PT93662A - Processo para a preparacao de 1,8-naftiridinas substituidas - Google Patents

Description

Este invento diz respeito a novas 1,8-naftiridinas substituídas, a compostos intermédios para a sua preparação, â sua preparação e à sua aplicação em medicamentos. É sabido que os derivados de lactona, isolados a partir de culturas de fungos, são inibidores da reductase da 3-hidroxi-3-metil-glutaril-co-enzima A (reductase da HMG-CoA), /“mevilonina, EP- A 22478; US 4 231 938 7. Para além disto, determinados derivados de indole ou derivados de pirazole são também inibidores da reductase /~EP-A 1 114 027; patente OS 4 613 6107.

Agora, foram descobertas novas 1,8-naftiridinas substituídas da fórmula geral (I)

(I) na qual

A - representa um heterociclo de 3 a 7 membros, que pode conter até 4 heteroátomos da série enxofre, oxigénio ou enxofre, oxigénio ou azoto e que é, eventualmente substituído até 3 vezes, por halogénio, trifluorometilo, trifluoro-metoxi, alquilo de cadeia linear ou ramificada, alcoxi ou alcoxicarbonilo, contendo cada um até 8 átomos de carbono ou por arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono, sendo estes substituintes iguais ou diferentes, ou

A - representa arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono, que é, eventualmente, substituído, até 5 vezes, por alquilo de cadeia linear ou ramificado, alquiltio, alquil- sulfonilo, alcoxi ou alcoxicarbonilo, contendo cada um até 10 átomos de carbono e sendo estes substituintes iguais ou diferentes que, por sua vez, podem ser substituídos por hidroxi, alcoxi, contendo até 6 átomos de carbono, fenilo 1 2

ou por um grupo da fórmula -NR R em que 1 2 R e R são iguais ou diferentes e - significam hidrogénio, arilo ou arilsulfonilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono, alquilo de cadeia linear ou ramificada ou alquilsulfonilo, contendo até 8 átomos de carbono, em que os radicais mencionados em último lugar são substituídos por arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono, 3 - significam um grupo da fórmula -COR em que 3 R - significa alquilo de cadeia linear ou ramificada ou alcoxi, contendo até 8 átomos de carbono, ou fenilo, é substituído por arilo, ariloxi, ariltio ou arilsulfonilo contendo 6 a 10 átomos de carbono, ou por halogénio, nitro ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, benziloxi ou por um grupo de fórmula -NR R , em que -4-

12α R e R têm o significado atrás mencionado, B - representa cicloalquilo, contendo 3 a 8 átomos de carbono, - representa trifluorometilo ou alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 12 átomos de carbono, que é, eventualmente substituído por halogénio, trifluorometilo ou alquiltio contendo até 8 átomos de carbono, - representa arilo, tendo 6 a 10 átomos de carbono, que é, eventualmente, substituído por halogénio, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadeia linear ou ramificado, alcoxi ou alcoxicarbonilo, contendo cada um até 8 átomos de carbono, ou por amino, D e E são iguais ou diferentes e - representam hidrogénio, halogénio, mercapto, hidroxi, alcoxi, contendo até 8 átomos de carbono, alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 10 átomos de carbono que é, eventualmente substituído por hidroxi, fenoxi, halogénio, trifluorometilo ou alquiltio, contendo até 8 átomos de carbono, ou representam um grupo da fórmula 1 2 -mir em que 1 2 R e R têm o significado atrás mencionado - representam arilo, ariloxi ou ariltio, contendo 6 a 10 átomos de carbono, que é, eventualmente substituído por halogénio, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadeia linear ou ramificada, alcoxi ou alcoxicarbonilo, contendo cada um até 10 átomos de carbono, ou por amino, Υ - representa um grupo da fórmula -C=N- ou -Ç-N-

F Z 6 em que F -significa hidrogénio, hidroxi, mercapto ou halogénio, ou significa alquilo de cadeia linear ou ramificada, alcoxi ou alquiltio, contendo até 8 átomos de carbono, que são, eventualmente substituídos por fenilo, ou significa ariloxi benziloxi ou ariltio, tendo 6 a 10 átomos de carbono ou um

, \ 2 grupo da fórmula -NR R em que 12 R e R têm o significado atrás mencionado, Z - significa oxigénio ou enxofre G - significa hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificada ou alcenilo, contendo cada um até 10 átomos de carbono, que é, eventualmente, substituído por halogénio, ciano, alcoxi, contendo até 8 átomos de carbono, benziloxi arilo ou ariloxi, contendo 6 a 10 átomos de carbono, por um heterociclo de 5 a 7 membros, contendo até 4 heteroátomos de séries azoto, oxigénio ou enxofre ou por um grupo das fíomulas -NRlR2, COR3 ou -COOR4, em que -6- <

12 3 R , R e R têm o significado atrás mencionado, R^ - significa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 10 átomos de carbono, que é, eventualmente, substituído por hidroxi, fenilo, halogénio ou ciano, - significa arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono, que, por sua vez, pode ser substituído por halogénio, amino, hidroxi, nitro ou ciano, X - representa um grupo da fórmula -CH2-CH2- ou CH=CH e R - representa um grupo da fórmula prr R5 I t -CH-CH.-C-CH.-COOR0 ou

I 2 I

OH OH em que 5 R - significa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo até 10 átomos de carbono e

R^ - significa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo até 10 átomos de carbono, que pode ser substituído por fenilo, ou - significa arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono, ou um catião e os seus sais.

6 ^

No caso de R formar um radical éster com o grupo carboxilo, pretende-se dizer'. com isto que se prefere um radical éster fisiologicamente tolerável, que é facilmente hidrolisado in vivo, para dar um grupo carboxilo livre e um álcool correspondente, fisio logicamente tolerável. Nestes incluem-se, por exemplo, ésteres db alquilo (C-^ a Cg) e ésteres de ar alquilo (C^ a C1Q), de preferência ésteres de alquilo (C^-C^) assim como ésteres de benzilo. Além disso, podem ser referidos os seguintes radicais esteres: ésteres metilicos, ésteres etílicos, ésteres propilicos e ésteres benzilicos. g

No caso de R representar um catião, pretende-se dizer com isto que se prefere um catião de metal ou um catião de amónio fisiologicamente tolerável. Neste caso, são preferidos os catiões de metal alcalino ou os catiões de metal alcalino-terroso, como, por exemplo, catiões de sódio, potássio, magnésio ou cálcio, assim como catiões de alumínio ou amónio e ainda catiões de amónio, substituídos não tóxicos, provenientes de aminas tais como (C^-C^)-dialquilaminas, (C^-C^)-trialquilaminas procaina, dibenzilamina, N,N*-dibsEiletilenodiamina, N--benzilo-B-feniletilamina, N-metilmorfolina ou N-etilmor-folina, 1-efenamina, di-hidroabietilamina, Ν-Ν'-bis-di--hidroabietilenodiamina, N-alquil-inferior-piperidina e outras aminas que podem ser utilizadas na formação de sais.

J

Estranhamente, as 1,8- -naftiridinas substituídas, de acordo com o invento, apresentam uma acção inibidora superior sobre a reductase de HMG-CoA (reductase da 3-hidroxi-3-metil-glutarilcoenzima A).

No âmbito da fórmula geral (I), são preferidos compostos das fórmulas gerais (Ia) e (Ib)

na qual A, B, D, E, X, Y e R têm o significado atrás mencionado.

Compostos preferidos são os das fórmulas gerais (Ia) e (Ib) em que A - representa piridilo ou pirimidilo que é, eventualmente substituído, até duas vezes, por flúor, doro, bromo, trifluorometilo, alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 6 átomos de carbono, ou fenilo, sendo estes substituintes iguais ou diferentes; - representa fenilo ou naftilo que é, eventualmente, substituído , até quatro vezes, pelos seguintes substituintes, iguais ou diferentes, alquilo de cadeia linear ou ramifica do, alquiltio, alquilsulfonilo, alcoxi ou alcoxicarbonilo, contendo cada um até 8 átomos de carbono que, por sua vez, podem ser substituídos por hidroxi, alcoxi, contendo até 4 átomos de carbono, fenilo, ou por um grupo da fórmula -9-

era que 1 2 R e R são iguais ou diferentes e - significam hidrogénio, fenilo, fenilsulfonilo, alquilo de cadeia linear ou ramificada ou alquilsulfonilo, contendo até 6 átomos de carbono, benzilo ou benzilsulfonilo, ou 3 - significam um grupo da fórmula -COR em que 3 R - significa alquilo de cadeia linear ou ramificada ou al-coxi ou alcoxi, contendo até 6 átomos de carbono ou fenilo, ou por fenilo, feniloxi, flúor, cloro, bromo, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, benziloxi ou por um grupo

> 1 2 da formula -NR R em que 12 , R e R têm o significado atrás mencionado, B- representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo, - representa alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo até 10 átomos de carbono, que pode ser, eventualmente, substituido por flúor, cloro, bromo, trifluorometilo ou metiltio, D e E são iguais ou diferentes e - representam hidrogénio, hidroxi, alcoxi, contendo até 6 átomos de carbono, alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo até 8 átomos cfe carbono, fenilo ou um grupo da fórmula -NR1R2 em que 12 * R e R têm o significado atrás mencionado, Y - representa um grupo da fórmula

-C=N- I F ou -C-N-

II I

Z G em que

F - representa hidrogénio, hidroxi, mercapto, flúor, cloro, ou bromo, ou alquilo de cadeia linear ou ramificada, alcoxi ou alquiltio, contendo até 8 átomos de carbono, que são, eventualmente substituídos por fenilo ou fenoxi ou por um grupo da fórmula -NR R em que 12 R e R têm o significado atrás mencionado. Z - significa oxigénio ou enxofre G - significa hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificada ou alcenilo, cada um contendo até 8 átomos de carbono que é, eventualmente substituído por flúor, cloro, bromo, ciano, alcoxi, contendo até 6 átomos de carbono, fenilo, fenoxi, benziloxi, pirrilo, furilo, ou por um grupo das fíomulas -NR^-R2, -COR3 OU -COOR4 em que \2 3 Λ R , R e R têm o significado atrás mencionado, 4 , R - significa hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo até 8 átomos de carbono que é, eventualmente substituído por hidroxi, fenilo, fluor, cloro ou bromo, - significa fenilo que, por sua vez, pode ser substituído por fluor, cloro, bromo ou hidroxi, X - representa um grupo da fórmula -C^-CE^- ou -CH=CH- e R - representa um grupo da fórmula

OH OH em que 5 R - significa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo até 8 átomos de carbono, e -12-

6 - R - significa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo até 8 átomos de carbono, ou benzilo, ou - significa fenilo ou um catião e os seus sais. São particularmente preferidos os compostos das fórmulas gerais (Ia) e (Ib) nas quais A - representa fenilo que é, eventualmente substituído até 3 vezes, sendo os substituintes iguais ou diferentes, por alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo até 6 átomos de carbono, que, por sua vez, pode ser substituído por hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi ou fenilo, ou é substituído por fenilo, flúor, cloro, brómio ou ben-ziloxi, B - representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo, - representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc.-butilo ou trifluorometilo, D e E são iguais ou diferentes e - representam hidrogénio, hidroxi, metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi ou etoxi Y - representa um grupo da fórmula -C=N- -C-N-

ou II I

F

Z G em que F - significa hidrogénio, hidroxi, fluor ou cloro, ou significa alquilo de cadeia linear ou ramificado, alcoxi ou al-quiltio, contendo até 6 átomos de carbono que são, eventualmente substituidos por fenilo ou benziloxi ou por um grupo da fórmula -NR^R^ em que 1 2 R e R são iguais ou diferentes e - significam hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo até 4 átomos de carbono, ou benzilo Z - significa oxigénio ou enxofre, G - significa hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificado , contendo até 6 átomos de carbono que é, eventualmente substituido por fluor, cloro, ciano, alcoxi, contendo até 4 átomos de carbono, fenilo, benziloxi ou por um grupo da fórmula -COR^ ou -COOR^ em que 3 . . . R - significa alquilo de cadeia linear ou ramificada ou fenilo, R^ - significa hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo até 6 átomos de carbono, ou fenilo, X - representa um grupo -CH=CH- ou -CE^-Cr^- e R - representa um grupo da fórmula

R5

OH OH -ch2-coor6 ou em que R5 - significa hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropi-lo, butilo, isobutilo ou terc.-butilo e - significa hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopro-pilo, butilo, isobutilo, terc.-butilo ou benzilo, ou - significa um ião de sódio, potássio, cálcio, magnésio ou amónio e os seus sais.

As 1,8-naftiridinas substitui das da fórmula geral (I) de acordo com o invento, têm vários átomos de carbono assimétricos e podem existir em diversas formas estereoquimicas. O invento diz respeito quer aos vários isómeros quer às misturas dos mesmos.

Consoante o significado do grupo X ou do radical R, assim se obtêm diferentes estereo--isomeros que, a seguir, são descritos mais detalhadamente. a) No caso do grupo -X- representar um grupo da fórmula -CH=CH-, os compostos de acordo com o invento podem existir em duas formas estereo-isomeras que, no composto duplo, podem ter a configuração E (II) ou a configuração Z (III):

{A, B, D, E e R têm o significado atrás mencionado).

Preferem-se aqueles compostos da fórmula geral (I) que têm a configuração E (II). b) No caso do radical -R- representar um grupo da fórmula

RS -ch-ch2-c-ch2-coor6

OH OH os compostos da fórmula geral (I) possuem, pelo menos, dois átomos de carbono assimétricos, nomeadamente os dois átomos de carbono aos quais estão ligados os grupos hidroxilos. Considerando a posição relativa destes grupos hidroxilos entre si, os compostos de acordo com o invento podem existir na eritro-configuração (IV) ou na treo-configuração (V),

E D

A R5

Y

-CH-CH? A OH

C-CH OH -C00R6 eri tro-configuração (IV)

B

treo-configuração (V) -17-

Por sua vez, tanto dos compostos em eritro-configuração, como em treo-configura-ção, existem dois enentiómeros, nomeadamente o isómero 3R,5S ou o isómero 3S,5R (eritro-forma), assim como isómero 3R,5R e o isómero 3S,5S (treo-forma).

Neste aspecto, são preferidos os isómeros com eritro-configuração e, particularmente preferidos o isómero 3R,5S e o racemato 3R,5S-3S,5R. c) No caso do radical -R- representar um grupo da fórmula prr as 1,8-naftiridinas têm, pelo menos, dois átomos de carbono assimétricos, nomeadamente o átomo de carbono ao qual está ligado o grupo hidroxilo e o átomo de carbono ao qual está ligado o radical da fórmula

EDA

B -18-

Considerando a posição do grupo hidroxilo relativamente à valência livre no anel de lactona, as 1,8-naftiridinas podem existir como cis-lacto-nas (VI) ou como trans-lactonas (VII).

cis-lactona (VI) trans-lactona (VII)

Por sua vez, tanto da cis- -lactona como da trans-lactona, existem dois isómeros de cada, nomeadamente o isómero 4R,6R ou o isómero 4S,6S (cis-lactona), assim como o isómero 4R,6S ou o isómero 4S,6R (trans-lactona). Os isómeros preferidos são as trans--lactonas, sendo particularmente preferidos o isómero 4R,6S (trans) e o racemato 4R,6S-4R,6R.

A titulo de exemplo, podem ser referidas as seguintes formas isoméricas das 1,8-nafti-ridinas substituídas:

-20-

E °1 ^ * ▼ 5 é CH2 - CRS - CH2-C00R6 \—KÁ*

A OH OH E D I 'sv & = '''CH”CH2"CR^-CH2“C00R* Ύ— J!JL A OH OH E D I vy f V ^CH-CH2-CR5“CH2-C00R< Ύ— JJL A OH OH E D 1 t. f _ Vf 'v»' ^CH-CH2-CR5-CH2-C00R< τ— ^B B OH OH E D 1 Ψ ft *ΪΙΊ *'CH-CH2-CR5-CH2-C00R' Ί— l‘ Λ ^A -21-

Além disso, foi descoberto um processo para a preparação das 1,8-naftiridinas substitui das da fórmula geral (I)

EDA

(I) na qual A, B, D, E, X, YeR têm o significado atrás mencionado, caracterizado pelo facto das cetonas da fórmula geral (VIII) 22- 22-

na qual A, B, D, E e Y têm o significado atrás mencionado e R7 - representa alquilo, serem reduzidas, no caso da preparação dos ácidos, os ésteres são hidrolisados, no caso da preparação das lactonas, os ácidos carboxilicos são ciclizados, no caso da preparação dos sais, tanto os ésteres como as lactonas são hidrolisados, no caso da preparação dos compostos etileno (X = -Cí^-CHg) os compostos eteno (X = -CH=CH-) são hidrogenados, segundo os métodos habituais , e, se for conveniente, os isómeros são separados. O processo, de acordo com o invento, pode, por exemplo, ser ilustrado através da seguinte equação:

F

A redução pode ser efectuada utilizando os agentes de redução habituais, de preferência aqueles que são apropriados para a redução de cetonas em compostos hidroxi. Neste caso, é particularmente indicada a redução com hidretos de metal ou hidretos de metal complexos , em solventes inertes, eventualmente, na presença de um trialquilborano. A redução é, de preferência, efectuadíi com hidretos de metal, complexos, como por exemplo boro--hidreto de litio, boro-hidreto de sódio, boro-hidreto de potássio, boro-hidreto de zinco, trialquilboro-hidreto de litio, trialquilboro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódio ou hidreto de aluminiolitio. A redução é efectuada, com preferência muito especial, como boro-hidreto de sódio, na presença de trietilborano,

Neste caso, os solventes adequados são os habituais solventes orgânicos, que não se alteram com as condições de reacçao. Nestes incluem-se, de preferência, éteres, como, por exemplo, éter dietilico, dioxano, tetra-hidrofurano ou dimetoxi-etano, ou hidrocar-bonetos halogenados como, por exemplo, diclorometano, triclo. rometano, tetraclorometano, 1,2-dicloroetano ou hidrocarbo-netos como, por exemplo, benzeno, tolueno ou xileno. Misturas dos solventes referidos podem ser igualmente utilizadas. A redução do grupo cetónico em grupo hidroxilo é feita, como especial preferência, em condições nas quais os restantes grupos funcionais, habituais , como, por exemplo, o grupo alcoxicarbonilo, não são alterados. A utilização de boro-hidreto de sódio como agente de redução, na presença de trietilborano em solventes inertes, tais como, de preferência, éteres, é especialmente adequada para este fim. A redução é, geralmente efectuada numa gama de temperaturas de - 80°C a + 30°C; de preferência de -78°C a 0°C. O processo de acordo com o invento é, geralmente, efectuado com pressão normal, no entanto, também é possível efectuar o processo com pressão reduzida ou com pressão elevada (por exemplo, numa gama de 0,5 a 5 bar). geralmente, o redutor é utilizado numa quantidade de 1 a 2 moles, de preferência de 1 a 1,5 moles relativamente a 1 mol do composto ceto.

Nas condições de reacção atras indicadas, o grupo carbonilo é, geralmente, reduzido o grupo hidroxilo sem que se verifique a redução do composto duplo em composto simples.

Para a preparação de compostos da fórmula geral (I), nos quais X representa um agrupamento etileno, a redução das cetonas (III) pode ser efectuada naquelas condições, nas quais são reduzidos tanto o grupo carbonilo como o composto duplo.

Além disso, também é possível efectuar a redução do grupo carbonilo e a redução do composto duplo em dois passos separados.

No contexto da fórmula geral (1/, os ácidos carboxilicos correspondem à fórmula (Ic) —26- —26-

(Ic) na qual 5‘ A, B, D, E, Y e R têm o significado atrás mencionado.

No contexto da fórmula geral (I), os ésteres de ácido carboxilico correspondem à fórmula (Id)

EDA I ^>O^!^X"CH-CH2-C-CH2-C00R7 (Id)

Y

OH

OH

B 27-

na qual 5 , A, B, Df E, Y e R têm o significado atrás mencionado e 7 R - representa alquilo.

No contexto da fórmula geral (I), os sais dos compostos de acordo com o invento correspondem à fórmula (le)

(Ie) na qual 5 A, B, D, E, Y e R têm o significado atrás mencionado e

Mn+ reporesenta um catião, em que n indica a valência.

No contexto da fórmula geral (I), as lactonas correspondem à fórmula (If) -28- -28-

na qual c A, B, D, E, Y e R· têm o significado atrás mencionado.

Para a preparação dos ácidos carboxilicos da fórmula geral (Ic), de acordo com o invento os ésteres de ácido carboxilico da fórmula geral (Id) ou as lactonas da fórmula geral (If) são, em geral, hidroli-sados segundo os métodos habituais. Em geral, a hidrólise é efectuada mediante tratamento dos ésteres ou das lactonas em solventes inertes com as bases habituais, geralmente, surgindo de inicio os sais da fórmula geral (le) que, seguidamente, num segundo passo, dravés de tratamento com ácido, podem ser convertidos nos ácidos livres da fórmula geral (Ic).

Bases adequadas para a hidrólise são as habituais bases inorgânicas. Nestas incluem--se, de preferência, hidróxidos de metal alcalino ou hidróxi dos de metal alcalino-terroso, tais como, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de bário, ou carbonatos de metal alcalino, tais como carbonato de sódio ou carbonato de potássio ou hidrogenocarbonato de potássio, ou alcoolatos de metal alcalino, tais como etóxido de sódio, metóxido de sódio, metóxido de potássio, -29-

etóxido de potássio ou terc.-butóxido de potássio. O hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio são utilizados com especial preferência,

Os solventes adequados para a hidrólise são a água ou os solventes orgânicos que habitualmente se utilizam para hidrólise. Nestes incluem-se âe preferência, água, álcoois, tais como metanol, etanol, propanol, isopropanol ou butanol, ou éteres, tais como tetra-hidrofurano ou dioxano, ou dimetilformamida ou di-metilsulfóxido. Com especial preferência, são utilizados metanol, tetra-hidrofurano ou água., mas é igualmente possível utilizar misturas dos solventes referidos. A hidrólise é geralmente efec tuada numa gama de temperaturas de 0°C a + 100°C, de preferência de +20°C a + 80°C.

De uma maneira geral, a hidrólise é efectuada a pressão normal, embora também seja possível trabalhar com pressão reduzida ou com pressão elevada (por exemplo, de 0,5 a 5 bar).

Na execução da hidrólise, a base é, geralmente, utilizada numa quantidade de 1 a 3 moles, de preferência de 1 a 1,5 moles, relativamente a 1 mole do éester ou da lactona. Quantidades molares dos reagentes são utilizados com preferência especial.

Quando se executa a reacção, no primeiro passo, formam-se os sais dos compostos de acordo com o invento (Ie), como produtos intermédios, que podem ser isolados. Os ácidos (Ic) de acordo com o invento são obtidos, tratando os sais (Ie) com ácidos inorgânicos habituais. Nestes incluem-se, de preferência, ácidos minerais -30-

como, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bròmidrico, ácido sulfurico ou ácido fosfórico. Neste caso, ao preparar-se os ácidos carboxilicos (Ic), provou-se ser vantajoso acidificar a mistura da reacção básica da hidrólise, num segundo passo, sem isolamento dos sais. Os ácidos podem, depois, ser isolados na forma habitual.

Para a preparação das lacto- nas da fórmula (If) de acordo com o invento, os ácidos carboxilicos (Ic) de acordo com o invento são, geralmente, ciclizados pelos métodos habituais, como, por exemplo, por aquecimento do respectivo ácido em solventes orgânicos, inertes, eventualmente, na presença de peneiro molecular.

Neste caso, são solventes adequados os hidrocarbonetos, tais como benzeno, tolueno, xileno, fracções de petroleo ou tetralina ou diglime ou triglime. De preferência, são utilizados benzeno, tolueno ou xileno. Misturas dos solventes referidos podem ser, igualmente, utilizadas. Hidrocarbonetos, em especial tolueno, na presença de peneiro molecular, são utilizados com preferência especial. A ciclização é,geralmente efe ctuada numa gama de temperaturas de -40°C a + 200°C, de preferência de -25°C a + 50°C. A ciclização é, geralmente efectuada à pressão normal, mas também é possivel efectuar o processo com pressão reduzida ou com pressão elevada (por ex., numa gama de 0,5 a 5 bar).

Além disso, a ciclização também é efectuada em solventes orgânicos inertes com a ajuda de agentes de ciclização ou agentes de desidratação. 31-

1

Como agentes de desidratação são, neste caso, utilizadas, de preferência, carbo-diimidas e, entre estas, são utilizadas, de preferência, as seguintes: paratoluenosulfonato de N,N‘-diciclohexilcarbo-diimida, N-ciclohexil-N,-/‘'2-(N' '-metilmorfolino)etil7car-bodiimida ou hidrocloreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N‘--etilcarbodiimida.

Neste caso, são solventes adequados os solventes orgânicos habituais. Nestes incluem--se, de preferência, éteres como, éter dietilico, tetra--hidrofurano ou dioxano, ou hidrocarbonetos clorados como cloreto de metileno, clorofórmio ou tetracloreto de carbono ou hidrocarbonetos como, benzeno, tolueno, xileno ou fracções de petroleo. Especialmente preferidos são os hidrocarbonetos clorados como, por exemplo, cloreto de metileno, cloroformio ou tetracloreto de carbono, ou hidrocarbonetos como, benzeno, tolueno, xileno ou fracções de petroleo. Com preferência muito especial são utilizados hidrocarbonetos clorados como, por exemplo, cloreto de metileno, clorofórmio ou tetracloreto de carbono. A reacção é, geralmente, efectuada numa gama de temperaturas de 0°C a + 80°C, de preferência de + 10°C a + 50°C.

Ao efectuar-se a cielização provou-se ser vantajoso aplicar o método de cielização com a ajuda de carbodiimidas como agentes de desidratação. A separação dos isónoros em constituintes uniformes sob o ponto de vista estereo--isomérico é, geralmente efectuada, segundo os métodos habituais, tal como são descritos, por exemplo, por E.L. Eliel, Streochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962. Neste caso, é preferida a separação dos isómeros na fase do éster racémico. A mistura racémica das trans-lactonas (VII) é neste caso, com particular preferência, através do tratamento, ou com D-(+)- ou L-(-)-metilbenzilamina , segundo métodos habituais, convertida nas dihidroxiamidas diastereoméricas (Ig)

(Ig) que, em seguida, como habitualmente, por cromatografia ou cristalização, podem ser separadas nos vários diastereómeros. A hidrólise, que se segue, dos amidos diastereoméricos puros pelos métodos habituais, por exemplo, através do tratamento dos amidos diastereoméricos com bases inorgânicas como hidroxido de sódio ou hidroxido de potássio em água e/ou solventes orgânicos, tais como álcoois, por exemplo, metanol , etanol, propanol ou isopropanol, dá origem aos correspon dentes ácidos de dihidroxi, enantiomericamente puros (Ic) que, tal como acima descrito, podem, por ciclização, ser convertidos em lactonas enantiomericamente puras. De uma maneira geral, e verdade que, para a preparação dos compostos da fórmula geral (I), de acordo com o invento, em forma enantiomericamente pura, a configuração dos produtos finais, segundo o método11 atrás descrito, está dependente da configura ção das matérias-primas. -33-

A titulo de exemplo, a separação dos isomeros deve ser explicada através do seguinte esquema:

F

1) Separação dos diastereómeros 2) Hidrólise 3) Lactonização

34-

As cetonas (VIII) utilizadas como matérias-primas são novas.

Foi descoberto um processo para a preparação das cetonas de fórmula geral (VIII), de acordo com o invento,

-CH2-C00R7 (VIII) na qual •7 A, B, D, E, Y, e R têm o significado atrás mencionado, caracterizando-se aquele processo pelo facto de aldeidos da fórmula geral (IX) 0

(IX) 35-

na qual A, B, D, E e Y têm o significado atrás mencionado, reagirem em solventes inertes com ésteres acetoacéticos da fórmula geral (X) 0

II H3C-C-CH2-COOR7 (x) na qual 7 R tem o significado atrás mencionado, na presença de bases. O processo de acordo com o invento pode, por exemplo, ser explicado através da seguinte equação:

Neste caso, as bases adequadas são os compostos habituais, altamente básicos. Nestes incluem-se de preferência, compostos orgânicos de litio, como, por exemplo, N-butil-litio, sec.-butil-litio, terc.--butil-litio ou fenil-litio, ou amidos como, por exemplo, diisopropilamido de litio, amido de sódio ou amido de potássio, ou hexametildimetilamido de litio, ou hidretos de metal alcalino, como hidreto de sódio ou hidreto de potássio. Misturas das bases mencionadas podem ser, igualment te utilizadas. N-butillitio ou hidreto de sódio ou a mistura destes são utilizados com especial preferência.

Eventualmente, pode ser vantajoso utilizar adições de haletos de metal como, por exemplo , cloreto de magnésio, cloreto de zinco ou brometo de zinco, sendo especialmente preferida a adição de haletos de zinco.

Solventes adequados, neste caso, são os habituais solventes orgânicos que não se alteram com as condições de reacção. Nestes incluem-se, de preferência, éteres tais como, éter dietilico, tetra-hi-drofurano, dioxano ou dimetoxietano, ou hidrocarbonetos de carbono, como benzeno, tolueno, xileno, ciclo-hexano, hexano ou fracções de petroleo. Misturas dos solventes referidos podem ser, igualmente utilizadas. Éteres, tais como éter dietilico ou tetra-hidrofurano, são aplicados com especial preferência. A reacção é, geralmente efectuada numa gama de temperaturas de 80°C a +50°C, de preferência de -20°C até à temperatura ambiente. O processo é, geralmente efectuado à pressão normal, no entanto, também é provável efectuar o processo com pressão reduzida ou com pressão elevada, por exemplo, numa gama de 0,5 a 5 bar.

Quando da execução do processo, o éster aceto-acético é, geralmente, utilizado numa quantidade de 1 a 5,de preferência de 1 a 3 moles, relativamente a 1 mole do aldeido.

Os ésteres aceto-acéticos da fórmula (X), utilizados como matérias-primas, são conhecidos ou podem ser preparados segundo métodos conhecidos /“Beilstein's Handbuch der Organischen Chemie (Manual de Beilstein de Química Orgânica) III, 632; 438 7-

Como ésteres aceto-acéti- cos para o processo de acordo com o invento são, por exemplo, mencionados: aceto-acetato de metilo, aceto-acetato de etilo, aceto--acético de propilo e aceto-acetato de isopropilo. A preparação dos aldeídos da fórmula geral (IX) utilizados como matérias-primas, deve ser ilustrada a seguir, com exemplos para as 1,8-naftiridinas do tipo (Ia). -38-

[Α]

tn

C 2 ]

neste caso, de acordo com o esquema A, as 1,8-naftiridinas da fórmula (XI) nas quais R representa um radical alquilo, contendo até 4 átomos de carbono, são reduzidas aos compostos hidroxi-metilos (XII) no primeiro passo /~iJ, em solventes inertes, como éteres por exemplo, éter dietilico, tetra-hidrofurano ou dioxano ou hidrocarbonetos, como tolueno, de preferência tolueno, utilizando hidretos de metal como agentes redutores, por exemplo, hidreto de aluminio-litio, danoboro-hidreto de sódio hidreto de alumínio e sódio, hidreto de diisobutilaluminio ou sódio bis- (2-metoxietoxi)-dihidroaluminato, em gamas de temperatura de -75°C a + 100°C, de preferência de -80°C até à temperatura ambiente, ou da temperatura ambiente até -78, consoante o agente redutor utilizado. De preferência, a redução é efectuada com hidreto de diisobutilaluminio em tetra-hidrofurano ou tolueno numa gama de temperatura de -78°C até à temperatura ambiente. Os compostos hidroximetilo (XII) são oxidados aos aldeídos, no segundo passo /~2_7, pelos métodos habituais. -39-

A oxidação pode ser efectua- da, por exemplo, com clorocromato de piridinio, eventualmente, na presença de óxido de aluminio em solventes inertes, tais como hidrocarbonetos clorados, de preferência cloreto de metileno, numa gama de temperaturas de 0°C a 60°C, de preferência, à temperatura ambiente, ou então efectuada com sulfóxido dimetilico, segundo os métodos habituais da oxidação Swern. Os aldeídos (XIII) são postos em reacção no terceiro passo Γ3_7 com dietil-2-(ciclohexilami-no)-vinilfosfonato, na presença de hidreto de sódio em solventes inertes, como éteres, por exemplo, éter dietilico, tetra-hidrofurano ou dioxano, de preferência em tetrahidro-furano, numa gama de temperaturas de -20°C a + 40°C, de preferência de -5°C até à temperatura ambiente, para dar os aldeidos (IX).

As 1,8-naftiridinas da fórmuli (XI) utilizadas, neste caso, como matérias-primas, são novas.

Compostos da fórmula (Xla) na qual Y representa o grupo da fórmula -C-N- !> f

Z G em que G e Z têm o significado atrás mencionado, podem ser obtidas oxidando 3,4-dihidro-l,8-naftiridinas da fórmula (XIV), na qual A, B, D, E, G, Z e R o significado atrás mencionado segundo o esquema /“B J. A oxidação pode ser efectuada, por exemplo, com óxido crómico ou nitrito de sódio em ácido -40-

acético glacial, com ácido nitrico mima suspensão aquosa, com sais de cério, tais como, por exemplo, nitrato de cério-amónio numa mistura de solventes de acetonitrilo e água ou com dicloro-diciano-p-benzoquinona nos solventes inertes acima referidos, numa gama de temperaturas de -20 °C a + 150 °C. · [B]

(XIV) 6

A 8 (Xla)

As 3,4-dihidro-lr8-naftiri dinas da fórmula geral (XIV) utilizadas, neste caso, como matérias-primas, são novas.

Elas são obtidas, de acordo com o esquema /""C_7, por reacção de ésteres , 1(3-de ácido carboxilico, insaturados, devidamente substituídos

O da fórmula geral (XV) na qual A, B e R têm o significado atrás mencionado, com 6-amino-2-piridonas substituídas da fórmula geral (XVI) na qual D, E, G e Z têm o significado atrás mencionado. A reacção pode ser ilustra da pela seguinte equação:

O processo pode ser efectua-do em substância ou num solvente em alta ebulição, como, por exemplo, etilenoglicol ou dimetilformamida, eventualmente na presença de ácido acético à temperatura ambiente até + 200°C. É preferida a reacção em substância ou dimetilformamida a + 120°C até + 160°C.

Além disso, podem ser preparados compostos de formula geral (I), na qual Y representa o grupo da fórmula -C-N- <f t

Z G e Ge G significa um radical alquilo C^-Cg, alquilando compostos das fórmulas gerais (XIII), (XIV) ou (I), nas quais G representa hidrogénio, com haletos alquilo C-^-Cg, tais como, por exemplo, iodeto de metilo na presença de bases, tais como, por exemplo, terc,-butóxido de potássio nos solventes acima referidos, de preferência em dimetilformamida à temperatura ambiente.

Compostos da fórmula (Xlb) na qual Y representa o grupo da fórmula -C=N-ι

F em que F tem o significado atrás mencionado, podem ser preparados fazendo reagir compostos da fórmula (Xla), segundo métodos conhecidos da bibliografia /“cf., L.F.

Fieser, M. Fieser, Reagents for Organic Synthesis, vol., 1, pág. 1232 (1967) 7, ou com sais de trialquiloxónia, de preferência com tetrafluoroboro-hidreto de trimetiloxónia, à temperatura ambiente, ou com bases, como, por exemplo, terc.-butóxido de sódio ou hidreto de sódio e haletos alquilo C-^-Cg, como, por exemplo, iodeto de metilo, iodeto de etilo ou iodeto de isopropilo, de preferência com iodeto de isopropilo nos solventes inertes, à temperatura ambiente. Além disso, é possivel efectuar, primeiro, uma reacção de cloração com cloretos de fósforo, como, por exemplo, oxicloreto de fósforo na presença de C^-C^-dialquilani-linas, a 0°C até + 100°C, e em seguida, introduzir o grupo F por meio de substituição nucleofilica.

Os compostos da fórmula geral (I), de acordo com o invento, possuem preciosas propriedades farmacológicas, e podem ser utilizados em medicamentos. Eles são, sobretudo, inibidores da reductase da 3--hidroxi-3-metil-glutaril coenzima A (HMG-CoA) e, em consequência disto, inibidores da biosintese do colesterol. Eles podem, por esta razão ser utilizados no tratamento da hiper-lipoproteinemia, lipoproteinemia ou ateroesclerose. Além de tudo isto, as substâncias activas, de acordo com o invento, provocam a descida do teor de colesterol no sangue. -43-

A determinação da activida- de dos enzimas foi feita, modificando o processo segundo G.C. Ness e outros, Archives of Biochemistry and Biophysics 197, 493-499 (1979). Ratazanas-macho, Rico (peso do corpo 300-400 g) foram tratadas durante 11 dias com ração de pó de altromina e que se adicionaram 40 g de coles-tiramina/kg de ração. Após decapitação dos animais, retirou-se-lhes o figado e colocou-se em gelo. Os fígados foram miodos e homogenàzados, 3 vezes em 3 volumes de sacarose 0,1 M, KCl 0,05 M, fosfato de ΚχΗ^ 0,04M; ácido etileno-diamino-tetra-acético 0,03 M. tampão de ditiotreitol (SPE) 0,002 M com pH 7,2, num homogeneizador Potter-Elvejem. Em seguida, fez-se a centrifugação durante 15 minutos, a 15 000 g, e o sedimento foi posto de parte. O sobrenadante foi sedimentado em 100 000 g, durante 75 minutos. A massa granulada é absorvida em l/4 do vdume do tampão SPE, homogeneizada mais uma vez e, em seguida centrifugada novamente a 100.000, durante 60 minutos. A massa granulada é absorvida no quíntuplo do seu volume de tampão SPE, homogeneizada congelada e armazenada e a - 78°C (= solução de enzima).

Para o teste, os compostos experimentais (ou mevinolina, como substância de referência) foram dissolvidos em diraetilformamida, a que se adicionou 5% do volume de NaOH 1 N, e utilizados no teste de enzima, com 10 ul em várias concentrações. Após 20 minutos de pre-incubação dos compostos com o enzima, o teste foi iniciado a 37 C. A preparaçao experxmental era de 0,380 ml e continha 4 yMol de glucose-6-fosfato, 1,1 mg de soro de bovino, 2,1 yMol de ditiotreitol, 0,35 yMol de NADP, 1 unidade de desidrogenase de glucose-6-fosfato, 35 yMol de fosfato de ΚχΗ^ de PH 7,2, 20 yl ãe preparação de enzima e 56 nMol de 3-hidroxi-3-metil-çj5ILi»taril-coenzima A (glutaril-3-14C) 100.000 dpm.

Depois de ter incubado durante 60 minutos, a 37°C, a preparação foi centrifugada a 600 yl do sobrenadante foram aplicados numa coluna de 0,7 x 4 cm cheia de cloreto 5 com uma granulometria de 100-200 de malha (permutador de aniões). Fez-se a lavagem com 2 ml de água destilada e adicionaram-se 3 ml de um fluido de cintilação ao eluente e à água de lavagem, sendo a contagem feita num contador de cintilações LKB. Os valores ICgQ foram determinados por interpolação, aplicando a inibição percentual contra a concentração do composto no teste. Para a determinação da relativa potência inibidora, o valor IC,-q da substância de referência, a mevinolina, foi fixado em 1 e comparado com o valor do composto experimental simultaneamente determinado.

As novas substâncias activas podem ser convertidas nas formulações habituais e na forma de todos conhecida, tais como, comprimidos, drageias, pílulas , granulados, aerossóis, xaropes, emulsões, suspensões e soluções, utilizando solventes ou excipientes inertes não tóxicos e adequados sob o ponto de vista farmacêutico. Assim, o composto terapeuticamente activo devia existir, em cada caso, com uma concentração de cerca de 0 ,5 a 98/6 do peso, de preferência 1 a 90?6 do peso da mistura total isto é, em quantidades que são suficientes para atingir a gama de doseamento indicada.

As formulações são preparadas por exemplo, "aumentando" as substâncias activas com solventes e/ou excipientes, para o que, se for conveniente, se utilizam emulsionantes e/ou dispersantes, podendo, no caso de se utilizar água como diluente, usar-se solventes orgânicos como solventes auxiliares. -45- 'V.

Como auxiliares podem mencionar-se, por exemplo: água, solventes orgânicos não tóxicos tais como parafinas (por exemplo, fracções de petroleo) óleos vegetais (por exemplo, óleo de amendoim/sesamo) álcoois (por exemplo álcool etilico, glicerina), excipien-tes, tais como minerais naturais moídos (por exemplo, cauli:-nos, aluminas, talco, greda), minerais sintéticos moidos (por exemplo, silica altamente dispersa, silicatos),açúcar (por exemplo sacarose, lactose e dextrose), emulsionantes (por exemplo, ésteres de ácido gordo de polioxietileno, éteres de álcool gordo de polioxietileno, alquilsulfonatos e arilsulfonatos), dispersantes (por exemplo, líquidos residuais do processo sulfito da lenhina, metilcelulose, amido e polivinilpirrolidona) e lubrificantes (por exemplo estearato de magnésio, talco, ácido esteárico e laurilsulfato de sódio). A administração processa-se de forma habitual, de preferência por via oral, parenterica "perlingual" ou intravenosa. No caso da administração oral, evidentemente que os comprimidos, além dos excipientes referidos, também podem conter aditivos, tais como, citirato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato dicáteco, juntamente com diversos aditivos, como amido, de preferência amido de batata, gelatina e afins. Além disso, na preparação de comprimidos, podem também ser utilizados lubrificantes, tais como estearato de magnésio, laurilsulfato de sódio e talco. No caso de suspensões aquosas, além dos auxiliares atrás referidos, podem ser utilizadas substâncias activas com diversos agentes para melhorar o sabor, ou corantes.

No caso da administração paren-térica, podem empregar-se soluções das substâncias activas, utilizando-se excipientes líquidos apropriados. -46-

De uma maneira geral, provou-—se ser vantajoso, no caso da administração intravenosa, administrar quantidades de cerca de 0,001 a 1 mg/kg, de preferência cerca de 0,01 a 0,5 mg/kg do peso do corpo, para se obterem resultados eficazes e, no caso da administração oral, a dosagem é de cerca de 0,01 a 20 mg/kg, de preferência 0,1 a 10 mg/kg do peso do corpo.

Apesar de tudo, pode, eventual-mente ser necessário fazer-se um desvio em relação às quantidades referidas, consoante o peso do corpo e o tipo das vias de administração, o comportamento individual perante o medicamento, o tipo da sua formulação e a altura ou intervalo em que se verificou a administração.

Assim, em muitos casos, pode ser possivel ter-se bons resultados com menos do que o que é indicado na quantidade minima, enquanto que noutros casos o limite máximo referido tem da ser ultrapassado. Mo caso da administração de quantidades maiores, pode ser aconselhável dividir estas em várias doses individuais ao longo do dia.

EXEMPLOS DE PREPARAÇÃO EXEMPLO 1 E,Ζ-2-etoxicarbonil-l-(4-fluorofenil)-4-mstil-pent-l-en-3--ona

c-<

II o

Adiciona-se uma solução de 20 ml (0,2 mol) de piperidina e 12 ml (0,21 mmol) de ácido acético, em 200 ml de isopropanol, a 554 g (3,5 mol) de acetato etilico de isobutiril e 434 g (3,5 mol) de 4--fluorobenzaldeido em 1,8 1 de isopropanol. A mistura é agitada, durante um dia, à temperatura ambiente, concentrada no vácuo e o residuo é destilado sob alto vácuo. rendimento: 796 g (86% do valor teorico) de óleo amarelado ponto de ebulição: 135-140°C (0,2 mbar) EXEMPLO 2 6-etoxicarbonil-5- (4-flu.orofenil )-l, 2-dihidro-7-isopropil--2-oxo-l,8-naftiridina

66 g (0,6 mol) de 6-amino-piri-dina-2-ona /“O.A. Seide, A.I. Titow, Ber. Dtsch. Chem.

Ges. 6í3, 1884 (1936) 7 e 159 g (0,6 mol) do composto do exemplo 1 são agitados, durante 3 horas, a 100°C, em 50 ml de dimetilformamida. Todos os componentes voláteis são depois, destilados até uma temperatura de banho de 200°C e a uma pressão de 0,3 mbar. O residuo escuro é filtrado com clorofórmio e clorofórmio/metanol (10:1) através de um 1 kg de gel de silica. Depois de removido o solvente permanece uma espuma castanha (60 g).

Este produto em bruto é dissolvido em 0,7 1 de diclorometano; são-lhe adicionados 39,7 g (0,175 mol) de dicloro-diciano-p-benzoquinona e esta mistura é agitada durante 1 hora, à temperatura ambiente. Depois de a mistura de reacção ser filtrada por sucção e após concentração do filtrado, permanece um residuo que é filtrado com éter de petroleo/acetato de etilo (5:1) até (2:1) através de 1 kg de gel de silica. O residuo obtido do filtrado é recristalizado a partir de acetato de etilo /éter. 49-

Rendiraento: 21,7 g {10% do valor teórico) de cristais incolores.

Ponto de fusão: 182°C. EXEMPLO 3 5-(4-fluorofenil)-l,2-dihidro-6-hidroxi-metil~7-iso-propil--2-oxo-l,3-naftiridina

F

200 ml de uma solução de 1,5 molares de hidreto de aluminio diisobutilico, em tolueno são adicionados, gota a gota, a -78°C, durante 2 horas, a uma solução de 21,7 g (61 mol) do composto do exemplo 2, em 700 ml de tolueno anidro, e a mistura é agitada durante mais uma hora a esta temperatura. Deixa-se aquecer lenta-mente a temperatura ambiente e, entretanto, vão-se adicionan do, gota a gota e com cuidado, 2 oo ml de água. A mistura é filtrada por sucção através de diatomite , lavada com acetato de etilo e a diatomite é fervida novamente com aceta to de etilo. A fase orgânica é lavada com solução de cloreto de sódio, seca por meio de sulfato de sódio, concentrada

até secar e o resíduo é cristalizado a partir de acetato de etilo/éter.

Rendimento: 18,8 g (97¾ do valor teórico) de cristais incolores.

Ponto de fusão: 230°C (a partir de acetato de etilo) EXEMPLO 4 5-(4-fluorofenil)-6-formil-l,2-dihidro-7-isopropil-2-oxo -1,8-naftiridina

F

Adicionam-se 12,3 g de alumina e 25,9 g (120 mmol) de clorocroaato de piridinio a uma solução de 18,8 g (60 mmol) do composto do exemplo 3, em 300 ml de tetra-hidrofurano, e agita-se a mistura, durante 1 hora à temperatura ambiente. Filtra-se através de 500 g de gel de silica e lava-se com 1 1 de cada um dos produtos dicloro-metano, éter de petroleo/acetato de etilo (1:1) e acetato de

etilo. 0 filtrado concentrado por rotação é cristalizado a partir de metanol.

Rendimento: 13,3 g (71% do valor teórico) de cristais incolores .

Ponto de fusão: 223°C EXEMPLO 5 (E) —3—S—(4-fluorofenil)-1,2-dihidro-7-isopropil-2-oxo--1,8-naftiridina-6-il7-prop-2-enal

F

Uma solução de 13,1 g (50 mmol) de dietil 2-(ciclohexilamino)-vinil-fosfonato, em 80 ml de tetra-hidrofurano, é adicionada, gota a gota, a 0°C, sob argon, a uma suspensão de 3,0 g (100 mmol) de hidreto de sedio a 80% em 80 ml de tetra-hidrofurano anidro, e a mistura é agitada, durante 30 minutos, a esta temperatura. Depois, uma solução de 13,0 g (42 mmol) do composto do exemplo 4, em 80 ml de tetra-hidrofurano, é adicionada, gota a gota a 0°C-5°C, e depois é aquecida sob refluxo, durante uma hora. 52-

Adicionam-se 200 ml de água com cuidado, e a mistura é extraída três vezes com acetato de etilo. Após a concentração das fases orgânicas, o resíduo é aquecido sob refluixo, durante 2 horas, com uma mistura de 500 ml de tolueno, 500 ml de água e 27,5 g (213 mmol) de dihidrato de ácido oxálico. A fase de tolueno é concentrada e o resíduo é tratado com acetato de etilo. Obtêm-se 11,35 g (80Té do valor teórico) de cristais incolores do ponto de fusão 261°C. EXEMPLO 6

Metil-eritro-(E)-7-/“5-(4-fluorofenil)-l,2-dihidro~7-iso-propil-2-oxo-l,8-naftirídina-6-il7-3,5-dihidroxi-hept-6--enoatc

F

53-

5,47 g (50,7 mmol) de aceto- -acetato de instilo, em 50 ml de tetra-hidrofurano, são adicionados , gota a gota, a -5°C até 0°C, sob árgon, a uma suspensão de 1,69 g (56,4 mmol) de hidreto de sódio em 50 ml de tetra-hidrofurano anidro. Ao fim de 15 minutos, 41 ml (67,6 mmol) de butil-litio a 15%, em hexano, são adicionados gota a gota à mesma temperatura, e ao fim de mais 15 minutos uma solução de 5,68 g (16,9 mmol) do composto do exemplo 5, em 150 ml de tetra-hidrofurano. A mistura é agitada , durante uma hora, à temperatura ambiente, depois, adicionam-se, gota a gota e com cuidado, 11,2 g de ácido acético em 120 ml de água e a mistura é extraída três vezes com ácido acético. As fases orgânicas ssò lavadas com solução saturada de hidrogenocartoonato de sódio e de cloreto de sódio, secas por meio de sulfato de sódio e concentradas.

Obtêm-se 7,8 g de metil- -(E)-7-/~5-(4-fluorofenilo)-1,2-dihidro-7-isopropil-2-oxo--1,8-naftiridina-S-il7-5-hidroxi-3-oxo-hept-6-enoato em bruto, sob a forma de óleo de cor de laranja. Este produto em bruto é dissolvido, sob árgon, em 100 ml de tetra-hidrofurano anidro; adicionam-se 20,3 ml de uma solução 1 M de trietilborano em tetra-hidrofurano e faz-se passar ar, durante 5 minutos, através da solução. A mistura é arrefecida até -78°C, adicionam-se 767 mg (20,3 mmol) de boro--hidreto de sódio; depois, lentamente e gota a gota, adi-cionam-se 11 ml de metanol e agita-se durante mais uma hora a -78°C até -75°C. Deixa-se, depois, aquecer a mistura à temperatura ambiente e, a partir da temperatura de cerca -30°C adicionam-se gota a gota, 53 ml de peróxido de hidrogénio a 30% e 50 ml de água. A mistura é extraída três vezes com acetato de etilo e as fases orgânicas secas por meio de sulfato de sódio e concentradas. O resíduo é cromatografado em 120 g de gel de silica (230-400 de malha) com acetato de etilo/éter de petroleo (2:1) até (4:1). Obtem-se uma \ espuma incolor (4,9 g) que é recristalizada a partir de metanol/água.

Rendimento: 2,32 g (30¾ do valor teórico) de cristais incolores .

Ponto de fusão: 148°C EXEMPLO 7

Eritro-(E)-7-/~5-(4-fluorofenil)-1,2-dihidro-7-isopropil7--2-oxo-l,8-naftiridin-6-il7-3,5-dihidroxi-hept-6-eno-carboxi lato de sódio

F

100 mg (0,22 mol) do composto do exemplo 6 são agitadas, durante 1 hora à temperatura ambiente, em 2,2 ml de tetra-hidrofurano e 2,2 ml dê solução de hidróxido de sódio 0,1 N. -55

Os solventes são removidos e o residuo é seco por meio de pentóxido de fosforo sob alto vácuo. rendimento: 85 mg de cristais incolores

Ponto de fusão: a partir de 170°C (decomposição). EXEMPLO 8

Metil-eritro-(Ξ)-7-/~5-(4-fluorofenil)-l„2-dihidro-7-iso-propil-I-metil-2-oxo-l,8-naftiridin-6-il7-3,5-dihidroxi--hept-6-enoato

F

Uma solução de 275 mg (0,6 mol) do composto do exemplo 6, em 5 ml de dimetilformamida e 86 mg (0,6 mol) de iodeto de metilo são adicionados a uma solução de 69 mg (0,6 mmol) de terc.-butóxido de potássio em 5 ml de dimetilformamida e a mistura é agitada, durante 4 horas, à temperatura ambiente. Depois, adicionam-se mais 138 mg (1,2 mmol) de terc.-butóxido de potássio e 344 56-

mg (2,4 mraol) de iodeto de metilo e a mistura é agitada durante a noite. Despeja-se a mistura em água e extrai-se três vezes com acetato de etilo; a fase orgânica é concentrada (0,28 g de óleo amarelo). A cromatografia de coluna em 20 g de gel de silica (230-400 de malha) com éter de petro leo/acetato de etilo (1:1) e acetato de etilo dá 52 mg (18¾ do valor teórico) de um óleo incolor. 1H-NMR (CDC13): 1,25 - 1,45 (m, 8H, CH(CH3)2 + 4-H); 2.45 (m, 2H, 2-H); 3,07 (d, 1H, OH); 3.45 (sept, 1H, ÇH(CH3)2; 3,53 (d, 1H, OH); 3,72 (s, 3H; 0-CH3); 3,9 (s, 3H, N-CH3); 4,1 (m, 1H, C-H); 4,35 (m, 1H, C-H); 5,3 (dd, 1H, 6-H); 6,43 (d, 1H, 7-H); 6,6 (d, 1H, 3'-H); 7,13 (m, 4H, Aromático-H); 7,28 (d, 1H, 4'-H) ppm. EXEMPLO 9 (E)-3-/~l-etil-5-(4-fluorofenil)-1,2-dihidro-7-iso-propil--2-oxo-l,8-naftiridin-6-il7-prop-2-enal

F

ch3 1,0 g (3 mmol) do composto do exemplo 5 são postos em suspensão em 20 ml de dimetil-formamida e, sucessivamente são adicionados, gota a gota uma solução de 366 mg (3,3 mmol) de terc.-butóxido de potássio em 5 ml de dimetilformamida e 510 mg (3,3 mol) de iodeto de etilo em 1 ml de dimetilformamida. A mistura é agitada, durante 90 minutos, a 60°C, despejada em 150 .ml de água gelada e extraida três vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas são secas, concentradas e o resíduo é cromatografado em 30 g de gel de sílica (230-400 de malha, diâmetro da coluna 2,5 cm) com éter de petroleo/acetato de etilo (5:1) e (3:1).

Rendimento: 850 mg (78%) de cristais incolores do ponto de fusão: 123°C. -58-

Por analogia a partir do composto de base do exemplo 5, com o exemplo 9, são preparados:

59-

EXEMPLO 12

Metil-eritro-(E)-7-/~l-etil-5-(4-fluorofenil)l,2-dihidro-7--isopropil-2-oxo-l,8-naftiridin-6-il7-3,5-dihidroxi-hept--6-enoato

F

ch3 830 mg (2,3 romol) da composto do exemplo 9 são postas em reacção. A semelhança do processo do exemplo 6, que são utilizadas 103 mg (3,4 mmol) de hi-dreto de sódio 0,27 ml (2,5 mmol) de acetato de etilo e 2,79 ml (4,6 mmol) de butil-litio a 15%.

Rendimento: 155 mg (14%)

cristais incolores, ponto de fusão:110°C (cristalizados a partir de éter e éter de petroléo). -60 preparados

À semelhança do exemplo 12, são

F

EXEMPLO 15

Eritro-(E)-7-/ propil-2-oxo-l carboxilato de l-etil-5.. (4-fluorofenil )-l, 2-dihidro-7-iso-8-naftiridin-6-il73,5-dihidroxi-hept-6-eno-sódio

F

ch3 do exemplo 12 , do exemplo 7. Rendimento; 82 100 mg (0,2 mmol) do composto são postos em reacção à semelhança do processe mg (81/6), espuma incolor FAB-MA: 513 (100%., M + Na + H, 491/20% M + H> EXEMPLO 16

-1,8-naf tiridin-6-il7-etenilJlj -4-hidroxi-3 r 4,5,6-tetra-hi dro-2H-piran-2-ona

F OH

H 925 mg (2 mmol) do composto do exemplo 7 são dissolvidos em 20 ml de THF e em 20 ml de água. A solução é ajustada para um valor pH 5 utilizando 1 N HC1; são adicionados 384 mg (2 mmol) de N-(3-dimetil-aminopropil)-N'-etilcarbodiimida e a mistura é agitada, durante 1 dia, à temperatura ambiente. Adicionam-se mais 192 g (1 mmol) do carbodiimida e continua-se a agitar a mistura durante 2 dias, A extracção é efectuada com acetato de etilo; a secagem das fases orgânicas e a cromatografia são feitas em 30 g de gel de silica (230 até 400 malhas) com clorofórmio, clorofórmio-metanol (5:1) e a cristalização a partir de clorofórmio/éter/petroleo de éter dá 179 mg (21%) de cristais incolores de ponto de fusão: 233°C . EXEMPLO 17 trans-6-^ 2-/~benzil-5-(4-fluorofenil)-7-isopropil-2-exo-l,2 -dihidro-1,8-naftiridin-6-il7-etenil^ -4-hidroxi-3,4,5,6--tetrahidro-2H-piran-2-ona

Uma solução de 73 mg (0,65 mmol) de terc.-butóxido de potássio era 1 ml de DMF e uma solução de 110 mg (0,65 mmol) de brometo de benzil em 1 ml de DMF são adicionadas a uma suspensão de 250 mg (0,59 mmol) do composto do exemplo 16 em 5 ml de DMF e a mistura é agitada, durante 2,5 horas, a 60°C. O processamento é como no exemplo 8 e obtêm-se 115 mg (38%) de espuma incolor. -64-

(CDClg): ζ 1,25 1 (d, 6H); ? 1,3 -1, 7 (m, 2H); 2,6 (m, 2H); 3,4 (sept, 1H); 4,2 (m, 1H); 5,1 (m, 1H); 5,3 (dd , 3H); 5,8 (s, 2H); 6,5 (d, 1H); 6,6 (d, 1H); 7,0-7,3 (m. 8H); 7,5 (m, 2H) •

Ή-RMN EXEMPLO 18 trans-6-^ 2-/~l-cianometil-5-(4-fluorofenil)-7-isopropil-2--oxo-l,2-dihidro-l,8-naftiridin-6-il7-etenilj|j-4-hidroxi--3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-2-ona

OH

CN O composto do titulo é preparado à semelhança do processo do exemplo 8, a partir de 120 mg (0,28 mmol) do composto do exemplo 7, 57 m§ (0,5 mmol) de terc.-butóxido de potássio e 38 mg (0,5 mmol) de cloroacetonitrilo. 65-

Rendimento: 68 mg (53%) de óleo de cor beige. 1H-RMN (CDC1,): Q = 1,37 (d, (b, 1H); 4,25 (m, 5,47 (s, 7,13 (m, 6H); 1,4 - i, 8 (m, 2H); 2,25 2,65 (m, 2H); 3,45 (sept, 1H); 1H): 5,15 (m, 1H); 5,38 (dd, 1H) 2H); 6,03 (d, 1H); 6,12 (d, 1H); 4H); 7,38 (d. 1H). EXEMPLO 19 (E)-3-/~2-cloro-5-(4-fluorofenil)-7-isopropil-l,8-naftiridin--6-il7-prop-2-enal

F

66-

7,8 g (23 mmol) do composto do exemplo 5 são aquecidos a 75°C, em 20 ml de oxicloreto de fósforo. Depois de se ter formado uma solução clara, a mistura é concentrada no vácuo, o residuo é dissolvido em acetato de etilo e a solução é despejada em água gelada e agitada vigorosamente. A fase aquosa é ainda extraída duas vezes com acetato de etilo e o solvente é retirado. 5,78 g (71/6) de cristais incolores do ponto de fusão: 142°C cristalizam a partir do éter.

Os compostos apresentados no quadro 1 são preparados de acordo com o seguinte processo ou métodos semelhantes: uma solução de 167 mg (1,55 mmol) de álcool benzilico em 1 ml de THP é adicionada, gota a gota, a 0°C, a uma suspensão de 46 mg (1, 55 mmol) de hidreto de sódio a 8056 em 5 ml de THF e a mistura é agitada durante 15 minutos.

Uma solução de 0,5 g (1,4 mmol) do composto do exemplo 19, em 5 ml de THF é adicionada, gota a gota", à mesma temperatura ambiente, durante 2,5 horas. Adicionam-se 1,6 ml de ácido acético em 20 ml de água, a mistura é extraída duas vezes com 20 ml de acetato de etilo, secam-se as fases orgânicas combinadas e concentram-se j o residuo é cromatografado em 20 g de gel de sílica 230-400 malhas com éter de petroleo/acetato de etilo 6:1 - 3:1. A partir do éter/petroleo de éter cristalizam 286 mg (49%) de cristais incolores de ponto de fusão: 182°C. <

0 μ d Q)e

•H >^· Os O sO *—t H Π £S. «r N N vO co d — Q) PS 8 0 H 0) Ό rH tí '0 «·—S <-N -P tí O (D (U •P ο +» α « — tí <D V» til tu Ό Nfl) o > N. r-t T3 trd H tí b u , O W 0 n (D <y (0 Nb 0) CO co d to 00 +J +J N £ W iH O IO n ·— r*'d) SQ) *4 U '0) -O N H 0 r d (0 (0 tí Q) · -μ ρ to - tí m na tn · a) o Λ £ Λ-h tí - to o Ot) dJ 0) U Λ E -rl -P iO 1 »(0 £ d o NN I 0) -H £ · m CnO υ ·& tí rtl tí * £ ε -p d) 0 Ο Λ d) (D ps υ £ 2 -p -p

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N Xu i 2- i X refluxo- co £ * U £ m x 0 •H "d co co £

in O 1Λ ΙΛ £ «ta/ £ £ vO u \0 sfi O 1 U U 1 CO N 1 1 N £ £ N N £ u U £ £ U o 1 U u CO O 1 O 1 1 £ 1 1 W £—U

H

Quadro

• · X 01 o eq 2 N

N

N N

co «r N CO

Os compostos mencionados no Quadro 2 foram preparados a partir dos compostos dos exemplos 19, 20, 21, 22, 23 e 24 à semelhança do processo do exemplo 12.

Quadro 2

Ex. N°.

25 -o-ch2-c6h 26 -OCHg 170 éter 155 éter/ éter de petróleo 27 -O-CHg-C(CHg)3 amorfo 1,08 (s, 9H) ,* 2,45 (m, 2H) J 3,73 (s, 3H) ; 4,1 (m, 1H); 4,3 (s , 2H) j 4,36 (m, 1H) J 6,57 (d, 1H); 7,15 (m, 4H); 7 ,58 (d, 1H) 28 -s-ch2-c6h5 165 29 -n-ch2-c6h5 134 ch3 30 Cl 207 éter

Os compostos referidos no

Quadro 3 foram preparados à semelhança do processo do exemplo 7.

Quadro 3 \

Ex. Y ΝΘ-.

F

Composto rendimento Fusão FAB-de base (%) oc MS 31 C1-C=N- 32 33 30

92 decomposição a partir de 150°C

H2-0-C=N- 25 Çh2

100 575 (M+Na) 10 92 554 (M+Na)

Claims (1)

1. 70-

   REIV INDICAÇÕES! lã. - Processo para a preparação de 1,8-naftiridinas de fórmula geral

   (I) na qual A - representa um heterociclo de 3 a 7 membros, que pode conter até 4 heteroátomos da série enxofre, oxigénio ou azoto e que é eventualmente substituído até 3 vezes por ha-logénio, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo de cadeia linear ou ramificada, alcoxi ou alcoxicarbonilo, sendo estes substituintes iguais ou diferentes e contendo cada um até 8 átomos de carbono ou por arilo, com 6 a 10 átomos de carbono, - representa arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono que é, eventualmente substituído até 5 vezes por alquilo de cadeia linear ou ramificada, alquiltio, alquilsulfonilo, alcoxi ou alvcoxicarbonilo, sendo estes substituintes iguais ou diferentes e contendo cada um até 10 átomos de carbono, os quais, por sua vez, podem ser substituídos por hidroxi, alcoxi contendo até 6 átomos de carbono, fenilo , 1 2 ou por um grupo de formula -NR R , 1 2 - em que R e R são iguais ou diferentes e significam hidrogénio, arilo ou arilsulfonilo com 6 a 10 átomos de car- 71-

   bono, alquilo de cadeia linear ou ramificado ou alquilsulfo-nilo, contendo até 8 átomos de carbono, em que os últimos radicais mencionados são substituídos por arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono, - significa um grupo da fórmula -COR em que R significa um alquilo de cadeia linear ou ramificada ou alcoxi, contendo até 8 átomos de carbono, ou fenilo é substituído por arilo, ariloxi, ariltio ou arilsulfonilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono ou por halogénio, nitro", ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, ben- r 12 12 ziloxi ou um grupo da fórmula NR R , em que R e R têm o significado atrás mencionado, B - representa cicloalquilo, contendo 3 a 8 átomos de carbono, - representa trifluorometilo ou alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo até 12 átomos de carbono que é eventualmente substituído por hidrogénio, trifluorometilo ou alquiltio, contendo até 8 átomos de carbono, - representa arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono, que é, eventualmente substituído por halogénio, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadeia linear ou ramificado, alcoxi ou alcoxicarbonilo, contendo cada um até 8 átomos de carbono, ou por amino, D e E são iguais ou diferentes e - representam hidrogénio, halogénio, mercapto, hidroxi, alcoxi, contendo até 8 átomos de carbono, alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 10 átomos de carbono que é, eventualmente substituído por hidroxi, fenoxi, halogénio, trifluorometilo ou alquiltio, contendo até 8 áto- 1 ? mos de carbono, ou representa um grupo da fórmula -NR R 72-

   12α * ' em que R e R têm o significado atrás mencionado - representam arilo, ariloxi ou ariltio, contendo 6 a 10 átomos de carbono, que é eventualmente substituído por halogénio, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadeia linear ou ramificado, alcoxi ou alcoxicarbonilo, contendo até 8 átomos de carbono, ou por amino. Y - representa um grupo da fórmula *CSN- ou “C-N- í * II I F 2 G F - significa hidrogénio, hidroxi, mercapto ou hàlo-génio ou alquilo de cadeia linear ou ramificado, alcoxi ou alquiltio, contendo até 8 átomos de carbono, que são eventualmente substituídos por fenilo ou ariloxi ou ariltio contendo 6 a 10 átomos de carbono, ou por um grupo da fórmu la -NR R em que R e R têm o significado atrás mencionado Z - significa oxigénio ou enxofre G - significa hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificado ou alcenilo, contendo cada um até 10 átomos de carbono, que é eventualmente substituído por halogénio, ciano, alcoxi, contendo até 8 átomos de carbono, benziloxi aril ou ariloxi, contendo 6 a 10 átomos de carbono, por um heterociclo de 5 a 7 membros, contendo até 4 heteroátomos da série azoto, oxigénio ou enxofre, ou por um grupo da fórmula -NR^R^, -COOR^ ou -COOR^, em que R^, R^ e R^ têm 73-

   o significado atrás mencionado, significa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo até 10 átomos de carbono que é, eventualmente substituído por hi-droxilo fenilo, halogénio ou ciano, - significa arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono que, por sua vez, é substituído por halogénio, amino, hidroxilo nitro ou ciano, X - representa um grupo da fórmula -C2-CH2 ou CH=CH- e R - representa um grupo da fórmula

   em que R~* - significa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 10 átomos de carbono e R6 - significa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 10 átomos de carbono, que pode ser substituído por fenilo, ou - significa arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono ou um catião e os seus sais, caracterizado pelo facto de as ceto-nas da fórmula geral (VIII) -74

   (VIII)

   j^>y>^CH.CH-ÇH-eH2-C-eH2-C00R7 B na qual A, B, D, E, Y têm o significado atrás mencionado e 7 R - representa alquilo serem reduzidas, sendo hidrolisadas os ésteres, no caso da preparação dos ácidos, no caso da preparação dos lactonas, os ácidos carboxilicos serem cili— zados, no caso da preparação dos sais, serem hidrolisados os sais ou os ésteres, no caso da preparação dos compostos etileno (X = -CHLj-CHg-), a compostos eteneo (X = -CH=CH-) serem hidrogenados segundo os métodos habituais e eventualmente separarem-se os isómeros. 2i. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 1,8-naftiri-dinas substituídas das fórmulas

   (Ia) (Ib)

   A - representa piridilo ou pirimidilo que é, eventualmente substituído até 2 vezes por fluor, cloro, bromo, trifluorometilo, alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 6 átomos de carbono, ou fenilo, sendo os substituintes iguais ou diferentes, - representa fenilo ou naftilo que é", eventualmente substituído até 4 vezes por alquilo de cadeia linear ou ramificado, alquiltio, alquilsulfonilo, alcoxi ou alcoxicarbonilo, sendo estes substituintes iguais ou diferentes, e contendo cada um até 8 átomos de carbono, os quais, por sua vez, podem ser substituídos por: hidroxi, alcoxi contendo até 4 átomos de carbono, fenilo, ou por um grupo da fórmula -NR R , em 1 2 que R e R sao iguais ou diferentes, e - significam hidrogénio, fenilo, fenilsulfonilo, alquilo de cadeia linear ou ramificado ou alquilsulfonilo, contendo até 6 átomos de carbono, benzilo ou benzilsulfonilo, ou - um grupo da fórmula -COR em que R - significa alquilo de cadeia linear ou ramificado ou alcoxi contendo até 6 átomos de carbono ou fenilo ou é substituído por fenilo, feniloxi, flúor, cloro, bromo, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, benziloxi ou por um grupo da fórmula -NR R , em que R e R têm o significado atrás mencionado, B - representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclohexilo, - representa alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 10 átomos de carbono que é, eventualmente substituído por flúor, cloro, bromo, trifluorometilo ou metiltio, D e E são iguais ou diferentes e -76- <

   - representa hidrogénio, hidroxi, alcoxi, contendo até 6 átomos de carbono, alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 8 átomos de carbono, fenilo ou um grupo da fórmula -NR R , em que R e R têm o significado atrás mencionado , Y - representa um grupo da fórmula C«N I F ou -C-N- Z 6 em que F - significa hidrogénio, hidroxi, mercapto, flúor, cloro ou bromo, ou alquilo de cadeia linear ou xamifiçado, alcoxi ou alquiltio, contendo até 8 átomos de carbono, que são eventualmente substituídos por fenilo, ou significa fenoxi, benziloxi ou um grupo da fórmula -NR R em que R e R têm o significado atrás mencionado, Z - significa oxigénio ou enxofre G - representa hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificado ou alcenilo, contendo até 8 átomos de carbono, que é eventualmente substituído por flúor, cloro, ciano, alcoxi, contendo até 6 átomos de carbono, fenilo, fenoxi, benziloxi 12 3 pirrilo, furilo, ou por um grupo da fórmula -NR R , -COR 4 12 3 ou -COOR , em que R , R e R têm o significado atrás mencionado -77-

   4 , R - significa hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramifi cado, contendo até 8 átomos de carbono, fenilo, flúor, cloro ou bromo, - significa fenilo que, por sua vez, pode ser substituído por flúor, cloro, bromo ou hidroxi, X - representa um grupo da fórmula -CH2~CH2 ou -CH=CH e R - representa um grupo da fórmula -CH-CH2-Ç-CH2“C00R6 ou H0‘ OH OH em que R5 - significa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificado contendo até 8 átomos de carbono e - significa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 8 átomos de carbono, ou benzilo ou - significa fenilo ou um catião, e os seus sais. 73-

   3ã. - Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado por se preparar 1,8-naftiridinas substituídas em que A - representa fenilo que é, eventualmente substituído até 3 vezes por alquilo de cadeia linear ou .«ramifiçado, podendo os substituintes ser iguais ou diferentes e contendo até 6 átomos de carbono, o qual, por sua vez, pode ser substituído por hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi ou fenilo ou é substituído por fenilo, fenoxi, flúor, cloro, bromo ou benziloxi, B - representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo, - representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc.-butilo ou trifluorometilo, D e E são iguais ou diferentes e - representam hidrogénio, hidroxi, metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi ou etoxi, Y - representa ura grupo da fórmula -C-N- -C*N- ou F Z 6 79- X *

   em que F - significa hidrogénio, hidroxi, flúor ou cloro ou alquilo de cadeia linear ou ramificado, alcoxi ou alquiltio contendo até 6 átomos de carbono, que são eventualmente substituídos por fenilo, ou benziloxi ou por um grupo da fórmula -NR R , em que R e R são iguais ou diferentes e - significam hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 4 átomos de carbono, ou benzilo, Z - significa oxigénio ou enxofre, G - significa hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 6 átomos de carbono que é eventualmente substituído por flúor, cloro, ciano, alcoxi, contendo até 4 átomos de carbono, fenilo, benziloxi ou por um grupo da , 3 4 formula -COR ou COOR em que 3 R - significa alquilo de cadeia linear ou ramificado ou fenilo, 4 R - significa hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 6 átomos de carbono, ou fenilo, X - representa um grupo -CH=CH ou -CH^-CHg e R - representa um grupo da fórmula R5 R5 HO'

   ou I -ch-ch2-ç-ch2-coor6 OH OH -80- em que 5 R - significa hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopro-pilo, butilo, isobutilo ou terc.-butilo e - significa hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopro-pilo, butilo, isobutilo, terc.-butilo ou benzilo, ou - significa um ião de sódio, potássio, cálcio, magnésio ou amónio e os seus sais. 4ã. - Processo para a preparação de um medicamento, caracterizado pelo facto de ser dada uma forma de administração adequada às 1,8-naftiridinas preparados de acordo com a reivindicação 1, eventualmente com a ajuda dos produtos auxiliares e excipientes habituais. 5ã. - Método de tratamento de hiperlipoproteinemia, lipoproteinemia, arteriosclerose ou descida do teor de colesterol no sangue, caracterizado por se administrar os compostos preparados com as reivindica ções anteriores numa quantidade que varia de cerca de 0,001 a 1 mg/kg, de preferência de cerca de 0,01 a 0,5 mg/kg de peso coproral via intravenosa e cerca de 0,01 a 20 mg/kg de preferência de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal por via oral. Lisboa, 4 de Abril de 1990

   J. PERE1BA DA CRUZ Afante Gffoisl do Prcpriedode Industrial *UA VICTOa CORDÔN. 10-A, 1.· 1200 LISBOA