JPH07116187B2 - 二環式化合物、それらを薬剤として使用すること、それらの製法、およびそれらの製造に有用な中間体 - Google Patents

二環式化合物、それらを薬剤として使用すること、それらの製法、およびそれらの製造に有用な中間体

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JPH07116187B2
JPH07116187B2 JP63506716A JP50671688A JPH07116187B2 JP H07116187 B2 JPH07116187 B2 JP H07116187B2 JP 63506716 A JP63506716 A JP 63506716A JP 50671688 A JP50671688 A JP 50671688A JP H07116187 B2 JPH07116187 B2 JP H07116187B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は特定の二環式化合物および薬剤組成物、ならび
にそれらの化合物の使用法、それらの製法、ならびにそ
れらの製造に有用な中間体に関する。
バウマン（Bowman）らによる“ある種のジアルキルアミ
ノ−２−キノロンの合成”と題する報文Journal of t
he ChemicalSociety,pp.1350-1353（1964）には特定の
１−アルキル−３−ジアルキルアミノ−４−ヒドロキシ
−２−キノロンが示されている。この報文に挙げられて
いるものは３−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシ−１−
フェニル−２−キノロンおよび１−ベンジル−３−ジメ
チルアミノ−４−ヒドロキシ−２−キノロンである。こ
の報文にはこれらの化合物の用途は述べられていない。
特定の他の３−アミノ置換キノロンはカッペ（Kappe）
ら、Monatshefte fur Chemie，99,pp.2157-2166（196
8）；マーシャント（Merchant）ら、Curr.Sci.,49
（１）,pp.20-21（1980）；およびウィットマン（Wittm
ann）ら、Ｚ．Naturforsch., B:Anorg.Chem.,Org.Che
m.,33B（12）,pp.1540-1546（1978）に示されている。
特定の二環式化合物および中間体は各種文献、たとえば
下記のものに記載されている。米国特許第4,684,727,4,
628,055,4,680,298,4,492,702および4,452,800号、日本
特許第11,649号、欧州特許出願第0127135号、ならびに
報文“有機合成における五酸化リン、III−ピリド［2,3
−ｄ］ピリミジン−４（3H）−オンの新規合成法”、ア
ンダーセン（O.Andersen）およびペダーソン（E.Peders
on）、Liebigs Ann.Chem.,1982,1012-1015.収率が従来
教示されている方法と同程度に、またはそれより良好な
二環式化合物およびそれらの中間体の製法を提供するこ
とが望ましい。また従来教示されている方法より必要な
工程がいっそう少ない方法を提供することも望ましい。
本発明は式Ｉの化合物に関する。
式中： ＷおよびＸは同一か、または異なり、それぞれ無関係に
−CH＝または−Ｎ＝を表わし； Z1およびＺは同一か、または異なり、それぞれ無関係に
ＯまたはＳを表わし； Ｅは基−NR1R2または であり； R1,R2,R3,R4およびR5は同一か、または異なり、それぞ
れ無関係にH,1〜12個の炭素原子を含むアルキル、３〜
８個の炭素原子を含むアルケニル、３〜８個の炭素原子
を含むアルキニル、アルコキシ部分に１〜６個の炭素原
子およびアルキル部分に２〜６個の炭素原子を含むアル
コキシアルキル、２〜８個の炭素原子を含むヒドロキシ
アルキル、３〜８個の炭素原子を含むシクロアルキル、
アシルオキシ部分に１〜６個の炭素原子およびアルキル
部分に２〜８個の炭素原子を含むアシルオキシアルキ
ル、ならびに−R7−CO2R0（R7は１〜６個の炭素原子を
含むアルキレン基を表わし、R0は水素原子または１〜６
個の炭素原子を含むアルキル基を表わす）から選ばれ、
ただしヒドロキシアルキル基のOHおよびアシルオキシア
ルキル基のアシルオキシは他の異種原子として同一の炭
素原子に結合せず、R1,R2および／またはR3がアルケニ
ルまたはアルキニルである場合、窒素原子と炭素−炭素
二重結合は三重結合との間に少なくとも１個の炭素−炭
素一重結合があり； さらにR2およびR3のうち一方はアリール基または芳香族
複素環残基であってもよく、それらはいずれも１〜３個
の後記の置換基Ｙで置換されていてもよく； さらにまた、R1,R2およびR3のうちいずれか２個が隣接
窒素原子と一緒に連結して２〜８個の炭素原子を含みう
る環を表わしてもよく、該環は−Ｏ−，−Ｓ−および／
または −NHR4−異種原子基（R4は前記のものである）を含んで
もよく、および／または炭素−炭素二重結合を含んでも
よく、該環は１〜３個の追加の置換基R8により置換され
ていてもよく、R8は同一か、または異なり、それぞれ無
関係にOH（ただしOHはすでに異種原子に結合した炭素原
子上にはない）、１〜６個の炭素原子を含む−Ｏ−アシ
ル、１〜８個の炭素原子を含むヒドロキシアルキル、ア
ルキル部分およびアルコキシ部分に１〜６個の炭素原子
を含むアルコキシアルキル、１〜６個の炭素原子を含む
アルキル、３〜８個の炭素原子を含むアルケニル、３〜
８個の炭素原子を含むアルキニル、ならびに−COOR9（R
9はH,アルキルまたはアリールを表わす）から選ばれる
か、またはいずれか２個の置換基R8が連結して、合計４
〜８個の炭素原子を含む炭化水素環を形成してもよく； さらにまたR1,R2およびR3の３個すべてが一緒に連結し
て、多環式炭化水素環を表わしてもよく、該多環式環は
１〜３個の前記の置換基R8により置換されていてもよ
く； R6はアルカノイル、−CO−R10，−CS−OR17，−CS−NR
15R16，−Ｃ（R11）２−OR12，−Ｃ（R11）２−SR12も
しくは−Ｃ（R11）２−NR12R13を表わし、またはＥが である場合、R6はA-単独もしくはA-と共に上記のいずれ
かの基を表わし； R10はアリール、−R14、芳香族複素環、−OR14または−
NR15R16を表わし； 各R11はH,1〜６個の炭素原子を含むアルキル，−CCl3，
−COOR9またはアリールを表わし； R12は−R14，−CO−R13または−CS−R17を表わし； R13はH,1〜６個の炭素原子を含むアルキルまたはアリー
ルを表わし； R14は１〜12個の炭素原子を含むアルキルを表わし； R15およびR16はそれぞれ無関係にH,1〜６個の炭素原子
を含むアルキルもしくはアリールを表わすか、またはR
15とR16は一緒に炭素原子４〜６個の二価ポリメチレン
基を表わし、該ポリメチレン基はカルボキシ基もしくは
それらの１〜６個の炭素原子を含むアルキルエステルで
置換されていてもよく； R17は−R14またはアリールであり； ｍは０〜３の整数であり； ｎは０〜２の整数であり； Ｑはアリールまたは芳香族複素環を表わし、これらは１
〜３個の後記の置換基Ｙで置換されていてもよく； 置換基Ｙはそれぞれ無関係にヒドロキシ、１〜６個の炭
素原子を含むアルキル、ハロゲン、NO2、１〜６個の炭
素原子を含むアルコキシ、トリフルオロメチル、シア
ノ、３〜７個の炭素原子を含むシクロアルキル、３〜６
個の炭素原子を含むアルケニルオキシ、３〜６個の炭素
原子を含むアルキニルオキシ、１〜６個の炭素原子を含
むヒドロキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−R18（R18は１〜
６個の炭素原子を含むアルキルを表わし、ｎは前記のも
のである）、−SO2NH2，−CO−R19（R19はOH,−NH−R18
または−Ｏ−R18（R18前記のものである）、−Ｏ−Ｂ−
（Ｏ）ｐ−COR19（Ｂは１〜４個の炭素原子を含むアル
キレンを表わし、ｐは０または１であり、R19は前記の
ものである）−NH2，−NHCHO,−NH−CO−R19（R19は前
記のものであり、ただしヒドロキシではない）、NH−CO
CF3，−NH−SO2R18（R18は前記のものである）、および
−NHSO2CF3から選ばれ； A-は１当量の薬剤学的に受容できるアニオンであるか、
またはR6がA-のみを表わす場合、A-はＺ上の電子であ
り；すなわち基ZR6はZ-であり； ここで“アリール”という語は少なくとも１個のベンゼ
ン環を含み、かつ６〜15個の炭素原子を含む炭素環残基
を示し； “芳香族複素環残基”という語は環構造を分断する少な
くとも１個のO,Sおよび／またはＮ異種原子を含み、か
つ２〜14個の炭素原子を含み、かつ芳香族性を付与する
のに十分な数の不飽和結合を含む環残基を示す］； およびZR6がZ-を表わす場合はそれらの薬剤学的に受容
できる塩。
R6が−Ｃ（R11）２−OR12を表わす場合、これらの化合
物はここではアセタールエーテルと呼ばれ；R6が−Ｃ
（R11）２−SR12を表わす場合、これらはここではチオ
エーテルと呼ばれ；R6が−Ｃ（R11）２−NR12R13を表わ
す場合、これらはここでは窒素置換誘導体と呼ばれる。
A-単独の場合以外のR6の意味については、これらの化合
物はエステルである（たとえばR6が−Ｏ（CO）CH3また
は−Ｏ（CO）C2H5の場合はアルキルエステル）。R6がA-
単独を表わす場合、化合物は双生イオンとして存在す
る。
式Ｉの化合物は過剰増殖性皮膚病の処置に有用な薬剤組
成物の調製に使用できる。
より詳細には、本発明は次の式（Ｉ′）の化合物 ［［式中、Ｗは−CH＝または−Ｎ＝を表し； Ｑは１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいアリー
ルを表し； Ｅは−NR2R3または−N+R1R2R3を表し； R2およびR3は、隣接窒素原子と一緒に連結して２〜８個
の炭素原子を含む環を表し、該環はＯまたは追加のＮ原
子を含んでいてもよく、R1はＨまたは１〜12個の炭素原
子を有するアルキルであり、または、R1はR2およびR3と
一緒に二環式炭化水素環を表してもよく、該環は任意に
OH、１〜８個の炭素原子を有するヒドロキシアルキルお
よび１〜６個の炭素原子を有するアシルから選択される
１〜３個の置換基により置換されていてもよい；但し、
OHは既に複素原子に結合している炭素原子上にはない； R10はNR15R16または１〜12個の炭素原子を有するアルキ
ルで置換されていてもよいアリールを表し、R15およびR
16は、それぞれ独立にＨまたは１〜６個の炭素原子を有
するアルキルを表す］ を提供する。
下記の語をここで用いる場合、特に指示しない限り以下
のとおり定められる。
ハロゲンまたはハロ−フルオロ、クロロ、ブロモおよび
ヨード； アルキルおよびアルコキシ−直鎖および分枝鎖状の炭素
鎖からなる； アルケニルオキシ−直鎖および分枝鎖状の炭素鎖からな
り、特に指示しない限り３〜８個の炭素原子および炭素
−炭素二重結合を含む； アルキニルオキシ−直鎖および分枝鎖状の炭素鎖からな
り、特に指示しない限り３〜８個の炭素原子および炭素
−炭素三結合を含む； アリール−前記の炭素環残基、好ましくはフェニルまた
はＹ−置換フェニル、たとえばフェニル、ナフチル、イ
ンデニル、インダニル、４−クロロフェニル、４−フル
オロフェニルなどである； 芳香族複素環−前記の環残基、たとえばピリジル、フリ
ル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニ
ル、ピラジニル、ピリダジニル、1,2,4−トリアジニ
ル、ベンゾフラニル、インドリル、ピラゾリル、オキサ
ゾリルなど。これらは芳香族性を付与するのに十分な数
の炭素−炭素結合、窒素−炭素結合などを含む。この種
の複素環残基の多くは環上の種々の位置を介して結合す
ることができ、これらの変異はすべて含まれる。たとえ
ば２−または３−フラニル、２−,3−または４−ピリジ
ルなど。
異種原子−炭素原子または水素原子以外の原子；特にこ
の語は窒素原子および酸素原子を表わす。
本発明化合物は−（CR4R5）ｍ−置換基を含み、ここで
それぞれの基R4およびそれぞれの基R5は互いに無関係に
変化しうる。たとえばｍが２である場合、下記の様式の
置換がこれらに含まれる（ここでは置換基R4またはR5を
表わすために水素原子およびCH3を用いる）：−Ｃ（C
H3）2CH2−，CH2C（CH3）２−，−CH2CH（CH3）−，−C
H（CH3）CH2−，−（Ｃ（CH3）Ｈ）２−など。さらにｍ
が３である場合、置換基、たとえば−Ｃ（CH3）２CH（C
2H5）−CH2−，−CH（CH3）−CH2CH（C2H5）−，CH2−C
H（ｉ−C3H7）CH（C2H5）−も含まれる。
本発明化合物のアミノ窒素原子上のR1,R2およびR3基は
同一でも異なってもよい。前記のように若干の化合物に
おいてはR1,R2およびR3（またはこれらのうち２者）が
一緒になって複素環系を表わしてもよく、この場合アミ
ノ基の窒素原子がこの環、たとえば単環または二環の一
部である。適切な−NR2R3の例にはNH2、モノ置換アミノ
基、たとえば−NH（CH3），−NH（フェニル）、−NH
（−CH2−CH＝CH2），−NH（４−ピリジル）など；ジ置
換アミノ基、たとえば−Ｎ（CH3）２，−Ｎ（CH2CO2H）
Ｃ（CH2OH）３などが含まれる。
適切な の例にはプロトン化アミノ基 プロトン化モノ置換アミノ基、たとえば など；プロトン化ジ置換アミノ基、たとえば ［Ｃ（CH2OH）３］，など；第四アミノ基、たとえば など；および複素環中に窒素原子を含むプロトン化複素
環式アミノ基、たとえばピロリジニウム、１−メチル−
ピロリジニウム、ピペリジニウム、１−メチル−ピペリ
ジニウム、 など。
前記のように、本発明化合物には１〜３個の置換基Ｙが
二環系上に含まれていてもよい。同様にＱ基には１個ま
たは２個の置換基Ｙが含まれていてもよい。この種の置
換基Ｙが２個以上ある場合、それらは同一でも異なって
もよい。たとえば異なる置換基Ｙの組合わせを含む化合
物も本発明の範囲に含まれる。適切な置換基Ｙの例には
OH,メチル，クロロ，ブロモ，メトキシ，シクロヘキシ
ル，アリルオキシ,2−プロピニルオキシ，ヒドロキシエ
チル，メチルチオ，メチルスルホニル，カルボキシ，ア
セトキシ,N−メチルアミノカルボニル，アセトキシメト
キシ，アセトアミド，メチルスルホンアミドなどが含ま
れる。
ZR6がZ-であり、R1（またはR2またはR3）が水素原子で
ある本発明化合物は下記のように双性イオンとして存在
しうる。
本発明の範囲内に含まれる化合物の例は以下のものであ
る。
４−（４−メチルベンゾイルオキシ）−１−フェニル−
３−（１−ピロリジニル）−1,8−ナフチリジン−２（1
H）−オン； ４−（N,N−ジエチルカルバモイルオキシ）−１−フェ
ニル−３−（１−ピロリジニル）−1,8−ナフチリジン
−２（1H）−オン； ４−（N,N−ジメチルカルバモイルオキシ）−１−フェ
ニル−３−（１−ピロリジニル）−1,8−ナフチリジン
−２（1H）−オン； ならびにこれらの化合物の薬剤学的に受容できる塩およ
び溶媒和物。
本発明の新規化合物は構造式IaまたはIbを有する。
（式中、記号W,X,Y,Z1,Z,R1,R2,R3,R4,R5,R6A,Q,nおよ
びｍは前記のものであり、ただしR6はアルカノイル、−
Ｃ（R11）２−OR12，−Ｃ（R11）２−SR12または−Ｃ
（R11）２−NR12R13ではなく、A-を表わさず、または含
まない。
好ましい一群の化合物においては、ＷおよびＸのうち少
なくとも一方はＮである。より好ましくはＷはCHであ
り、ＸはＮである。さらにZ1およびＺのうち少なくとも
一方は好ましくはＯであり、ｍおよびｎは好ましくはゼ
ロである。
他の好ましい一群の化合物は式IIaおよびIIbで表わされ
る。
（式中、R1,R2,R3,R6,Q,Z1およびＺは前記のものである
（ただしR6はアルカノイルではなく、A-を表わさず、ま
たは含まない）。好ましくはZ1およびＺのうち少なくと
も一方はＯである。さらにＱは好ましくはアリール基、
たとえばフェニル基であり、これらは１〜３個のＹ基、
より好ましくは１個または２個のＹ基で置換されていて
もよい。
適切なＺ−エステルにはアリールエステル、アルアルキ
ルエステル、芳香族複素環式エステル、たとえばフリル
またはピリジニルエステル、カルバメート、たとえばN,
N−ジアルキルカルバメート、プロリンカルバメートエ
ステルなどが含まれる。ZR6を表わす適切なエステル基
には−Ｏ（CO）フェニル、−Ｏ（CO）−ｐ−トリル、−
Ｏ（CO）Ｎ（C2H5）２，−Ｏ（CO）Ｃ（CH3）３， などが含まれる。適切なＺ−アセタールエーテルの例に
は、双方のR11基がＨであり、R12がC8-12アルキル、た
とえばｎ−オクチルであるか、またはR12がCO−アルキ
ル、たとえば（CO）Ｃ（CH3）３であるものが含まれ
る。適切なチオエーテルおよび窒素含有化合物の例にお
いて、ZR6には−CH2−Ｓ−アルキル（アルキル基は８〜
12個の炭素原子を含む、たとえばｎ−オクチル）および
−CH2−NHアルキル（アルキル基は１〜12個の炭素原子
を含む、たとえばｎ−オクチル）が含まれる。
国際特許出願公開W087/00752号明細書にはR6がA-と一緒
に電子を表わす式Ibの化合物（すなわちその式の化合物
は双生イオンである）が記載されているが、そこにはこ
こに示す新規な用途については述べられていない。
米国特許第3,374,264号明細書にはＮ−ハロアセチル−
アントラニル酸およびエステル、ならびにアントラニル
酸またはそのエステルもしくはそのＮ−置換誘導体とハ
ロアセチルハライドを、酸結合剤としてのピリジンおよ
びDMFから選ばれる塩基性溶剤中で縮合させることによ
るそれらの製法が記載されているが、酸（たとえばハロ
ゲン化水素）を不可逆的に除去する酸結合剤、たとえば
エポキシドの使用については示していない。
関連する縮合が欧州特許第92,786A号明細書に記載され
ているが、そこには酸結合剤は単に塩基、たとえばメチ
ルアルコキシドと記載されているにすぎない。
本発明は（１）前記式IaおよびIbの化合物を薬剤学的に
受容できるキャリヤーと組合わせたものからなる薬剤組
成物、ならびに（２）前記式Ｉ、特にIaもしくはIbの化
合物を過剰増殖性皮膚病の処置に、または式Iaもしくは
Ibの化合物を喘息、アレルギー反応、炎症もしくは消化
性潰瘍の処置に、その化合物を哺乳動物に、その目的に
有効な量で投与することにより使用する方法にも関す
る。
Ｅが であり、ZR6がZ-である式Ｉの化合物は双生イオンまた
は分子内塩である。すなわちそれらは正にも負にも帯電
している。それらは薬剤学的に受容できる塩類、すなわ
ち薬剤学的に受容できる酸付加塩または塩基塩を形成
し、これらも本発明の一部をなす。適切な酸付加塩の例
にはクロリド（塩酸から）、メチルスルフェート（メチ
ル硫酸から）、スルフェート（硫酸から）およびブロミ
ドが含まれる。塩基性塩はR1,R2およびR3のうち少なく
とも１個がＨである場合に形成される。適切な塩基性塩
の例にはナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩（そ
れらの対応する水酸化物から）が含まれる。
式Ｉの本発明化合物は溶媒和されていない形、および溶
媒和された形で存在でき、これには水和された形、たと
えば1/2水化物が含まれる。一般に、薬剤学的に受容で
きる溶剤、たとえば水、エタノールなどで溶媒和された
形のものは、本発明の目的に対して溶媒和されていない
ものと均等である。
特定の本発明化合物は異性体および互変異性体の形で存
在するであろう。本発明はこの種の異性体および互変異
性体−純粋な形または混合物としての異性体（ラセミ混
合物を含む）をすべて包含する。
双生イオンである本発明化合物は生理的液体、たとえば
血液、血漿、唾液などに、また一般に極性溶剤、たとえ
ば水およびエタノールに良好な溶解性を備えており、こ
れは本化合物を患者にデリバリーするための組成物中に
使用できる。この特性は、これらの化合物が胃腸管に吸
収されやすく、従って経口投与した際に良好な活性を与
えると期待される点で有利である。
本発明は種々の薬剤学的方法、特に哺乳動物の喘息／ア
レルギー反応の処置法、または哺乳動物における炎症の
処置法、または哺乳動物における消化性潰瘍の処置法に
おいて、本発明化合物、またはそれを含有する薬剤組成
物を哺乳動物に、それぞれ抗喘息、抗アレルギー効果
を、抗炎症効果、または細胞保護効果を与えるのに十分
な量投与することよりなる方法を包含する。
ZR6がZ-を表わす本発明化合物は式IIIの化合物 （式中、R4,R5,Q,X,Y,W,Z1,Z,mおよびｎは前記のもので
あり、Lgは当業者に“脱離基”として知られる置換基で
ある）から、次式のアミン NR1R2R3 （IV） （式中、R1,R2およびR3は前記のものである）で、適切
な溶剤、たとえばピリジン，ジメチルホルムアミド，ヘ
キサメチルホスホルアミド,2,6−ルチジン，ジメチルア
セトアミドなどの中で加熱下に処理することにより製造
できる。この反応は選ばれる反応体に応じて、約60℃か
らその溶剤の還流温度までの温度で行うことができる。
本発明の目的に対し、“脱離基”は容易に置換しうる置
換基であると定義され、通常は負の電荷を保有する。適
切な脱離基の適切な例にはクロリド、ブロミド、ヨージ
ド、トリフルオロアセトキシ、メタンスルホニルオキ
シ、トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ、ｐ−トル
エン−スルホニルオキシ、 などが含まれる。好ましい脱離基はブロミドである。
上記式IVの化合物は一般に第二または第三アミン、すな
わち基R1,R2およびR3のうち多くとも１個が水素原子で
あるものである。この種の化合物は市場で、または当業
者に周知の方法で容易に入手できる。
前記式IIIの中間体は既知であるか、または対応する−
非置換誘導体から製造でき、これらはたとえば米国特許
第4,492,702号明細書に示されており、その記載をここ
に参考として引用する。たとえば式（Ｖ）の化合物 （式中、Q,R4,R5,Y,W,X,nおよびｍは前記のものであ
り、Ｒは適切なアルキル基である）を構造式VIの化合物 CH3CO2R （VI） （式中、Ｒは同様にたとえばアルキル基である）と反応
させて、式VIIの化合物となす。
この反応は好ましくは２種の反応体ＶとVIを塩基、たと
えば金属アルコキシド（たとえばカリウム−ｔ−ブトキ
シドなど）の存在下で、高められた温度、たとえば60〜
約160℃の温度で、反応が実質的に終了するまで接触さ
せることにより行われる。この反応は好ましくは不活性
雰囲気、たとえば窒素中で行われる。あるいは反応を非
反応性溶剤、たとえばトルエン、キシレンなどの存在下
で行うことができる。
上記式VIIの化合物を適切な試薬と反応させて、環上の
３位に脱離基を付与することができる。たとえば上記式
VIIの化合物の直接臭素化によって、LgがBrである前記
式IIIの化合物が得られるであろう。他の例として、上
記式VIIの化合物をヨードベンゼンと反応とせると、Lg
が である式IIIの化合物が生成する。
本発明のエステル、アセタールエーテル、チオエーテル
およびニトロ置換誘導体（R6の意味による）は、構造式
VIIIの化合物を式IXの化合物と反応させることにより製
造できる。
式中、R1,R2,R3,R4,R5,R6,Q,X,Y,W,Z1,Z,mおよびｎは前
記のものであり（ただしR6はA-を表わさず、かつ含まな
い）、Lgは適宜な脱離基、たとえばハロ（たとえばクロ
ロ）である。たとえば適切な試薬には、エステルを製造
するのに適した酸無水物もしくは酸ハロゲン化物、また
はアセタールエーテル、チオエーテルもしくは窒素置換
化合物を製造するための化合物LgC（R11）2OR12,LgC（R
11）2SR12もしくはLgC（R11）２−NR12R13が含まれる。
試薬の例にはアセチルクロリド、ピバロイクロリド、N,
N−ジエチルカルバモイルクロリド、メトキシメチルク
ロリド、ピバロイルオキシメチルクロリド、Ｎ−（クロ
ロメチル）−ベンズアミド、クロロメチルフェニルスル
フィドなどが含まれる。好ましくは反応は塩基性溶剤、
たとえばピリジンもしくは2,6−ルチジン中で（ジメチ
ルアミノピリジン（DMAP）の添加なしに、または添加し
て）、または中性溶剤中で、有機塩基、たとえばトリエ
チルアミンの存在下に行われる。時には、より反応性の
脱離基を付与するために、ハロゲン交換試薬、たとえば
NaIまたはKBrを反応混合物に添加することが望ましい。
本発明はさらに前記式Ｉの化合物を製造するための、お
よび中間体を製造するための発明性のある方法−または
発明性のある一群の関連方法−を提供する。
この種の発明方法は、次式の二環式化合物の製法におい
て （式中、W,X,R2,R3,R4,R5,m,n,QおよびＹは前記のもの
である）； 塩基および溶剤の存在下で、次式の化合物 （式中、ＬはＨまたは次式の基であり −CO−CH2−NR2R3 （VB） R2,R3,R4,R5,Q,W,X,Y,mおよびｎは前記のものであり、 ＲはR4またはR5に関するもののいずれかであり、ただし
Ｒは水素原子ではない）を、 Ｌが式（VB）の基を表わす場合は分子内で、 ＬがＨを表わす場合は次式のアミノ置換酢酸誘導体 ROOC−CH2−NR2R3 （XI） （R,R2およびR3は前記のものである）と共に分子間で環
化する工程よりなる。
この方法は式（VII）の化合物を高収率および良好な純
度で、副生物をほとんど生成することなく提供する。反
応条件は、分子内環化については特に緩和である。さら
に、式（Ｘ）の化合物は反応混合物から容易に採取され
る。
Ｌが式（VB）の基を表わす場合、この方法は次式のアミ
ノアセトアミド化合物 （式中、Y,W,X,R2,R3,R4,R5,Q,mおよびｎは前記のもの
であり、 ＲはR4またはR5に関するもののいずれかであり、ただし
Ｒは水素原子ではない）を、該アミノアセトアミド化合
物（VC）のメチレン基（すなわち−CH2−）から選択的
にプロトンを除去し、該化合物を分子内環化して式
（Ｘ）の二環式化合物となすのに有効な塩基と接触させ
る工程よりなる。この形態を以下においてプロセスＡと
呼ぶ。
式（VC）のアミノアセトアミド化合物および式（Ｘ）の
生成物において、好ましくはＹは水素原子であり、Ｘは
窒素原子であり、ＷはCHであり、Ｒはアルキル、より好
ましくはメチルであり、ｍはＯであり、R2とR3は一緒に
連結して４個の炭素原子を含む環を表わし、Ｑはフェニ
ルである。好ましくは塩基はカリウム−ｔ−ブトキシド
である。
ＬがＨを表わす場合、この方法は次式の第二置換アミン （式中、Y,W,X,R2,R4,R5,Q,mおよびｎは前記のものであ
り;RはR4およびR5に関するものを表わし、ただしＲは水
素原子ではない）を、 次式のアミノ置換酢酸誘導体 ROOC−CH2−NR2R3 （XI） （式中、R2およびR3は前記のものであり;Rは前記のもの
である）と共に、 上記の第二置換アミン（Ｖ）をアミノ置換酢酸誘導体
（XI）と共に環化して目的の二環式化合物（Ｘ）となす
のに有効な塩基と接触させる工程よりなる。この形態を
以下においてプロセスＢと呼ぶ。
置換された第二アミン（Ｖ）において、好ましくはＹは
水素原子であり、Ｘは窒素原子であり、ＷはCHであり、
Ｒはアルキル、好ましくはメチルであり、Ｑはフェニル
であり、ｍはゼロである。アミノ置換酢酸誘導体（XI）
において、好ましくはＲはアルキル、特にエチルであ
り、R2,R3および隣接Ｎ原子は一緒に連結して、４個の
炭素原子を含む環を表わす。
好ましい塩基は水素化ナトリウムまたはカリウム−ｔ−
ブトキシドである。
この方法は次式のうちのいずれかの中間体を経由する可
能性があり （式中、種々の記号は前記の意味を有する）、実際にこ
れらの式のうち一方の化合物を中間体として単離し、次
いで別個の工程で環化することすらできる。しかし本方
法は理論的考察によって制限されることはなく、式
（Ｖ）および（XI）の化合物を縮合して式（Ｘ）の化合
物となす工程からなる方法はいずれも本発明のこの観点
に含まれる。
式（VC）の中間体は次式の第二アミン化合物 （式中、Y,W,X,R,R4,R5,mおよびｎは前記のものであ
る）を、 次式の置換酢酸誘導体 Hal−CH2COLg （式中Halはハロゲンであり、 Lgは脱離基、たとえばハロゲン、スルホニルオキシ、特
にトシルオキシもしくはメシルオキシ、またはアセトキ
シ、ハロアセトキシもしくは2,2−ジメチルプロピオニ
ルオキシである）と、プロトン受容化合物の存在下で接
触させ； 次いで式（XII）の中間体 をアミンNHR2R3（R2およびR3は前記のものである）と反
応させることにより製造できる。
この方法における式（XII）の中間体および式（VC）の
原料物質の製造は本発明の他の形態をなす。この式（XI
I）の中間体の製法を以下においてプロセスＣと呼ぶ。
式（Ｖ）の第二アミン化合物において、好ましくはＹは
水素原子であり、Ｘは窒素原子であり、ＷはCHであり、
Ｒはアルキル、より好ましくはメチルであり、ｍはＯで
あり、Ｑはフェニルである。
式Hal−CH2−COLgの置換酢酸誘導体において、好ましく
はLgはハロゲン、より好ましくはクロロ、またはハロア
セトキシ、特にクロロアセトキシである。プロトン受容
化合物は好ましくはエポキシド、きわめて好ましくはプ
ロピレンオキシドである。この方法は比較的緩和な反応
条件を採用して、式（XII）および（VC）の化合物を高
収率および良好な純度で、副生物をほとんど生成するこ
となく提供する。
本発明の発明方法は下記のとおり模式的に示すことがで
きる。
プロセスＡにおいては、式（VA）のアミノアセトアミド
（式中のＬが（VB）である）を約−100〜約100℃、好ま
しくは−70〜約40℃の温度で、約５分ないし約24時間以
上（用いる塩基に応じて）塩基と接触させることができ
る。反応体を周囲温度でたとえば下記の溶剤の存在下に
攪拌することが好ましい。塩素化炭化水素、たとえば四
塩化炭素（CCl4）、塩化メチレン（CH2Cl2）またはジク
ロロエタン；脂肪族化合物、たとえばＣ−４〜Ｃ−20ア
ルカン、（環式または非環式）；芳香族化合物、たとえ
ばベンゼン、トルエン、キシレン、アルキルベンゼンな
ど；エーテル類、たとえばジエチルエーテルおよびテト
ラヒドロフラン（THF）およびｔ−ブチル−メチルエー
テル；ジメチルホルムアミド（DMF）またはジメチルス
ルホキシド（DMSO）；またはそれらの混合物。
プロセスＡで用いる塩基は、下記の部分のメチレン （−CH2−）からプロトンを除去し、 これにより式（VA）のアミノアセトアミド化合物を分子
内環化するいかなる物質であってもよい。
プロセスＡにおいて使用できる塩基は一般に下記のもの
である。有機アルカリ金属型の非水性塩基、たとえば第
一，第二および第三ブチルリチウム、リチウムジイソプ
ロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザン、ナト
リウムヘキサメチルジシラザン、カリウムヘキサメチル
ジシラザン、カリウム−ｔ−ブトキシドまたはナトリウ
ムメトキシド；アルカリ金属およびアルカリ土金属の無
機塩基、これには炭酸塩、たとえば炭酸ナトリウム、カ
リウムおよびセシウム、または水酸化物、たとえば水酸
化ナトリウムおよびカリウムが含まれる；水素化物、た
とえば水素化ナトリウムまたはカリウムも使用できる。
好ましくは塩基は水素化ナトリウムまたはナトリウムメ
トキシド、好ましくはカリウム−ｔ−ブトキシドであ
る。塩基の量は約20:1〜2:1（塩基のモル数：アミノア
セトアミド（VC）のモル数）のモル比で用いられる。
反応終了後、式（Ｘ）の二環式化合物が通常の分離およ
び採取法、たとえばクロマトグラフィー、蒸留、結晶化
などにより採取される。
プロセスＢの反応体をそのまま接触させることもできる
が、溶剤を用いることが好ましい。
プロセスＢに用いる塩基および溶剤は本質的にはプロセ
スＡに記載のものと同じである。式（Ｖ）の第二置換ア
ミンを式（XI）のアミノ置換酢酸誘導体と共に約−40〜
約200℃、好ましくは約25〜約180℃の温度で、反応が実
質的に完了するまで、好ましくは約１〜約48時間攪拌す
る。
塩基は約15:1〜3:1（塩基のモル数：第二置換アミン
（Ｖ）のモル数）のモル比で用いることが好ましい。
反応終了後、目的とする式中（Ｘ）の二環式化合物をプ
ロセスＡにつき先に示した通常の分離および採取法によ
り採取する。
プロセスＣにおいては、式（XII）の置換アセトアミド
化合物が、式（Ｖ）の第二アミン化合物と式HalCH2COLg
（HalおよびLgは前記のものである）の置換酢酸誘導体
を、置換アセトアミド化合物（III）を与えるのに有効
な量のプロトン受容体の存在下にかつそれに有効な条件
下で接触させることにより製造される。
置換酢酸誘導体HalCH2COLg（HalおよびLgは前記のもの
である）は過剰に用いることが好ましい。
“プロトン受容体”という語は、酸からのプロトンまた
は反応混合物中の遊離プロトンを受容する化合物と定義
されるが、一般に次式の基 または次式の化合物 Hal−CH2−COLg （これらにおいて−CH2−がメチレン基である）のメチ
レン基からプロトンを受容することはない。プロトン受
容体は反応体と相容性でなければならず、たとえば下記
のものである。有機塩基、特に第１アミン、たとえばメ
チルアミン、ｎ−ブチルアミン、sec−ブチルアミン、
ｔ−ブチルアミン、ベンジルアミン、シクロヘキシルア
ミン、エチルアミン、もしくはエチレンジアミン；第２
アミン、もしくは少なくとも１個の第２アミノ基を含む
化合物、たとえばジメチルアミン、Ｎ−メチルプロピル
アミン、ジエチルアミンもしくはジイソプロピルアミ
ン；第三アミン、たとえばトリメチルアミン、N,N−ジ
メチル−ｎ−プロピルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、
N,N−ジエチルブチルアミンもしくはトリエチルアミ
ン；複素環式塩基、たとえばピペラジン、ピペリジン、
ピロリジン、モルホリンもしくはピリジン；または無機
塩基、たとえばアンモニアおよび前記のアルカリもしく
はアルカリ土金属の塩基。プロトン受容体はエポキシ
ド、特に次式の１つであってもよい。
式中、T1,T2,T3およびT4は互いに無関係に水素原子また
はアルキル基を表わす。プロトン受容体として適した代
表的エポキシドにはエチレンオキシドおよび特にプロピ
レンオキシドが含まれるが、これらに限定されない。あ
るいはエポキシドは反応混合物中に現場で製造されても
よい。プロトン受容体には塩基およびエポキシドの混合
物も含まれる。
プロトン受容体は遊離したプロトンを掃去するのに有効
な量で、すなわち数モル過剰に、たとえば約20:1〜1:1
のモル（プロトン受容体のモル数：式（Ｖ）の第二アミ
ンのモル数）で用いられる。
プロセスＣはそのままで行うことができるが、溶剤が好
ましい。反応は実質的に完了するまで、たとえば約15分
ないし約４時間行われる。一般に反応体は処理中、攪拌
される。
所望により、この処理は触媒、たとえばN,N−ジメチル
アニリン、４−ジメチルアミノピリジンまたは相転移触
媒の存在下で行うことができる。本発明方法の実施に適
した相転移触媒には、第四アンモニウムおよびホスホニ
ウム塩、エーテル類、および第三アミン、たとえばトリ
ブチルアミンまたは米国特許第3,969,360号明細書に記
載のものが含まれる。
触媒は反応体の約0.0001〜約0.5重量部、好ましくは約
0.001〜約0.1重量部の量で使用できる。
プロセスＣはエポキシド、溶剤または原料の沸点に応じ
て一般に約−40〜約200℃、好ましくは約０〜約80℃
で、好ましくは周囲圧力において行われる。
Z1およびＺが酸素原子である前記構造式Ｉの化合物は、
既知の方法で対応するZ1および/Zがイオウ原子である化
合物に変換しうる。たとえばラウエソン（Lawesson）試
薬［2,4−ビス（４−メトキシフェニル）−1,3−ジチア
−2,4−ジホスフェタン−2,4−ジスルフィド］を用いて
適宜な不活性有機溶剤、たとえば熱トルエン中で処理す
るとこの変換が行われるであろう。異性体および互変異
性体は反応混合物のクロマトグラフィーによって精製で
きる。
Ｚをイオウとすべき場合、この変換はZR6がO-である生
成物または基R6を欠如する中間体について行うべきであ
る。
式IaおよびIbの化合物は抗アレルギー薬として、たとえ
ば喘息、アレルギー性もしくは季節性鼻炎、および／ま
たは慢性気管支炎の処置に使用できる。
これらの化合物の抗アレルギー性は、抗原誘発性気管支
狭窄を伴う感作モルモットにおいて化合物のアナフィラ
キシー気管支けいれん抑制を測定する試験によって示さ
れる。
この種の一試験法においては、雄ハートレイモルモット
（250〜300g）の１日目に食塩液1ml中において5mgの卵
アルブミンを腹腔内注射し、5mgを皮下注射し、４日目
に5mgの卵アルブミンを腹腔内注射する。感作した動物
を３〜４週後に使用する。この時点でこれらは450〜500
gの体重である。
感作したモルモットを一夜絶食させ、翌朝0.9ml/kgの腹
腔内ジアルウレタン（0.1g/mlジアリルバルビツール
酸、0.4g/ml0.4g/mlエチル尿素および0.4g/mlウレタ
ン）で麻酔する。気管にカニューレを挿入し、動物をハ
ーバードげっ歯類呼吸器で50回／分において排気量5ml
で換気する。気管カニューレに対し左腕をハーバード圧
力変換器に接続して気管内圧を連続的に測定し、これを
ハーバードポリグラフに記録する。頸動脈に静脈内物質
投与のためのカニューレを挿入する。動物を、デビルビ
ス65型超音波噴霧器から発生し、気管カニューレを通し
て付与されるエーロゾルとしての抗原（0.5％卵アルブ
ミン）で攻撃する。気管支狭窄は抗原攻撃の５分以内に
起こる気管支内圧のピーク上昇として測定される。
感作されたモルモットに1mg/kgのプロプラノール、5mg/
kgのインドメタシンおよび2mg/kgのメピラミンを合わせ
て1ml/kgの容量で静脈内投与する。15分後に動物を噴霧
卵アルブミンで攻撃する。被験化合物は卵アルルブミン
攻撃の２〜８時間前に経口投与される。アナフィラキシ
ー気管支けいれんの抑制は、ビヒクル処理した対照群と
比較した気管内圧ピーク上昇の抑制率パーセントとして
表わされる。本発明の代表的化合物についての結果を下
記第Ｉ表に示す。
上記の結果は式Iaの化合物が有効なアレルギー反応抑制
薬であり、あるものはかなり持続的な作用を与えること
を証明する。
本化合物は有効な非アドレナリン作用性、非抗コリン性
の抗アナフィラキシー薬である。それらは経口投与した
場合約0.1〜10mg/kg（体重）の用量で有効であり；非経
口投与した場合それらの化合物は約0.05〜5mg/kg（体
重）の用量で有効であり；吸入により投与した場合（エ
アゾールまたは噴霧器）それらの化合物は一吹き当たり
約0.25〜5mgの用量で有効であり、４時間毎に１〜４吹
きする。
本発明化合物は炎症の治療にも有用である。たとえばそ
れらは関節炎、粘液のう炎、腱炎、通風その他の炎症状
態の治療に有用である。本発明化合物を抗炎症薬として
使用しうることは、体重200〜250gの雄ルイスラット
（チャールズ・リバー・ブリーティング・ラボラトリー
ズから入手）を用いた後記の逆受動アルチュス反応［Re
versed Passive Arthus Reaction（RPAR）］滑膜炎法、
および同じく後記のRPAR足（paw）法により証明され
る。化合物の力価は標準としてインドメタシンを用いて
測定される。この試験結果に基づいて、経口用量約５〜
50mg/kg（体重）／日を分割して約４時間毎に投与する
ことが推奨される。
投与量および投与経路は用いる個々の化合物、患者の年
令および全般的健康状態、ならびに炎症状態の程度に依
存する。従って用量は最終的には熟練したヘルスケアの
専門家の判定にゆだねられなければならない。
RPAR滑膜炎法 ルイスラットに、薬物またはプラシーボを経口投与し、
１時間後に発熱物質不含の食塩液0.2cc中のウシ血清ア
ルブミン（BSA）2.28mgを静脈内投与し、次いで発熱物
質不含の食塩液0.3cc中の家兎抗−BSA抗体0.54mgを一方
のひざ関節に筋肉内注射する。反対側のひざには発熱物
質不含の食塩液0.03ccを注射する。注射はすべて動物を
軽度にエーテル麻酔した状態で行われる。３時間後にラ
ットに再び薬物またはプラシーボを経口投与する。薬物
用量はすべて分割される。すなわち用量の半分を病変誘
発の前に投与し、半分を病変誘発後に投与する。
翌朝（病変誘発の約17時間後）にラットを屠殺し、両ひ
ざ関節を露出させる。滑膜炎を伴う膝蓋下疎性組織（ar
eolar tissue）を切除し、秤量する。抗体注入したひざ
と食塩液注入したひざの重量の差が各動物に関する炎症
反応を表わすものと考える（デルタ滑膜重量）。病変対
照と薬物処理ラットの間のデルタ滑膜重量差を分散分析
により統計的有意性について評価する。相対力価は線形
回帰分析により判定される。
逆受動アルチュス反応（RPAR）足法動物、材料および方
法 チャールズ・リバー・ブリーディング・ラボラトリーズ
より入手した体重180〜200gの雄ルイス同系交配白子ラ
ットをこれらの実験に用いる。ラットを３匹／ケージで
収容し、食物および水は任意に摂取させる。動物にケー
ジ毎に１〜３の番号をつけ、識別の目的でカラーマーク
を施した。
薬物および試薬の調製 試薬および薬物はすべて試験直前に調製される。結晶化
および凍結乾燥したウシ血清アルブミン（BSA）−シグ
マ・ケミカル・カンパニーから入手−は振とうせず、低
温、無菌の発熱物質不含の食塩液（10mg/ml）に溶解さ
れる。凍結乾燥した抗−ウシ血清アルブミン（IgGの画
分）−カッペル・ラボラトリーズから入手−は無菌蒸留
水に懸濁し、使用直前に低温の発熱物質不含の食塩液
（PFS）で希釈される。抗−ウシ血清アルブミンの最終
濃度は0.5mg/ml（PFS）である。BSAおよび抗−BSA溶液
は使用に際し氷冷される。薬物は使用直前にホモジナイ
ザーによりメチルセルロース（MC）水溶液に懸濁または
溶解される。
薬物の投与および炎症の誘発 動物の群（６匹／群）にMC中の薬物を強制的に３日間毎
日１回投与する。最終用量はBSA感作の１時間前に投与
される。対照にはMCのみを投与し、確認のため通常は各
アッセイに薬物標準を含める。薬物は200gの動物に、各
実験につきそのmg/kg用量に等しい用量となるべく調製
および希釈される。従って各ラットは約2.0ccの容量の
経口用量を受容する。最終投与の１時間後に動物をエー
テルで軽度に麻酔し、BSA1.0mgを含有するPFS0.2mlの陰
茎静脈内注射により“感作”する。１時間後に動物を右
後足への抗−BSA0.1mgを含有するPFS0.2mlの足底下注射
により“攻撃”する。足底下注射直後に右足をプレチス
モグラフの水銀井へ浸漬する（外果（そとくるぶし）ま
で）。排除された水銀の容量を重量に換算し、記録す
る。この値を動物に関する対照の読みとする。次いで、
攻撃後２および４時間目における炎症の増大中に足の体
積をプレチスモグラフにより記録する。
結果 結果は、各動物につき対照の読みから、攻撃後２時間目
および４時間目に記録された読みへの足の体重の変化
（Δ足体積）により表わされる。薬物処理群すべてを、
分散分析により有意差に関してMC対照と比較する。薬物
処理群における対照からの差を、対照からの変化率％と
して表わす。たとえば、４−（N,N−ジエチルカルバモ
イル）−１−フェニル−３−（１−ピロリジニル）−1,
8−ナフチリジン−２（1H）−オンは25mg/kgの経口用量
で投与された場合、足の浮腫を２時間目および４時間目
にそれぞれ54％および17％抑制した。
本発明化合物は消化性潰瘍の処置にも有用である。それ
らは消化性潰瘍、ストレス性潰瘍形成の症状を軽減し、
胃および／または十二指腸潰瘍の治ゆを促進しうる化学
療法活性を示す。本発明化合物の抗潰瘍活性はラットに
おいて細胞保護効果を測定する試験によって確認され
る。本化合物はアスピリン、インドメタシン、フェニル
ブタゾン、イブプロフェン、ナプロキセン、トルメチン
および他の薬剤などの抗炎症／鎮痛薬と併用するための
共同治療薬としても有用である。本発明化合物はこの種
の化合物によって生じる、胃腸管への刺激および損傷な
ど、不都合な副作用を防止する。
本発明化合物はそれらの抗潰瘍活性につき標準的な生物
試験法、たとえば以下に詳述するインドメタシン誘発潰
瘍および／またはエタノール誘発潰瘍アッセイ法により
評価される。
インドメタシン誘発潰瘍 雄チャールズ・リバーCDラット（250〜260g）を一夜絶
食させた。被験化合物はインドメタシン10mg/kg経口投
与の１時間前にメチルセルロースビヒクル（2ml/kg）中
において経口投与される。インドメタシン投与の４時間
後にCO2窒息によりラツトを屠殺する。胃を拡大鏡で病
変につき検査する［チウ（Chiu）ら、Arch. Int. Pha
rmacodyn. Ther.,270128,1984］。
エタノール誘発潰瘍アッセイ 雄チャールズ・リバーCDラット（体重250〜280g）を試
験前20時間絶食させ、水を断つ。水性メチルセルローズ
ビヒクル中でホモジナイズした被験化合物を無水エタノ
ール1mlの経口投与の30分前に経口投与する。エタノー
ル投与の１時間後にラツトを屠殺し、胃を切除する。大
きい方の曲率を通って胃を開き、エタノールにより誘発
された線状出血性病変それぞれの長さを測定し、各胃に
ついて合計する。結果をラツト当たりの平均病変長さ
（mm）（±SE）として表わす。これらのデータをダンカ
ンの多重範囲試験（multiple range test）により分析
し、＜.05のＰ値を有意とみなす。
本発明化合物は約0.05〜50mg/kg（体重）／日の用量で
有効であると考えられる。好ましくは全用量を１日２〜
４回の分割用量で投与する。
非経口的に、たとえば静脈内に投与する場合、本化合物
は約0.01〜10mg/kg（体重）の１日１回または多数回用
量で投与される。
消化性潰瘍病を治療し、かつ薬物誘発性胃潰瘍を予防お
よび治療するためには、本発明化合物を単位用量剤形、
たとえば錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、無菌
の非経口液剤または懸濁剤、坐剤、機械的デリバリー用
具として投与することができる。
式Ｉの化合物は過剰増殖性皮膚病、たとえば乾癬の治療
に有用であり、その有用性は下記のアラキドン酸マウス
耳試薬に有用である。
アラキドン酸マウス耳試験材料および方法 チャールズ・リバー雌、CD（SD）BRマウス、６週令、を
８匹／群でケージに収容し、使用前１〜３週間、馴化さ
せる。
アラキドン酸（AA）を試験用アセトン（2mg/.01ml）に
溶解し、使用前最高１週間、−20℃に保存する。10μｌ
のAAを一方の耳の両面に施すことにより（合計4mg）、
炎症反応を誘発する。
被験薬物を試薬用アセトンまたは水性エタノール（アセ
トンに不溶性の場合のみ）に、オーパス（Opas）ら、Fe
d．Proc．43,Abstract 2983,p.1927（1984）およびヤン
グ（Young）ら、J.Invest Dermatol．82,pp367-371（1
984）により選ばれたものと同一の用量で溶解する。こ
れらの用量を用いることにより最大応答を保証し、かつ
水性エタノールビヒクル中において施された薬物によっ
て起こる可能性のある局所吸収の差を克服する。被験薬
物はAAによる攻撃の30分前に投与される。
炎症の程度は耳の重量増加の関数として測定される。AA
攻撃の１時間後に6mmのパンチバイオプシーを切除し、
0.1mgの精度まで秤量する。平均±標準偏差およびすべ
ての可能な比較はダンカンの多重範囲統計により行われ
る。たとえば１−メチル−１−（1,2−ジヒドロ−４−
ヒドトロキシ−１−フェニル−２−オキソ−1,8−ナフ
チリジン−３−イル）−ピロリジニウムヒドロキシド分
子内塩を0.5mg/耳の１回量におけるアッセイ法で試験し
たところ、炎症の程度が61％低下した。0.1mg/耳の用量
では、同一化合物が43％の低下をもたらした。
過剰増殖性皮膚病の治療のために投与する場合、式Ｉの
化合物は局所、経口、直腸内、または非経口的に投与で
きる。局所投与する場合、化合物の投与量は処置すべき
皮膚の量、および罹患領域に施される有効成分の濃度に
応じて大幅に変えられる。経口投与する場合、式Ｉの化
合物は過剰増殖性皮膚病の治療に約0.1〜約100mg/kg、
好ましくは約５〜約50mg/kgの１日量で有効であり、こ
れを分割量で投与することもできる。直腸投与する場
合、式Ｉの化合物は約0.1〜約100mg/kgの１日量で投与
することができる。非経口投与する場合、式Ｉの化合物
は過剰増殖性皮膚病の治療には約0.1〜約10mg/kg（体
重）の１日量で有効であり、これを分割量で投与するこ
とができる。
式Ｉの化合物の局所投与の結果、乾癬患者の症状の軽減
が大部分の場合期待できる。たとえば乾癬を伴う患者は
落屑、紅斑、斑の大きさ、痒その他、乾燥に付随する
症状の軽減が期待される。個々の乾癬患者を効果的に治
療するのに必要な薬剤の用量および期間は異なるであろ
うが、医療の分野の専門家はこれらの変異を認識し、こ
れに応じて治療コースを調整することができるであろ
う。
本発明には皮膚に局所適用するための製剤が包含され、
これにより式Ｉの構造を有する化合物は、急激な細胞増
殖および／または異常な細胞増殖を特色とする皮膚病、
たとえば乾癬の治療および抑制に有効である。
本発明の好ましい方法を実施するに際しては、式Ｉの化
合物、および無毒性の薬剤学的に受容できる局所用キャ
リヤー−通常は約0.001〜約10％、好ましくは約0.1〜約
５％の濃度−からなる薬剤配合物を、１日数回、症状が
改善されるまで、罹患した皮膚に塗布する。その後、重
症の疾病状態に戻るのを防ぐために、これより少ない頻
度で（たとえば１日１回）局所塗布を続けて、有糸分裂
を抑制する。
本発明により開示される化合物から薬剤組成物を調製す
るためには、不活性な薬剤学的に受容できるキャリヤー
は固体または液体のいずれであってもよい。固体製剤に
は散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェー剤
および坐剤が含まれる。固体キャリヤーは希釈剤、芳香
剤、可溶化剤、滑剤、懸濁剤、結合剤または錠剤崩解剤
としても作用する物質１種または２種以上であってもよ
く；これはカプセル形成材料であってもよい。散剤の場
合、キャリヤーは微粒状の有効化合物と混合した微粒状
固体である。錠剤の場合、有効化合物は必要な結合性を
備えたキャリヤーと適宜な割合で混合され、目的とする
形状および寸法に圧縮される。散剤および錠剤は好まし
くは５または10〜約70％の有効成分を含有する。適切な
固体キャリヤーは炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、ショ糖、乳糖、ペクチン、デキスト
リン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロース、低融点ろう、カ
カオ脂などである。“製剤”という語は有効化合物とカ
プセルを与えるキャリヤーとしてのカプセル形成材料と
の配合物であって、有効成分（他のキャリヤーを含むか
または含まない）がキャリヤーに囲まれ、従ってキャリ
ヤーがこれと一緒になっているものを含むものとする。
同様にカシェー剤も含まれる。錠剤、散剤、カシェー剤
およびカプセル剤は経口投与に適した固体剤形として使
用できる。
坐剤を調製するためには、低融点ろう、たとえば脂肪酸
グリセリドまたはカカオ脂の混合物をまず溶融し、これ
に有効成分を攪拌などにより均一に分散させる。溶融し
た均一な混合物を次いで適宜な寸法の型に注入し、放冷
し、これにより固化させる。
液状製剤には液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。一例
としては非経口注射用の水溶液または水−プロピレング
リコール溶液が挙げられる。液状製剤はポリエチレング
リコール水溶液中の液剤としても配合できる。経口用と
して適した水性液散は有効成分を水に添加し、そして所
望により適切な着色剤、芳香剤、安定剤、甘味料、可溶
化剤および増粘剤を添加することができる。経口用とし
て適した水性懸濁剤は微粒状の有効成分を水中に、粘稠
な物質、たとえば天然または合成のガム、樹脂、メチル
セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムそ
の他周知の沈殿防止剤により分散させることにより調製
される。
同様に、使用直前に経口または非経口投与用液状製剤に
変換することを意図した固体製剤も包含される。この種
の液状剤形には液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。こ
れらの固体剤形は単位剤形として供給されるのがきわめ
て好都合であり、そのまま１回分の液体用量単位を得る
のに用いられる。あるいは液状剤形に変換したのち、あ
らかじめ定められた容量の液状製剤を注射器、茶さじま
たは他の容積測定容器で計量することにより多数回分の
別個の液体容量を得るのに十分な固体が供給されてもよ
い。こうして多数回分の液体用量を調製した場合、これ
ら液体用量の未使用部分は分解の可能性を遅延させるた
めに低温（すなわち冷蔵下）に保持することが好まし
い。液状剤形に変えることを意図した固体製剤は有効物
質のほかに、芳香剤、着色剤、安定剤、緩衝剤、人工お
よび天然の甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含
有しうる。液状製剤の製造に用いられる液剤は水、等張
の水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール
など、およびそれらの混合物である。もちろん用いる溶
剤は投与経路に応じて選ばれ、大量のエタノールを含有
する液体製剤は非経口用として不適当である。
本発明化合物は経皮的にもデリバリーしうる。経皮組成
物はクリーム、ローションおよび／または乳液の形をと
ることができ、この目的で当技術分野において慣用され
るマトリックス型またはレザーバー型の経皮パッチ中に
含有させてもよい。
好ましくは薬剤組成物は単位用量剤形である。この形で
は製剤は適宜な量の有効成分を含有する単位用量に分割
される。単位用量剤形はパッケージ製剤であって、パッ
ケージが別個の量の製剤、たとえば錠剤、カプセル剤、
およびバイアルまたはアンプル中の散剤を内包していて
もよい。単位用量剤形はカプセル剤、カシェー剤もしく
は錠剤自体であってもよく、またはこれらのいずれかが
適宜な数量でパッケージされたものであってもよい。
単位用量製剤の有効化合物の量は個々の用途および有効
成分の力価に応じて１〜100mgに調整できる。組成物は
所望により他の治療薬を含有してもよい。
用量は患者の要件、処置すべき状態の程度、および用い
られる個々の化合物に応じて異なる。個々の状況に適し
た用量の判定は当業者が容易になしうるものである。一
般に処置は、その化合物の最適量より少ない用量から開
始される。次いで、その状況で最適の効果が達成される
まで、用量を少量ずつ増加させる。便宜上、所望により
１日量全体を分割して少量ずつ投与することもできる。
国際特許出願PCT/US86/01518号（WO87/00752号として公
開）明細書には新規化合物として式Ｉに包含される双生
イオン性化合物（Ｅが であり、ZR6がZ-である）が記載されているが、過剰増
殖性皮膚病（たとえば乾癬）に対するそれらの活性は示
されていない。
以下の例は本発明を説明するためのものであり、限定す
るためのものではない。
製造例１ ４−ヒドロキシ−１−フェニル−1,8−ナフチリジン−
２（1H）−オンの製造 メチル−２−フェニルアミノニコチネート（75.2g）、
酢酸−ｎ−ブチル（700ml）およびカリウム−ｔ−ブト
キシド（148g）を攪拌し、徐々に加熱還流した。混合物
を16時間還流したのち冷却し、攪拌下に水（7l）に注入
した。得られた混合物を濃HClでpH5に酸性化したとこ
ろ、白色固体が沈殿した。生成物を別し、風乾した。
次いで固体生成物をヘキサン（3l）に懸濁し、トリチュ
レートし、過し、新たなヘキサンで洗浄した。この精
製工程をエーテル（1.5l）を用いて反復した。生成物を
乾燥させて目的生成物48gを得た。融点312-314℃。
同様な方法で、当業者に周知の変更を行うことにより、
下記の原料 エチル−２−（ピラジニルアミノ）−ニコチネート、 エチル−２−（４−ピリミジニルアミノ）−ニコチネー
ト、 エチル−２−（３−（1,2,4−トリアジニルアミノ））
−ニコチネート、 および エチル−２−（２−チエニルメチルアミノ）−ニコチネ
ートをそれぞれ下記のものに変換することができる。
４−ヒドロキシ−１−（２−ピラジニル）−1,8−ナフ
チリジン−２（1H）−オン、 ４−ヒドロキシ−１−（４−ピリミジニル）−1,8−ナ
フチリジン−２（1H）−オン、 ４−ヒドロキシ−１−（３−（1,2,4−トリアジニ
ル））−1,8−ナフチリジン−２（1H）−オン、および ４−ヒドロキシ−１−（２−チエニルメチル）−1,8−
ナフチリジン−２（1H）−オン。
製造例２ ３−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−1,8−ナ
フチリジン−２（1H）−オンの製造 CH2Cl2（20ml）中の４−ヒドロキシ−１−フェニル−1,
8−ナフチリジン−２（1H）−オン（1g）の懸濁液に、C
H2Cl2（5ml）中の臭素（0.7g）の溶液を攪拌下に滴加し
た。混合物を室温で一夜攪拌したのち、生成物を別
し、風乾し、アセトニトリルから再結晶して生成物0.87
gを得た。融点280℃。
製造例２に記載したものと同様な方法により、当業者に
周知の方法に基づく簡単な変更を採用して、下記の化合
物 ４−ヒドロキシ−１−（２−ピラジニル）−1,8−ナフ
チリジン−２（1H）−オン、 ４−ヒドロキシ−１−（４−ピリミジニル）−1,8−ナ
フチリジン−２（1H）−オン、 ４−ヒドロキシ−１−（３−（1,2,4−トリアジニ
ル））−1,8−ナフチリジン−２（1H）−オン、および ４−ヒドロキシ−１−（２−チエニルメチル）−1,8−
ナフチリジン−２（1H）−オン をそれぞれ下記のものに変換することができる。
３−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−（２−ピラジニル）
−1,8−ナフチリジン−２（1H）−オン、 ３−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−（４−ピリミジニ
ル）−1,8−ナフチリジン−２（1H）−オン、 ３−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−（３−（1,2,4−ト
リアジニル））−1,8−ナフチリジン−２（1H）−オ
ン、および３−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−（２−チ
エニルメチル）−1,8−ナフチリジン−２（1H）−オ
ン。
製造例３ １−（1,2−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−フェニル
−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル）−１−
メチル−ピロリジニウムヒドロキシド分子内塩の製造 乾燥ピリジン（30ml）に３−ブロモ−４−ヒドロキシ−
１−フェニル−1,8−ナフチリジン−２（1H）−オン（1
0g）を懸濁した。Ｎ−メチルピロリジン（20ml）を懸濁
液に添加した。混合物を攪拌下に95〜100℃に加熱し、
この温度に約33時間保持した。生成物を高真空下に蒸発
させて、暗色の油を得た。この油を200mlのCH3CN（4
0）：H2O（60）：CH3CO2H（１）と共にスラリー化し、
過した。フィルター上の固体残渣を水でリンスし、
液を蒸発させて大部分のCH3CNを除去した。エー・メル
クRP-8ロバー（LoBar）カラムにより、H2O（１％CH3CO2
Hを含有）中のCH3CN濃度を増大させながら溶離する逆相
クロマトグラフィーによって、適度の純度の生成物が得
られ、これを上記と同一の条件による２回目のクロマト
グラフィー処理した。生成物を含有する画分を合わせて
蒸発させて固体を得た。これをCH2Cl2／イソプロパノー
ルから再結晶して、目的生成物を得た。融点245-250
℃。
製造例４ １−（1,2−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−フェニル
−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル）−１−
メチル−ピロリジニウムクロリドの製造 １−（1,2−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−フェニル
−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル）−１−
メチル−ピロリジニウムヒドロキシド分子内塩（0.1g）
を0.1N-HCl溶液（38ml）に溶解した。溶液を高真空下に
濃縮して油を得た。これにイソプロパノールを添加する
と結晶化した。この固体を別し、イソプロパノールで
洗浄して、目的とする塩酸塩を得た。融点195℃。
製造例５ １−（1,2−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−フェニル
−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル）−ピロ
リジニウムヒドロキシド分子内塩の製造 ピロリジン（10ml）およびDMF（5ml）の混合物中の３−
ブロモ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−1,8−ナフチ
リジン−２（1H）−オン（2g）の溶液を100℃で２日間
加熱攪拌した。次いで、得られた混合物を冷却し、CH2C
l2（100ml）で希釈し、過した。固体を熱CHCl3でトリ
チュレートし、過し、乾燥して、目的生成物を得た。
融点282-284℃。
一部の生成物を（１）最小量の2,2,2−トリフルオロエ
タノールに溶解し、（２）４倍容量のメタノールの添加
により沈殿させることにより精製した。純粋な生成物は
約285℃以上に加熱した際炭化し、分解した。
製造例６ １−（1,2−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−フェニル
−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル）−４−
ヒドロキシ−ピペリジニウムヒドロキシド分子内塩の製
造 2,6−ルチジン（5ml）および４−ヒドロキシピペリジン
（3.12g）の混合物中の３−ブロモ−４−ヒドロキシ−
１−フェニル−1,8−ナフチリジン−２（1H）−オン（1
g）の溶液を100℃に32時間加熱した。ルチジンを高真空
下での蒸発により除去した。残渣をCH3CN（20）：H2O
（80）：CH3CO2H（１）に溶解し、逆相調製用HPLC（ワ
ットマン・マグナム（Magnum）40、パーチシル（Partis
il）40/0DS-3を含む）により分離した。目的生成物を含
有する画分を合わせて蒸発させ、部分結晶性物質を得
た。これをイソプロパノールから再結晶して目的生成物
を得た。融点256-258℃。
上記と同様な方法により下記の化合物も製造された。
１−（1,2−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−フェニル
−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル）−キヌ
クリジニウムヒドロキシド分子内塩・1/2水化物、融点2
90℃。
１−メチル−１−（1,2−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−
１−フェニル−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−
イル）−モルホリニウムヒドロキシド分子内塩・1/2水
化物、融点248-249℃。
１−（1,2−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−フェニル
−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル）−ピペ
リジニウムヒドロキシド分子内塩・1/2水化物、融点261
-263℃（分解）。１−（1,2−ジヒドロ−４−ヒドロキ
シ−１−フェニル−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−
３−イル）−２−ヒドロキシメチル−ピペリジニウムヒ
ドロキシド分子内塩・1/2水化物、融点135-138℃。
１−（5,6−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−６−オキソ−
５−フェニル−ピリド［2,3−ｂ］ピラジン−７−イ
ル）−ピロリジニウムヒドロキシド分子内塩・1/4水化
物、融点＞260℃。
４−アチセル−１−（1,2−ジヒドロ−４−ヒドロキシ
−２−オキソ−１−フェニル−1,8−ナフチリジン−３
−イル）−ピペラジニウムヒドロキシド分子内塩・２−
プロパノレート、融点244-246.5℃。
１−（5,6−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−６−オキソ−
５−フェニル−ピリド［2,3−ｂ］ピラジン−７−イ
ル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジニウム
ヒドロキシド分子内塩、融点258-260℃。
製造例3,4,5および６に記載の方法と同様な方法を採用
し、当業者に周知の簡単な変更を行って、下記の化合物 ３−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−（２−ピラジニル）
−1,8−ナフチリジン−２（1H）−オン、 ３−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−（４−ピリミジニ
ル）−1,8−ナフチリジン−２（1H）−オン、 ３−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）−４−ヒドロ
キシ−1,8−ナフチリジン−２（1H）−オン、 ３−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−（３−（1,2,4−ト
リアジニル））−1,8−ナフチリジン−２（1H）−オン
および ３−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−（２−チエニルメチ
ル）−1,8−ナフチリジン−２（1H）−オン をそれぞれ下記のものに変換することができる。
１−［1,2−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−
１−（２−ピラジニル）−1,8−ナフチリジン−３−イ
ル］−１−メチル−ピロリジニウムヒドロキシド分子内
塩、 １−［1,2−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−
１−（４−ピリミジニル）−1,8−ナフチリジン−３−
イル］−１−メチル・ピペリジニウムヒドロキシド分子
内塩、 １−［１−（３−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−
４−ヒドロキシ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３
−イル］−ピペリジニウムヒドロキシド分子内塩、融点
258.5-261℃。
１−［1,2−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−
１−（３−（1,2,4−トリアジニル））−1,8−ナフチリ
ジン−３−イル］−ピロリジニウムヒドロキシド分子内
塩、および１−（1,2−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２
−オキソ−１−（２−チエニルメチル）−1,8−ナフチ
リジン−３−イル］−ピペリジニウムヒドロキシド分子
内塩。
製造例７ ４−アセチルオキシ−１−フェニル−３−（１−ピロリ
ジニル）−1,8−ナフチリジン−２（1H）−オンの製造 CH2Cl2（50ml）中の１−（1,2−ジヒドロ−４−ヒドロ
キシ−１−フェニル−２−オキソ−1,8−ナフチリジン
−３−イル）−ピロリジニウムヒドロキシド分子内塩
（3g）およびトリエチルアミン（1.41g）の混合物を室
温で窒素雰囲気下に攪拌した。アセチルクロリド（1.09
g）を滴加し、合計約20〜24時間、攪拌し続けた。生成
物を水（200ml）に注入し、10％KOH溶液でpHを７に調整
した。有機層を分離し乾燥した（Na2SO4）。乾燥した溶
液を過し、蒸発させて固体を得た。これをイソプロパ
ノールから再結晶して目的生成物を得た。2.17g（67
％）融点197-200℃。
製造例８ ４−（2,2−ジメチルプロピオニルオキシ）−１−フェ
ニル−３−（１−ピロリジニル）−1,8−ナフチリジン
−２（1H）−オンの製造 CH2Cl2中の１−（1,2−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１
−フェニル−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イ
ル）−ピロリジニウムヒドロキシド分子内塩（3g）およ
びトリエチルアミン（1.88g）の混合物をN2下に約１時
間、室温で攪拌した。トリメチルアセチルクロリド（1.
4g）を添加し、合計約20時間攪拌し続けた。
生成物を氷水に注入し、酢酸でpHを５に調整した。水相
を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて乾燥させ（Mg
SO4）、過し、蒸発させて固体を得た。これをイソプ
ロパノールから結晶化して、目的生成物を得た。2.75g
（66％）融点163-165℃。
実施例１ ４−（４−メチルベンゾイルオキシ）−１−フェニル−
３−（１−ピロリジニル）−1,8−ナフチリジン−２（1
H）−オンの製造 CH2Cl2（100ml）中の１−（1,2−ジヒドロ−４−ヒドロ
キシ−１−フェニル−２−オキソ−1,8−ナフチリジン
−３−イル）−ピロリジニウムヒドロキシド分子内塩
（3.0g）およびトリエチルアミン（1.88g）の混合物を
室温で１時間攪拌した。ｐ−トルオイルクロリド（1.79
g）を添加し、混合物を室温で約24時間攪拌した。
生成物を水（200ml）に注入し、酢酸でpHを約６に調整
した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し、有
機層を合わせて乾燥させ（Na2SO4）、過し、蒸発させ
て、固体を得た。これをイソプロパノールから再結晶し
て目的生成物を得た。2.07g（50％）、融点216-217℃。
実施例２ ４−（N,N−ジエチルカルバモイルオキシ）−１−フェ
ニル−３−（１−ピロリジニル）−1,8−ナフチリジン
−２（1H）−オンの製造 乾燥ピリジン（50ml）中の１−（1,2−ジヒドロ−４−
ヒドロキシ−１−フェニル−２−オキソ−1,8−ナフチ
リジン−３−イル）−ピロリジニウムヒドロキシド分子
内塩（3g）、トリエチルアミン（1.88g）およびジエチ
ルカルバモイルクロリド（1.57g）の混合物を室温でN2
雰囲気下に一夜攪拌した。若干の原料が残存したので、
ジメチルホルムアミド（50ml）、1,8−ジアザビシクロ
［5.4.0］ウンデカ−７−エン（DBU）（2.83g）、およ
びジエチルカルバモイルアミド（1.57g）を添加し、混
合物を80℃に0.5時間加熱した。次いで反応混合物を氷
上に注ぎ、酢酸でpHを約６に調整した。得られた溶液を
酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出液を合わせて乾燥
させ（Na2SO4）、過し、蒸発させて固体を得た。これ
をイソプロパノールから再結晶して、目的生成物を得
た。2.03g（54％）、融点158-160℃。
実施例３ ４−（N,N−ジメチルカルバモイルオキシ）−１−フェ
ニル−３−（１−ピロリジニル）−1,8−ナフチリジン
−２（1H）−オンの製造 乾燥ピリジン（80ml）中の１−（1,2−ジヒドロ−４−
ヒドロキシ−１−フェニル−２−オキソ−1,8−ナフチ
リジン−３−イル）−ピロリジニウムヒドロキシド分子
内塩（5.0g）の懸濁液にN2雰囲気下でDBU（4.71g）およ
びジメチルカルバモイルクロノド（2.08g）を添加し
た。混合物を80℃に0.5時間加熱したのち、氷／水に注
入した。酢酸でpHを６に調整した。有機層を分離し、水
層を酢酸エチル（200ml）で３回抽出した。有機層を合
わせて乾燥させ（Na2SO4）、過し、蒸発させて固体を
得た。この物質をエーテル（１）に懸濁し、これにエ
ーテル（500ml）中のメタンスルホン酸1.5当量を攪拌下
に添加した。１時間激しく攪拌したのち、固体生成物を
別し、エーテルで洗浄し、イソプロパノールから再結
晶して、目的生成物の塩を得た。5.05g。
この物質を水に懸濁し、NaHCO3水溶液を水のpHが約６に
なるまで添加した。生成物を別し、乾燥させて目的生
成物を46％の収率で得た。融点218-220℃。
実施例４ ４−ヒドロキシ−１−フェニル−３−（１−ピロリジニ
ル）−1,8−ナフチリジン−２（1H）−オンの製造 ｔ−ブチルメチルエーテル中の３−ピリジンカルボン酸
−２−｛［（１−ピロリジニル）アセチル］フェニルア
ミノ｝メチルエステル1.4g（4.1ミリモル（mM））の懸
濁液に０〜５℃でカリウム−ｔ−ブトキシド1.03g（9.2
ミリモル）を添加する。反応混合物を０〜５℃でさらに
0.5時間攪拌し、室温まで昇温させる。次いで氷酢酸0.7
5mlをきわめて徐々に添加する。得られた固体を別
し、ｔ−ブチルメチルエーテル、塩化メチレン、アセト
ン、水およびアセトンで洗浄する。生成物を風乾して、
表題化合物0.94g（収率73％）、白色固体を得た。
実施例５ ４−ヒドロキシ−１−フェニル−３−（１−ピロリジニ
ル）−1,8−ナフチリジン−２（1H）−オンの製造 乾燥キシレン中のメチル−２−フェニルアミノニコチネ
ート1.5g（6.5mM）の溶液に、水素化ナトリウム（50％
油中エマルジョン）0.69g（14.54M）を添加したのち少
量のN,N−ジメチルホルムアミド（DMF）を添加する。反
応混合物を85〜95℃の温度に加熱し、キシレン中でエチ
ル−１−ピロリジンアセテート1.05ml（6.5mM）を10分
間にわたって徐々に添加する。反応混合物を１〜３時間
加熱したのち0.32gのNaHを少量ずつ添加し、次いでエチ
ル−１−ピロリジンアセテート1.05mlを上記と同様に添
加する（合計３回）。この少量ずつの添加ののち、反応
混合物を０℃に冷却し、氷酢酸を徐々に添加することに
より反応停止し、次いで水を添加する。生成物を別
し、水、アセトン、塩化メチレンおよびアセトンで洗浄
する。こうして得た固体を真空中で乾燥して表題化合物
1.20g（収率60％）、白色固体を得る。
実施例６ メチル−２［（クロロアセチル）フェニルアミノ］−ピ
リジン−３−カルボキシレートの製造 ｔ−ブチルメチルエーテル中のメチル−２−フェニルア
ミノニコチネート26.3g（11.5mM）の溶液に50℃（油
浴）で攪拌しながら窒素雰囲気下にクロロアセチルクロ
リド20.2ml（25.39mM）を添加し、次いでプロピレンオ
キシド32.4g（46mM）を添加する。反応混合物を50℃で
さらに２時間攪拌し、室温に冷却し、ｔ−ブチルメチル
エーテルで希釈し、NaHCO3を含有する水で洗浄する。各
層を分離し、水層をｔ−ブチルメチルエーテルで抽出
し、有機層を合わせて無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で
濃縮してガム質固体を得る。これをｔ−ブチルメチルエ
ーテルから再結晶して、表題化合物30.5（収率87％）、
灰白色固体を得る。
IR（CHCl3） 1700,1740cm-1、 NMR（CDCl3） w4.1（クロロメチル） 実施例７ １−（1,2−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−フェニル
−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル）−ピロ
リジニウムヒドロキシド分子内塩の製造 工程A:t−ブチルメチルエステル（tBuOMe）３Åの篩上
で乾燥）160ml中のメチル−２−フェニルアミノイコチ
ネート24.45g（0.11M）の溶液に、50℃で攪拌しながら
（N2下）、クロロアセチルクロリド19.5ml（2.2×0.11
M）を添加し、次いでプロピレンオキシド31ml（４×0.1
1M）を添加した。反応混合物を50℃に1.5時間加熱し、
次いでtBuOMe 300mlを添加した。この溶液（室温に冷
却）を、NaHCO3 9.37g（0.11M）を含有するH2O 200mlで
洗浄し、次いで飽和HCl水溶液30mlで洗浄した。この段
階で晶出した生成物をCH2Cl2 100mlに溶解し、このCH2C
l2をtBuMeと混合した。溶液をそのまま次の工程に使用
した。
工程B:上記溶液に室温でN2下にピロリジン37.2ml（４×
0.11M）を添加し、この溶液を一夜緩和に還流した。ピ
ロリジン9.3ml（0.11M）を添加し、反応物をさらに２時
間還流した。この混合物をtBuOMe 600mlで希釈し、H2O
300mlで洗浄し、水層をtBuOMe 200mlで逆抽出した。有
機（tBuOMe）層を合わせて飽和NaCl溶液150mlで洗浄
し、無水Na2SO4で乾燥させ、次いで真空中（油ポンプ真
空）で濃縮して、64.6gの褐色準固体状の粗製メチル−
２−［（１−ピロリジニルアセチル）フェニルアミノ］
ピリジン−３−カルボキシレートを得た。
工程C:上記工程Ｂで得た固体を冷（Ｏ℃）tBuOMe（３Å
篩上で乾燥）600mlにN2下で懸濁した。この低温の混合
物に攪拌下でカリウム−ｔ−ブトキシド27.5g（2.2×0.
11M）を添加し、反応混合物を１時間攪拌し、次いでこ
れを氷酢酸15ml（2.4×0.11M）で反応停止した。
反応混合物を攪拌しながら室温に到達させ、次いでH2O
350mlをこれに添加した。生じた固体を別し、tBuOM
e、H2O、少量のCH2Cl2およびアセトンで洗浄し、次いで
風乾して27.09gの白色生成物１−（1,2−ジヒドロ−４
−ヒドロキシ−１−フェニル−２−オキソ−1,8−ナフ
チリジン−３−イル）−ピロリジニウムヒドロキシド分
子内塩を得た。粗生成物を300ml CH3OH＋16ml濃．H2SO4
に50℃で炭素3gと共に溶解した。溶液を過し、H2O 57
5mlで希釈し、０℃に冷却し、過した。生成物を通風
炉内で60℃において約18時間乾燥させて白色結晶質生成
物22.2g（82％）を得た。
原料の製造 本発明のプロセスA,BおよびＣで用いる原料は既知であ
るか、または既知の方法により製造できる。たとえば米
国特許第4,684,727, 4,452,800, 4,492,702および4,68
0,298号明細書を参照されたい。これらの製法をここに
参考として引用する。
実施例８ メチル−２−｛［（１−ピロリジニル）アセチル］フェ
ニルアミノ｝−ピリジン−３−カルボキシレート ｔ−ブチルメチルエーテル中のメチル−２−［（クロロ
アセチル）フェニルアミノ］−ピリジン−３−カルボキ
シレート1g（3.3mM）の溶液に、緩和な還流攪拌下にピ
ロリジン1.1ml（13.2mM）を添加する。反応混合物を2.5
時間還流し、ｔ−ブチルメチルエーテルで希釈し、水洗
する。水層をｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し、有機
相を飽和塩化ナトリウム（NaCl）溶液で洗浄し、無水硫
酸ナトリウム（Na2SO4）で乾燥させ、次いで真空中で濃
縮して表題化合物1.1g（収率93％）、黄褐色固体を得
た。
IR（CHCl3）1685,1725cm-1， NMR（CDCl3）δ3.25（Ｎ−CO−CH2−Ｎ） 本発明を上記の特定の形態に関して記述したが、当業者
には多種の代替、修正および変更が自明であろう。この
種の代替、修正および変更はすべて本発明の精神および
範囲に含まれるものとする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 471/04 １２０ // Ｃ０７Ｄ 213/80 215/38 (72)発明者 ガラ，ディネッシュ アメリカ合衆国ニュージャージー州08816, イースト・ブランスウィック，シルベスト ー・コート ９ (72)発明者 スタインマン，マーティン アメリカ合衆国ニュージャージー州07039, リビングストン，タクシードー・ドライブ ３ (72)発明者 ガングリー，アシト アメリカ合衆国ニュージャージー州07043, アッパー・モントクレア，クーパー・アベ ニュー 96 (56)参考文献 特開 昭52−116495（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−194887（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−135383（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−159382（ＪＰ，Ａ) 特表 昭63−500453（ＪＰ，Ａ) 国際公開88／4172（ＷＯ，Ａ)

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ′）の化合物 ［式中、Ｗは−CH＝または−Ｎ＝を表し； Ｑは１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいアリー
    ルを表し； Ｅは−NR2R3または−N+R1R2R3を表し； R2およびR3は、隣接窒素原子と一緒に連結して２〜８個
    の炭素原子を含む環を表し、該環はＯまたは追加のＮ原
    子を含んでいてもよく、R1はＨまたは１〜12個の炭素原
    子を有するアルキルであり、または、R1はR2およびR3と
    一緒に二環式炭化水素環を表してもよく、該環は任意に
    OH、１〜８個の炭素原子を有するヒドロキシアルキルお
    よび１〜６個の炭素原子を有するアシルから選択される
    １〜３個の置換基により置換されていてもよい；但し、
    OHは既に複素原子に結合している炭素原子上にはない； R10はNR15R16または１〜12個の炭素原子を有するアルキ
    ルで置換されていてもよいアリールを表し、R15およびR
    16は、それぞれ独立にＨまたは１〜６個の炭素原子を有
    するアルキルを表す］。
  2. 【請求項２】Ｗが−CH＝である、特許請求の範囲第１項
    に記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｑが１個または２個のハロゲンで置換され
    ていてもよいフェニル基である、特許請求の範囲第１項
    または第２項に記載の化合物。
  4. 【請求項４】４−（４−メチルベンゾイルオキシ）−１
    −フェニル−３−（１−ピロリジニル）−1,8−ナフチ
    リジン−２（1H）−オン； ４−（N,N−ジエチルカルバモイルオキシ）−１−フェ
    ニル−３−（１−ピロリジニル）−1,8−ナフチリジン
    −２（1H）−オン； ４−（N,N−ジメチルカルバモイルオキシ）−１−フェ
    ニル−３−（１−ピロリジニル）−1,8−ナフチリジン
    −２（1H）−オン； ならびにこれらの化合物の薬剤学的に受容できる塩およ
    び溶媒和物。
  5. 【請求項５】特許請求の範囲第１項に記載の化合物もし
    くはそれらの薬剤学的に受容しうる塩を有効成分として
    含有する、過剰増殖性皮膚病の治療用組成物。
  6. 【請求項６】特許請求の範囲第１項に記載の化合物もし
    くはそれらの薬剤学的に受容しうる塩を有効成分として
    含有する、アレルギー反応治療用組成物。
  7. 【請求項７】特許請求の範囲第１項に記載の化合物もし
    くはそれらの薬剤学的に受容しうる塩を有効成分として
    含有する、抗炎症用組成物。
  8. 【請求項８】特許請求の範囲第１項に記載の化合物を製
    造する方法であって、次の式（VIII′）： ［式中、W,Q,R1,R2およびR3特許請求の範囲第１項にお
    いて定義したとおりである］ の化合物を、次の式（IX′）： R10−CO−Lg ［式中、R10は特許請求の範囲第１項において定義した
    とおりであり、Lgは脱離基である］ の化合物と反応させる工程を含む方法。
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