水メタノール
溶液（8ml,2％V/V）を加え50℃で1.5時間攪拌する。室
温までもどし，反応液に水を加え酢酸エチルで抽出す
る。有機層を水で洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥
後減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムク
ロマトで精製し，標記化合物（0.30g）を得る。
MS（m/Z）:354（M+＋１） 参考例13 （Ｚ）−２−（５−カルボキシペンチリデン）−3,4−
ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾ
チアジン （Ｚ）−２−（５−シアノペンチリデン）−3,4−ジヒ
ドロ−４−メチル−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチア
ジン（0.10g）に,2N水酸化カリウム溶液（2ml）および
エタノール（4ml）を加え,4時間加熱還流する。反応液
を酢酸エチルで洗浄し，水層に2N塩酸を加え酸性とした
後酢酸エチルで抽出する。有機層を水で洗浄し，無水硫
酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる油状物
をシリカゲルカラムクロマトで精製して，標記化合物0.
02gを得る。
ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾ
チアジン （Ｚ）−２−（５−シアノペンチリデン）−3,4−ジヒ
ドロ−４−メチル−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチア
ジン（0.10g）に,2N水酸化カリウム溶液（2ml）および
エタノール（4ml）を加え,4時間加熱還流する。反応液
を酢酸エチルで洗浄し，水層に2N塩酸を加え酸性とした
後酢酸エチルで抽出する。有機層を水で洗浄し，無水硫
酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる油状物
をシリカゲルカラムクロマトで精製して，標記化合物0.
02gを得る。
IR（neat,cm-1）:3048,1705,1649 MS（m/Z）:291（M+） 参考例14 ２−（５−シアノペンチリデン）−3,4−ジヒドロ−４
−メチル−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン ２−（５−シアノ−１−ヒドロキシペンチル）−3,4−
ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾ
チアジン（1.00g）およびトリエチルアミン（1.5ml）の
塩化メチレン（15ml）溶液に，メタンスルホニルクロリ
ド（0.30ml）の塩化メチレン（2.5ml）溶液を氷冷下攪
拌しながら滴下する。反応液を室温で0.5時間，還流下
７時間攪拌する。室温までもどし，反応液に塩化メチレ
ンを加え，水，希塩酸，水の順で洗浄し，無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる油状物をシリ
カゲルカラムクロマトで精製し，標記化合物0.50gを得
る。
−メチル−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン ２−（５−シアノ−１−ヒドロキシペンチル）−3,4−
ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾ
チアジン（1.00g）およびトリエチルアミン（1.5ml）の
塩化メチレン（15ml）溶液に，メタンスルホニルクロリ
ド（0.30ml）の塩化メチレン（2.5ml）溶液を氷冷下攪
拌しながら滴下する。反応液を室温で0.5時間，還流下
７時間攪拌する。室温までもどし，反応液に塩化メチレ
ンを加え，水，希塩酸，水の順で洗浄し，無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる油状物をシリ
カゲルカラムクロマトで精製し，標記化合物0.50gを得
る。
IR（neat,cm-1）:2236,1647,1603 参考例14と同様にして以下の化合物を得る。
・２−（５−エトキシカルボニルペンチリデン）−3,4
−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−2H−1,4−ベン
ゾチアジン IR（neat,cm-1）:1729,1648,1603 参考例15 ２−アセチル−3,4−ジヒドロ−2,4−ジメチル−３−オ
キソ−2H−1,4−ベンゾチアジン リチウム ジイソプロピルアミド（ジイソプロピルアミ
ン（18.9ml）とｎ−ブチルリチウム（89.1ml,1.5Mヘキ
サン溶液）より調製）のTHF（300ml）溶液に,3,4−ジヒ
ドロ−2,4−ジメチル−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチ
アジン（20.0g）のTHF（300ml）溶液を窒素気流中−70
℃で攪拌しながら滴下する。反応液を同温度で30分間攪
拌後無水酢酸（29.3ml）を加える。室温にもどし，さら
に１時間攪拌後反応液に水（10ml）を加える。反応液を
減圧濃縮し，濃縮液に酢酸エチルおよび水を加える。有
機層を水で洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧
濃縮して析出する結晶を取し標記化合物15.65gを得
る。
−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−2H−1,4−ベン
ゾチアジン IR（neat,cm-1）:1729,1648,1603 参考例15 ２−アセチル−3,4−ジヒドロ−2,4−ジメチル−３−オ
キソ−2H−1,4−ベンゾチアジン リチウム ジイソプロピルアミド（ジイソプロピルアミ
ン（18.9ml）とｎ−ブチルリチウム（89.1ml,1.5Mヘキ
サン溶液）より調製）のTHF（300ml）溶液に,3,4−ジヒ
ドロ−2,4−ジメチル−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチ
アジン（20.0g）のTHF（300ml）溶液を窒素気流中−70
℃で攪拌しながら滴下する。反応液を同温度で30分間攪
拌後無水酢酸（29.3ml）を加える。室温にもどし，さら
に１時間攪拌後反応液に水（10ml）を加える。反応液を
減圧濃縮し，濃縮液に酢酸エチルおよび水を加える。有
機層を水で洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧
濃縮して析出する結晶を取し標記化合物15.65gを得
る。
mp75〜76℃（イソプロピルエーテル） IR（KBr,cm-1）:1695,1657,1469,1441,1343,747 参考例16 3,4−ジヒドロ−2,4−ジメチル−３−オキソ−２−（２
−プロペニル）−2H−1,4−ベンゾチアジン 水素化ナトリウム（0.36g）に窒素気流中,tert.アミル
アルコール（8ml）を加え80℃,10分間加熱する。これを
メチルトリフェニルホスホニウム ブロミド（9.11g）
のトルエン（20ml）懸濁液を窒素気流中，攪拌しながら
滴下する。反応液を80℃で30分間攪拌後,2−アセチル−
3,4−ジヒドロ−2,4−ジメチル−３−オキソ−2H−1,4
−ベンゾチアジン（2.00g）のトルエン（8ml）溶液を加
え，さらに80℃で30分間攪拌する。室温までもどし，反
応液に水を加える。有機層を水で洗浄し，無水硫酸ナト
リウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる油状物をシリカ
ゲルカラムクロマトで精製後減圧蒸留し121℃（2mmHg）
の留分を得る。この留分に少量のｎ−ヘキサンを加え析
出する結晶を取し，標記化合物0.97gを得る。
−プロペニル）−2H−1,4−ベンゾチアジン 水素化ナトリウム（0.36g）に窒素気流中,tert.アミル
アルコール（8ml）を加え80℃,10分間加熱する。これを
メチルトリフェニルホスホニウム ブロミド（9.11g）
のトルエン（20ml）懸濁液を窒素気流中，攪拌しながら
滴下する。反応液を80℃で30分間攪拌後,2−アセチル−
3,4−ジヒドロ−2,4−ジメチル−３−オキソ−2H−1,4
−ベンゾチアジン（2.00g）のトルエン（8ml）溶液を加
え，さらに80℃で30分間攪拌する。室温までもどし，反
応液に水を加える。有機層を水で洗浄し，無水硫酸ナト
リウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる油状物をシリカ
ゲルカラムクロマトで精製後減圧蒸留し121℃（2mmHg）
の留分を得る。この留分に少量のｎ−ヘキサンを加え析
出する結晶を取し，標記化合物0.97gを得る。
mp35.8〜36.7℃（ｎ−ヘキサン） IR（KBr,cm-1）:1654,1469,1440,1341,752 参考例16と同様にして以下の化合物を得る。
・3,4−ジヒドロ−2,4−ジメチル−３−オキソ−２−
（２−ブテン−２−イル）−1,4−ベンゾチアジン bp121℃（0.9mmHg） IR（neat,cm-1）:1663,1585,1479,1444,1346,1282,125
9,1115,749 ・3,4−ジヒドロ−2,4−ジメチル−２−（２−イコセン
−２−イル）−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン
（２種の異性体を単離。各々Ａ型,B型とする。） Ａ型 mp29.4〜31.6℃ IR（KBr,cm-1）:3420〜3336,2912,2848,1655,1584,146
6,1342,745 TLC:Rf0.72（ｎ−ヘキサン：ベンゼン：酢酸エチル＝1:
5:2） Ｂ型 IR（neat,cm-1）:3312,2920,2852,1655,1586,1466,134
3,746 TLC:Rf0.68（ｎ−ヘキサン：ベンゼン：酢酸エチル＝1:
5:2） ・２−〔１−（3,5−ジ−tert.ブチル−４−ヒドロキシ
フェニル）プロペン−２−イル〕−3,4−ジヒドロ−2,4
−ジメチル−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン IR（neat,cm-1）:1660,1065 参考例17 3,4−ジヒドロ−2,4−ジメチル−２−（４−エトキシ−
４−オキソ−２−ブテン−２−イル）−３−オキソ−2H
−1,4−ベンゾチアジン 水素化ナトリウム（0.85g）のベンゼン（5ml）懸濁液に
室温下ジエチルホスホノ酢酸（19.05g）のベンゼン（15
ml）溶液を窒素気流中攪拌しながら滴下し,65〜70℃で3
0分間攪拌して調製したものに,2−アセチル−2,4−ジメ
チル−3,4−ジヒドロ−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチ
アジン（2.00g）のベンゼン（10ml）溶液を加え80℃で
３時間攪拌する。反応液を室温までもどし，ベンゼン−
水の混液にあけ，有機層を分散する。有機層を飽和食塩
水で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮す
る。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製
後減圧蒸留して120〜148℃（0.5mmHg）の留分を得る。
この留分に少量のｎ−ヘキサンを加え析出する結晶を
取して標記化合物1.19gを得る。
（２−ブテン−２−イル）−1,4−ベンゾチアジン bp121℃（0.9mmHg） IR（neat,cm-1）:1663,1585,1479,1444,1346,1282,125
9,1115,749 ・3,4−ジヒドロ−2,4−ジメチル−２−（２−イコセン
−２−イル）−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン
（２種の異性体を単離。各々Ａ型,B型とする。） Ａ型 mp29.4〜31.6℃ IR（KBr,cm-1）:3420〜3336,2912,2848,1655,1584,146
6,1342,745 TLC:Rf0.72（ｎ−ヘキサン：ベンゼン：酢酸エチル＝1:
5:2） Ｂ型 IR（neat,cm-1）:3312,2920,2852,1655,1586,1466,134
3,746 TLC:Rf0.68（ｎ−ヘキサン：ベンゼン：酢酸エチル＝1:
5:2） ・２−〔１−（3,5−ジ−tert.ブチル−４−ヒドロキシ
フェニル）プロペン−２−イル〕−3,4−ジヒドロ−2,4
−ジメチル−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン IR（neat,cm-1）:1660,1065 参考例17 3,4−ジヒドロ−2,4−ジメチル−２−（４−エトキシ−
４−オキソ−２−ブテン−２−イル）−３−オキソ−2H
−1,4−ベンゾチアジン 水素化ナトリウム（0.85g）のベンゼン（5ml）懸濁液に
室温下ジエチルホスホノ酢酸（19.05g）のベンゼン（15
ml）溶液を窒素気流中攪拌しながら滴下し,65〜70℃で3
0分間攪拌して調製したものに,2−アセチル−2,4−ジメ
チル−3,4−ジヒドロ−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチ
アジン（2.00g）のベンゼン（10ml）溶液を加え80℃で
３時間攪拌する。反応液を室温までもどし，ベンゼン−
水の混液にあけ，有機層を分散する。有機層を飽和食塩
水で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮す
る。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製
後減圧蒸留して120〜148℃（0.5mmHg）の留分を得る。
この留分に少量のｎ−ヘキサンを加え析出する結晶を
取して標記化合物1.19gを得る。
mp55.2〜55.8℃（ｎ−ヘキサン） IR（KBr,cm-1）:1709,1655,1474,1441,1347,1211,1175,
1154,1038 「発明の効果」 本発明は活性酸素消去作用，脂質過酸化物生成抑制作用
を有する化合物を提供できるという優れた効果を示すも
のである。
1154,1038 「発明の効果」 本発明は活性酸素消去作用，脂質過酸化物生成抑制作用
を有する化合物を提供できるという優れた効果を示すも
のである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/70 ＡＢＥ Ｃ０７Ｄ 417/06 ３０７ ３１７ Ｃ０７Ｈ 17/00 (56)参考文献 特開 昭48−34874（ＪＰ，Ａ) 特開 昭49−101389（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−184170（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−229874（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−213764（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−206577（ＪＰ，Ａ) 特公 昭49−10671（ＪＰ，Ｂ１) 特公 昭50−22557（ＪＰ，Ｂ１) 米国特許3733321（ＵＳ，Ａ) 米国特許3910904（ＵＳ，Ａ) 米国特許4078062（ＵＳ，Ａ) Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，ｖｏｌ．98，ｎｏ．25，ａｂｓｔｒａ ｃｔｓ ｎｏ．215549ｖ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，ｖｏｌ．98，ｎｏ．25，ａｂｓｔｒａ ｃｔｓ ｎｏ．215550ｐ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，ｖｏｌ．91，ｎｏ．５，ａｂｓｔｒａ ｃｔｓ ｎｏ．39408ｔ
Claims (9)
- 【請求項１】一般式〔Ｉ〕で表わされる化合物およびそ
の塩類。 〔式中， Ｚは を示す。 R1およびR2は水素原子または低級アルキル基を示す。 R3はヒドロキシ基を示す。 R4およびR6は またはテトラヒドロピラニル基を示し， R5およびR7は水素原子または低級アルキル基を示す。 R4とR5，R6とR7はそれぞれ一緒になってピペリジン環を
形成してもよく，該ピペリジン環は低級アルキル基，低
級アルカノイル基またはフェニルカルボニル基で置換さ
れていてもよい。 R8およびR9は低級アルキル基を示す。 テトラヒドロピラニル基は，ヒドロキシ基，低級アルコ
キシ基または で置換されていてもよい。 R10およびR11は低級アルキル基を示す。〕 - 【請求項２】Ｚが である請求項（１）記載の化合物。
- 【請求項３】R4が である請求項（２）記載の化合物。
- 【請求項４】R8およびR9がｔ−ブチル基である請求項
（３）記載の化合物。 - 【請求項５】Ｚが である請求項（１）記載の化合物。
- 【請求項６】R6が である請求項（５）記載の化合物。
- 【請求項７】R8およびR9がｔ−ブチル基である請求項
（６）記載の化合物。 - 【請求項８】R4またはR6が，ヒドロキシ基，低級アルコ
キシ基または で置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基である
請求項（１）記載の化合物。 - 【請求項９】R4とR5，またはR6とR7がそれぞれ一緒にな
ってピペリジン環を形成している請求項（１）記載の化
合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63117683A JPH0730058B2 (ja) | 1988-05-14 | 1988-05-14 | ３−オキソ−１，４−ベンゾチアジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63117683A JPH0730058B2 (ja) | 1988-05-14 | 1988-05-14 | ３−オキソ−１，４−ベンゾチアジン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01287077A JPH01287077A (ja) | 1989-11-17 |
| JPH0730058B2 true JPH0730058B2 (ja) | 1995-04-05 |
Family
ID=14717708
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63117683A Expired - Fee Related JPH0730058B2 (ja) | 1988-05-14 | 1988-05-14 | ３−オキソ−１，４−ベンゾチアジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0730058B2 (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU214331B (hu) * | 1992-06-17 | 1998-03-02 | Gyógyszerkutató Intézet Kft. | Eljárás piperazin- és homopiperazinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
| WO1995013269A1 (fr) * | 1993-11-12 | 1995-05-18 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive de 1,4-benzothiazine |
| US5547952A (en) * | 1993-12-09 | 1996-08-20 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | 3-oxo-1,4-benzothiazine derivatives |
| WO1995018115A1 (fr) * | 1993-12-28 | 1995-07-06 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive de 3-oxo-1,4-benzoxazine |
| US5556841A (en) * | 1994-02-04 | 1996-09-17 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Thiazine or thiomorpholine derivatives |
| WO2011024987A1 (ja) * | 2009-08-31 | 2011-03-03 | 塩野義製薬株式会社 | 芳香族縮合へテロ環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物 |
| CN104892573B (zh) * | 2015-04-16 | 2018-05-29 | 温州医科大学 | 作用于fgfr-1的3-乙烯基-喹喔啉-2(1h)-酮衍生物及其制备方法和用途 |
Citations (3)
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| US3733321A (en) | 1971-07-06 | 1973-05-15 | Squibb & Sons Inc | 1,4-benzothiazin-3-ones |
| US3910904A (en) | 1974-08-12 | 1975-10-07 | Monsanto Co | 2-Substituted methylene-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazine-4-acetic acid and esters thereof |
| US4078062A (en) | 1976-10-28 | 1978-03-07 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted 2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-ones |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU163625B (ja) * | 1971-06-28 | 1973-09-27 | ||
| JPS5131187B2 (ja) * | 1972-05-24 | 1976-09-04 | ||
| JPS5753350B2 (ja) * | 1973-02-09 | 1982-11-12 | ||
| JPS5022557A (ja) * | 1973-06-27 | 1975-03-11 | ||
| JPS58206577A (ja) * | 1982-05-25 | 1983-12-01 | Hamari Yakuhin Kogyo Kk | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体およびその製造法 |
| JPS58213764A (ja) * | 1982-06-04 | 1983-12-12 | Hamari Yakuhin Kogyo Kk | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体およびその製造法 |
| JPS59184170A (ja) * | 1983-04-01 | 1984-10-19 | Hamari Yakuhin Kogyo Kk | １，４−ベンゾチアジン誘導体およびその製造法 |
| JPS61229874A (ja) * | 1985-04-03 | 1986-10-14 | Toubishi Yakuhin Kogyo Kk | ベンゾチアジン誘導体の製造方法 |
-
1988
- 1988-05-14 JP JP63117683A patent/JPH0730058B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3733321A (en) | 1971-07-06 | 1973-05-15 | Squibb & Sons Inc | 1,4-benzothiazin-3-ones |
| US3910904A (en) | 1974-08-12 | 1975-10-07 | Monsanto Co | 2-Substituted methylene-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazine-4-acetic acid and esters thereof |
| US4078062A (en) | 1976-10-28 | 1978-03-07 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted 2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-ones |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔｓ，ｖｏｌ．９１，ｎｏ．５，ａｂｓｔｒａｃｔｓｎｏ．３９４０８ｔ |
| ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔｓ，ｖｏｌ．９８，ｎｏ．２５，ａｂｓｔｒａｃｔｓｎｏ．２１５５４９ｖ |
| ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔｓ，ｖｏｌ．９８，ｎｏ．２５，ａｂｓｔｒａｃｔｓｎｏ．２１５５５０ｐ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01287077A (ja) | 1989-11-17 |
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